讲课-解热镇痛抗炎药(非甾体抗炎药)

.,解热镇痛抗炎药,2015年12月,.,生活中常见的那些NSAIDs,双氯芬酸钠肠溶片小剂量阿司匹林肠溶片对乙酰氨基酚缓释片洛索洛芬片,.,前言,解热镇痛抗炎药（Antipyretic-analgesicandantiinflammatoryAgents)，又称非甾体抗炎药（Non-steroidalanti-infammatorydrugs，NSAIDs），全球用量仅次于抗感染药物。非甾体抗炎药以抗炎作用为主，兼有解热、镇痛作用。由于这类药物在化学结构上与甾体类的糖皮质激素不同，故称为非甾体抗炎药。,.,案例,患者,女,59岁,发病1月前因结节性甲状腺肿连续服用左旋甲状腺素片(100g/d),发病2d前,因自感关节痛服用布洛芬缓释胶囊300mg/次,2次/d,连服2d。服用布洛芬第2天晚,患者自觉头晕、不能站立、乏力、恶心、呕吐、心悸，自测脉搏140次/min。次日至急诊查血压195/90mmHg。血生化、心电图正常。什么原因？布洛芬的不良反应？,.,主要介绍的内容,作用机制药物的发展及分类不良反应临床应用使用原则及注意事项,.,NSAIDs药物作用机制,花生四烯酸前列腺素（PGs）,.,花生四烯酸的代谢,.,前列腺素的影响,致炎介质PGs、白三烯、组胺、5-HT、细胞因子、P物质致痛因子组胺、缓激肽、5-HT、钾氢钙离子、PGs、P物质、细胞因子致热介质PGE、cAMP、Na+/Ca2+,.,协同作用,组胺、缓激肽、5-HT等释放,PG合成增加,炎症病灶,扩张血管、毛细血管通透性增加致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加、增加白细胞趋化、痛觉增敏,红、肿、热、痛,.,发热的机制,发热激活物,EP细胞,EPs,体温调定点上移,体温升高,产热散热骨骼肌寒战皮肤血管收缩,下丘脑PGE2,Na+/Ca2+，cAMP,内生致热原,.,NSAIDs作用位点,.,按结构分类及发展史,.,按结构分类及发展史,阿司匹林（1988年），赖氨匹林,对乙酰氨基酚（1948年）,吲哚美辛（1963年），舒林酸、萘丁美酮、双氯芬酸,吡罗昔康、美洛昔康（198X年）,保泰松（1949年），羟布宗,布洛芬（1969年），洛索洛芬、萘普生,尼美舒利（1985年），塞来昔布（199X年）,磺胺类药物过敏,.,非特异性COX抑制剂如布洛芬、萘普生、吡罗昔康、双氯芬酸选择性COX-1抑制剂小剂量阿司匹林倾向性（选择性）COX-2抑制剂COX-2的IC50比COX1低2至100倍在一定剂量具有止痛和抗炎作用，能抑制COX-2而不影响COX-1，如美洛昔康、尼美舒利特异性COX-2抑制剂100倍COX-2选择性如塞来昔布、罗非昔布,常用分类:按选择性分类,COX-1和COX-2的结构,AdaptedfromKurumballetal,1996,.,环氧合酶的生理学和病理学意义,.,.,IC50（COX-2/COX-1）,将NSAIDs对COX-1和COX-2的选择性抑制作用强弱用IC50（COX-2/COX-1）的比值来表示；比值越大，说明其对COX-1的选择性抑制作用越强，该药的不良反应越大；比值越小，说明该药对COX-2的选择性抑制作用越大，不良反应则较少。,.,NSAIDs对COX和COX作用的比较（IC50：molL-1）,药物COXCOXCOX/COX吡罗昔康0.00150.906600阿司匹林1.6277.0173吲哚美辛0.0281.68068布洛芬4.872.815.16氟布洛芬0.0820.1021.25美洛昔康0.2140.1710.08双氯芬酸1.571.100.70萘普生9.55.00.58萘丁美酮7.01.00.143尼美舒利100.070.07赛来昔布150.040.0027罗非昔布0.0180.00150.5g/次时就已较为常见了）瑞氏(Reye)综合征病毒感染伴发热的儿童或青少年服用阿司匹林偶致Reye综合症，广泛的线粒体受损为其病理基础。瑞氏综合征会影响身体的所有器官，但对肝脏和大脑带来的危害最大。如果不及时治疗，会很快导致肝肾衰竭、脑损伤，甚至死亡，虽罕见，宜慎用。,阿司匹林不良反应,.,禁忌症胃溃疡、严重肝损伤、低凝血酶原血症、维生素K缺乏症、血友病、哮喘、鼻息肉,.,对乙酰氨基酚,又名扑热息痛口服易吸收，肝脏代谢能力有限，有极少部分进一步代谢为有毒性的代谢中间体，长期用药或过量中毒时，此毒性中间体可致肝细胞、肾小管细胞坏死。剂量过大或伴肝、肾功能不良患者应用可致肝、肾损伤，甚至急性中毒性肝、肾坏死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝损伤。,.,其解热镇痛作用与阿司匹林相似，且毒副作用较小，但几无抗炎抗风湿作用。单次或反复对胃肠道无刺激，对血小板和凝血时间无明显影响，不诱发瑞夷综合症。最大日剂量2g,对乙酰氨基酚的特点,.,适用于感冒引起的发热、头痛及缓解轻中度疼痛，如关节痛、神经痛、偏头痛、痛经等。可用于对阿司匹林过敏、有消化性溃疡病、阿司匹林诱发哮喘的患者。儿童因病毒感染引起发热、头痛应首选。,对乙酰氨基酚的临床应用,.,布洛芬,本品的消炎、镇痛及解热作用均大于阿司匹林，是阿司匹林的16-32倍，胃肠道副作用小，对肝、胃及造血系统无明显副作用。应用十分普遍，主要用于风湿及类风湿性关节炎，及一般解热镇痛。最大日剂量3.6g,.,抗炎抗风湿的合理用药,以疗效确切、不良反应轻、价格便宜为首选：阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吡罗昔康。吲哚美辛、尼美舒利作为二线用药，保泰松很少使用长期服药者应选择疗效较长、副作用小的药物：萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布肾功能低下的患者，可选择对肾功能影响小的药物：美洛昔康、舒林酸。,.,双氯芬酸钠,又名双氯灭痛本品的抗炎、镇痛和解热作用很强。其镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的35倍。本品药效强，不良反应少，剂量小，个体差异小。是世界上使用最广泛的非甾体抗炎药之一。除了抑制环氧合酶，减少前列腺素的生物合成和血小板的生成外，还能抑制脂氧化酶，减少白三烯的生成。,.,双氯芬酸钠,排泄快，长期应用无蓄积作用，用于类风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮及癌症和手术后疼痛，以及各种原因引起的发热。双氯芬酸钾在吸收速度及程度方面，双氯芬酸钾有较稳定的吸收过程，提示双氯芬酸钾在体内的吸收过程较双氯芬酸钠有一定的优点；起效更快，作用更强，适用于短期治疗急性关节肌肉损伤、牙痛、手术后疼痛的病人。,.,萘普生,生物活性是阿司匹林的12倍，布洛芬的3-4倍，但比吲哚美辛低，仅为其1/300。解热镇痛作用较强，不良反应少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于风湿性和类风湿性关节炎，骨关节炎，强直性脊柱炎和各种类型风湿性肌腱炎。,.,吡罗昔康,本品抗炎活性略强于吲哚美辛，镇痛作用比布洛芬、萘普生、保泰松强，与阿司匹林相似，副作用较轻微。临床用于风湿性及类风湿性关节炎。主要优点是血浆t1/2长，可每日1次给药。主要不良反应是胃肠道反应，其无活性前体安吡昔康应用前景较好。,.,美洛昔康,本品对与炎症有关的COX-2的抑制活性较对COX-1的抑制活性强，因而具有强的抗炎作用和较少的胃肠道、肾脏副作用。半衰期长，一天1次给药。具有较强的抗炎活性，可有效地治疗类风湿关节炎和骨关节炎。,.,高选择性COX-2抑制剂,.,尼美舒利,可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘。很强的解热镇痛抗炎作用，抗过敏、抗血小板聚集和抑制金属蛋白酶合成等作用。适用于“阿司匹林哮喘”者。可致肝损伤，限制了其使用。,.,尼美舒利大事记,1985年在意大利上市，可选择性抑制COX-2，不会诱发阿司匹林哮喘，起效快、疗效好、安全性高。2002年，因怀疑可能与严重肝毒性事件有关，一些欧洲国家暂停使用尼美舒利。2003-2005年，一些大样本在评价数据表明尼美舒利肝毒性与其他非甾体抗炎药相似，使用安全，一些国家恢复销售。2007年，爱尔兰6例肝损伤，停售。欧洲限制15天疗程。2008年，SFDA限制用于1岁以上儿童，退热不超过3天。2011年，SFDA发布通知，修改尼美舒利说明书，并禁止尼美舒利口服制剂用于12岁以下儿童。疗程不超过15天。临床作为二线用药。,“朋友圈谣言”之一“儿童服用尼美舒利颗粒致死”,.,塞来昔布,本品多剂服用后消除半衰期为8-12h。一天服用12次。有报道其对COX-2的抑制作用是对COX-1的400倍。常用于类风湿关节炎和骨关节炎等，抗炎作用强，对血小板无影响，极少诱发消化性溃疡。,.,常用剂量,.,镇痛、抗炎效果比较,.,选药原则,明确有活动性炎症存在时，才须选用NSAIDs治疗，且只应选一种；当一种药物使用12周无效，才能改用另一种，禁忌同时使用两种NSAIDs。小剂量NSAIDs有解热、镇痛作用，大剂量才有抗炎作用，但剂量加大，不良反应可能加重；根据个人情况、疾病、年龄、过敏体质等个体化用药。NSAIDs只能缓解炎症，不能阻止疾病的发展和并发症的发生，须尽早使用病情缓解药。,.,选药原则,心血管疾病的抗栓预防治疗小剂量阿司匹林儿童发热对乙酰氨基酚、布洛芬均较为安全，70岁）慎用NSAIDs，退热一般从小剂量开始，以免因出汗过多体温骤降而虚脱甚至休克。抗炎抗风湿应选用半衰期短的NSAIDs。,.,注意事项,为避免胃肠道刺激，宜餐后服药。服用此类药物时，不要饮酒，乙醇会加重药物的肝肾毒性，常规剂量也可引起肝肾功能损害。这类药物中，大部分药物有交叉过敏，服用某一药物有过敏史，不宜再服用本类中其他药物。而对乙酰氨基酚与阿司匹林无交叉过敏。选用不良反应小的品种和剂型，如布洛芬对上消化道的相对危险较低，肠溶剂型对胃肠道刺激稍小，也可以加用胃粘膜保护剂。,.,新进展,开发安全性更高的NSAIDs是目前研究的热点，主要有以下几种新方向新的机制新剂型新的临床应用,.,NONSAIDs一氧化氮分子可降低NSAIDs的胃肠道副作用。以阿司匹林，萘普生，吲哚美辛和双氯芬酸为母核开发NONSAIDs为研究的主要方向。NO通过抑制中性粒细胞聚集、增加黏膜血流量和黏液分泌、减少自由基生成几个方面，在胃肠道中起到与生理性PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。,.,COXLOX双重抑制剂可同时阻断前列腺素和白三烯的形成，产生协同的抗炎作用。mPGES1（膜结合型前列腺素E2合酶-1）抑制剂mPGES1是诱导型酶，能被致炎因子诱导而大量表达，催化前列腺素H2（PGH2）生成前列腺素E2（PGE2），后者是疼痛和炎症反应的主要介质。Mpges1抑制剂能避免抑制COX2产生的心血管副作用。,.,新剂型速释剂型吸收快、起效快，适合急性疼痛缓控释剂型提高患者依从性鼻腔给药、滴眼液、经皮给药、直肠给药,.,应用前景癌症阿尔茨海默病早产,.,癌症,NSAIDs，尤其是COX-2抑制剂与抗肿瘤药合用，对癌细胞的抑制发挥积极作用。抑制在肿瘤组织中过高表达的COX-2NSAIDs能够影响凋亡相关基因或蛋白，诱导肿瘤细胞凋亡某些NSAIDs能有改变细胞周期，抑制肿瘤细胞的进一步发展。大样本人群的流行病学研究显示，长期应用NSAlD，特别是阿司匹林，能显著降低结直肠癌患者的死亡风险,.,阿尔茨海默病,大量回顾性研究表明，服用NSAIDs的关节炎患者其AD发病率明显低于相同年龄组AD发病率。AD的炎症病历：COX-2在AD大脑病变区域过度表达。激活的小胶质细胞、炎性细胞因子、急性期蛋白质、经典途径激活因子及其调节因子、蛋白酶，均可导致神经细胞损伤、破坏和死亡。NSAIDs作为炎症介质的抑制剂，有效控制了炎症病历过程的发展。为AD的临床治疗提供了新思路。,.,早产,COX-2产生的PGI2、PGE2在受精、卵裂、胚囊植入过程中发挥重要作用，能够启动和维持产程；分娩过程中，COX-1催化合成的前列腺素有促进子宫收缩的作用非选择性NSAIDs可以双管齐下，在早产中发挥积极作用。目前研究报道很少。,.,作业本章重点,解热镇痛抗炎药主要用途按药物选择性如何分类，每类的代表药物是什么解热镇痛抗炎药的主要不良反应对乙酰氨基酚临床使用时需注意的问题？最大日剂量，复方制剂解热镇痛抗炎药与华法林、格列美脲、左旋甲状腺素合用时可能有什么不良反应？原理是什么？对于胃肠道风险高的患者使用解热镇痛抗炎药时有什么措施？,.,问题处方举例,.,对乙酰氨基酚重复用药,医院处方笺医保定点医疗机构编码：04110001科别：发热门诊病历号1109092014年7月24日金额：审核/调配签名（盖章）：核对/发药签名（盖章）：,.,含对乙酰氨基酚的复方制剂,氨酚待因片：每片含对乙酰氨基酚0.5g丽珠感乐片（特酚伪麻片）：162.5mg/片加合百服宁（酚咖片）：0.5g/片泰诺感冒片（酚麻美敏片）：325mg/片白加黑感冒片（美息伪麻片）：325mg/片,.,塞来昔布适应症消化道出血,医院处方笺医保定点医疗机构编码：04110001科别：骨科门诊病历号1109092014年7月24日金额：审核/调配签名（盖章）：核对/发药签名（盖章）：,.,思考题,马XX，65岁，老年男性，心肌梗塞病史5年，一直服用阿司匹林肠溶片100mg