抗血小板药物的抵抗现象机制、诊断和对策-韩雅玲

抗血小板药物的抵抗现象 沈阳军区总医院心内科 韩 雅 玲 沈阳 机制、诊断和对策 一、什么是抗血小板药物抵抗？ 阿司匹林抵抗 (氯吡格雷抵抗 (定义：服用常规剂量的抗血小板药物后，其作用靶点的生物学活性没有受到显著抑制 临床： 接受抗血小板药物治疗过程中发生血栓事件 实验室： 血小板的活化和聚集功能未得到充分抑制 临床最受重视的抗血小板药物抵抗 非动脉粥样硬化栓子性血栓 非特异性治疗失败 患者依从性差 抗血小板药物剂量不足 临床血栓事件 抗血小板药物不敏感 临床血栓事件的发生原因 二、抗血小板药物抵抗的临床意义 . 005 阿司匹林敏感 阿司匹林抵抗 抗血小板药物抵抗的临床意义 A, et J 003; 41:961 3 10 20 30 40 50 60 70 5x 2ng/p=p=et 004;43:1122004;109:3171 M A C E )氯吡格雷抵抗氯吡格雷敏感% 12%88%60例 访 6个月结果 、抗血小板药物抵抗的可能机制 治疗反应性 下 降 依从性差 /剂量不足 药物相互作用 血小板更新过快 旁路途径活化 基因多态性 临床危险因素 1、临床危险因素与抗血小板药物抵抗 老年 糖尿病 吸烟 代谢综合征 急性冠脉综合征 既往心血管事件 肝肾功能异常 血液系统疾病 抗血小板药物抵抗 炎症介质 细胞因子 血管反应性 血小板数量 血小板功能 通过临床危险因素预测抗血小板药物抵抗？ 2、药物相互作用与抗血小板药物抵抗 布洛芬与阿司匹林的相互作用 001; 345:1809003;361:573断 洛芬与 弱 洛芬 (存活率下降 ) 吡格雷 性代谢产物 阿托伐他汀 辛伐他汀 西力伐他汀 谢 * 普伐他汀和氟伐他汀不经 他汀与氯吡格雷相互作用的机理 胞色素 、药物相互作用与抗血小板药物抵抗 实验室：阿托伐他汀降低氯吡格雷的抗血小板活性 003;107:32 他汀与抗血小板药物抵抗 阿托伐他汀组 (50例 ) 阿托伐他汀 20mg/d 氯吡格雷 3005mg/d 普伐他汀组 (50例 ) 普伐他汀 20mg/d 氯吡格雷 300 75mg/d 无他汀组 (50例 ) 未服他汀 氯吡格雷 300 75mg/d 血小板功能测定 随机化 50例 前瞻随机对照研究 基线值 3天后 02468101214百分率(%)阿托伐他汀组普伐他汀组无他汀组 ll p同他汀对 韩雅玲 ,等 . 中华心血管病杂志 ,2007;35:788 003;108:921 临床：他汀不降低氯吡格雷的抗血小板疗效 他汀与抗血小板药物抵抗 号传导通路 司匹林 22吡格雷 代谢产物 4、抗血小板药物抵抗的基因多态性研究 已经研究的基因 其他重要候选基因 、血小板活化的其他途径 经 内皮细胞合成 炎症条件下单核 C、巨噬 血小板对胶原敏感性增加 经红细胞途径活化 促红细胞生成素增多 去甲肾上腺素水平增高 四、抗血小板药物抵抗的诊断 常用诊断方法： 血小板活化功能指标： 式细胞法） 血小板聚集功能指标： 原、去甲肾上腺素）诱导的血小板聚集 信号传导通路 血管舒张剂刺激磷酸蛋白（ 活性代谢产物测定： 尿 11溶性 小板功能检测方法的比较 优点 缺点 预测临床事件 断 断 聚集测定 (光学比浊 ) 金标准 重复性差，需血量大，需制备血小板富集血浆，耗时多 可 可 (可 (作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样 受 细胞比容等因素影响，无调校方法 可 可 不可 作简便，需血量少，全血检测，无需处理血样，床旁检测 无调校方法 可 可 (可 (床与实验室符合率高， 需流式细胞仪 可 不可 可 尿 11 非直接测定，非血小板特异性，受肾功能影响 可 可 不可 常用抗血小板药物抵抗的诊断标准 50U 30% 50% 目前尚无统一的诊断标准 抗血小板药物抵抗的发生率 由于诊断方法不同，文献报道抗血小板药物抵抗发生率差异较大 60% 35% R R 约 50% 五、抗血小板药物抵抗的临床干预 R 去除外因 替代治疗 加大剂量 (负荷量、维持量 ) 三联治疗 (加用西洛他唑等 ) 其他抗血小板药 (西洛他唑等 ) 抗凝治疗 ( 强化治疗 停用拮抗药物 (布洛芬等 ) 戒烟、消炎、控制血糖等 强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷负荷量 2 . 60 . 9 702 . 63 . 600 . 6 30 . 3 2 0 . 3 20 . 9 500 . 511 . 522 . 533 . 54S A T D e a t h T V R M A C E% g 600m =n=309) (n=316) 韩雅玲，等 005;48(1):912 沈阳军区总医院的经验 1240246810121430 天 M A ) 0 m 0 m 012345678穿刺部位血肿(%)=129 N=126 00mg 00005; 111: 2099 - 2106 (稳定心绞痛或非 根据 R 600药次数 （不达标病人每间隔 24次负荷量 ,最多给负荷量 4次） 30d 无 对照组(n=84) n=78) 90% 100% J 008;51:140411 强化抗血小板治疗：增加氯吡格雷维持量 氯吡格雷 600吡格雷 75mg/d 氯吡格雷 150mg/d N=29 =31 成功 随机化 2h 血小板功能测定：光学比浊法； . 50mg/(. 型糖尿病病人高维持量氯吡格雷治疗研究 （ 75(n=20) 150(n=20) 750d 750d 1500d 750d 2007;115:708维持量氯吡格雷治疗临床研究 沈阳军区总医院经验 氯吡格雷 75mg/d 成功植入吡格雷 150mg/d 氯吡格雷 75mg/d 氯吡格雷 75mg/d 30d 1 要终点：全因死亡、非致死 次要终点：出血事件 =307 N=301 007; 100 : 39L 两组无 007; 100 : 39L 0 . 30 . 70 . 5 0 . 50 . 80 . 60 . 2 0 . 20 . 1 0 . 10 . 30 . 80 . 00 . 51 . 0死亡 T V R 支架血栓 M 要出血两联组 ( n = 1 5 9 7 )三联组 ( n = 1 4 1 5 )(%) 强化抗血小板治疗：三联抗血小板治疗方案 * * (吡格雷 ) (吡格雷 +西洛他唑 ) * PW, et 005;46:1833联抗血小板治疗的疗效与安全性 沈阳军区总医院单中心资料回顾 成功 三联组 (吡格雷 +西洛他唑 ) 共 1103例 两联组 (吡格雷 ) 共 2032例 95. 563. 34. 613. 496. 268. 37. 110. 8020406080100支病变 左主干 ) * * * 病人基线资料 * P雅玲等 . 中华医学杂志 ,2006,86:1093 006;98(8): 202M 1 . 60 . 31 . 31 . 02 . 60 . 20 . 40 . 21 . 00 . 71 . 30 . 30 . 00 . 51 . 01 . 52 . 02 . 53 . 0死亡 T V R S A T M A 要出血两联组 三联组(%) * * 三联抗血小板治疗的疗效与安全性 * P要结果 30d 三联抗血小板治疗的随机对照研究 沈阳军区总院成功植入支架病例 三联组 (吡格雷 +西洛他唑 ) 共 604例 两联组 (吡格雷 ) 共 608例 西洛他唑 100mg 个月，氯吡格雷 312个月 糖尿病占 植入 主要终点： 1年主要不良心脑血管事件（ 次要终点：出血事件、因严重副作用停药率 007; 100:34L 1年缺血事件 (心性死亡、 中 )累计风险 007; 100:34L 1年 007; 100:34L 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 1/d 氯吡格雷 600D, 751/d 2d 吡格雷 吡格雷 +西洛他唑 N=60 =60 成功 随机化 血小板聚集率 (5 M 0 M 雅玲等 2006;45:635 006;98(8): 201M - 1 6 4 2 0 0- 1 6 . 0- 1 4 . 0- 1 2 . 0- 1 0 . 0- 8 . 0- 6 . 0- 4 . 0- 2 . 00 . 0) 0) ) 0) 两联组 (n=60) 三联组 (n=60) 两联组 (n=46) 三联组 (n=51) 全部患者 三联抗血小板治疗对血小板功能的影响 % % * * * * * * * P雅玲等 2006;45:635 006;9