多囊卵巢综合征 (2)

2020/5/18,1,多囊卵巢综合征的研究进展,第三军医大学西南医院内分泌科,2020/5/18,2,概述,多囊卵巢综合征（PCOS）发病率510%妇科内分泌临床最常见，占2060%青春期前后发病，症状持续至绝经后特征：雄激素过多和长期无排卵典型临床表现：闭经、多毛、肥胖、不孕病理状态：内分泌和糖代谢异常涉及到多学科治疗：月经失调、生育问题、子宫内膜增生、远期-代谢合并症,2020/5/18,3,（一）历史,100多年前发现部分闭经者PCO1935年Stein-Leventhal综合征：闭经、多毛、肥胖、双侧卵巢增大伴多囊性变70年代放免法：LH、LH/FSH、T、FT、80年代超声应用80年代后：胰岛素抵抗（IR）、高胰岛素血症（HI）,2020/5/18,4,（二）定义,PCOS是指：青春期前后发病卵泡内膜细胞良性增生雄激素分泌过多月经紊乱、持续排卵障碍、高雄症状、卵巢多囊样变,2020/5/18,5,PCO与PCOS是两个不同的概念PCO-多囊只是一个形态上的特征任何引起雄激素过多的疾病均可引起如：柯兴氏征、先天性肾上腺皮质增殖症、分泌雄激素的肿瘤、高PRL血症、使用雄激素制剂；其他原因引起的持续无排卵、甲亢正常妇女PCO征20%,2020/5/18,6,多囊卵巢综合症的危害,近期危害：包括月经失调、不孕、痤疮、多毛、肥胖等等。多数人对该病的认识停留在近期危害，认为调整月经、治好不孕是终极目的是不对的。,2020/5/18,7,产科危害：流产率增加2倍，妊娠糖尿病和妊娠高血压发病率增加34倍。我的一项研究发现PCOS助孕患者妊娠糖尿病患病率40%左右。远期危害：包括增加子宫内膜癌、糖尿病、代谢综合征、心血管疾病等发病率，这些是潜伏在PCOS患者体内的无形杀手，来得很隐秘，后果很严重！,2020/5/18,8,病因及病理生理,2020/5/18,9,一、与青春发动期的关系,2020/5/18,10,（一）起病时间,往往起病于青春期有助于鉴别其他高雄激素引起的长期无排卵肥胖和多毛多出现在月经初潮前少数患者成年后随着年龄的增长逐渐改善，可能转为正常多数患者继续发展为典型的PCOS,2020/5/18,11,（二）肾上腺功能初现的异常,肾上腺功能初现开始于月经前两年是生长发育的开始和性成熟的里程碑此时若肾上腺功能过盛，分泌雄激素过多，持续至成年PCOS关键：肾上腺雄激素合成酶P450C17对ACTH反应过强，是形成PCOS的基础,2020/5/18,12,(三)促性腺激素分泌异常,LH对GnRH的反应增强LH分泌振幅增大，频率加快LH分泌昼夜节律异常LH卵泡膜细胞细胞色素酶P450c17活性雄激素,2020/5/18,13,（四）胰岛素抵抗,青春发育GH、性激素INS、IGF-1IR生理性（一过性）病理性PCOS,2020/5/18,14,二、胰岛素及胰岛素样生长因子,2020/5/18,15,INS和IGF-1是青春期卵巢发育的重要调节因素INS和IGF-1卵泡膜细胞细胞色素酶P450c17活性雄激素PCOS,2020/5/18,16,三、高胰岛素血症和胰岛素抵抗,2020/5/18,17,（一）胰岛素的生理作用,调节肝内及肌肉、脂肪组织碳水化合物、脂肪、蛋白质的代谢刺激肾脏内储钠刺激卵巢甾体激素的合成,2020/5/18,18,（二）胰岛素抵抗（IR）和高胰岛素血症（HI）,生理水平的INS，促进器官、组织、细胞吸收利用当葡萄糖的效能下降（IR）INS代偿性HI,2020/5/18,19,（三）PCOS与IR,IR及HI是PCOS糖代谢异常的基本特征PCOSIR的临床特点：1.无论是否肥胖均有不同程度的IR及HI2.IR在不同种族中相同，而PCOS的其他表现各不相同3.大多数属中等程度4.在青春期已存在，且与雄激素过多互为因果,2020/5/18,20,（四）IR的发生机制,胰岛细胞功能亢进肝内葡萄糖合成外周组织胰岛素受体后信息传导系统障碍或受体缺陷雄激素抑制肝脏对INS的清除雄激素抑制外周组织INS的降解,2020/5/18,21,（五）IR的特殊表现,IR综合征（X综合征）1.基因综合征：A型矮妖精貌综合征B型自身免疫失调2.肥胖症3.非胰岛素依赖型糖尿病（NIDDM）4.PCOS,矮妖综合征是由于胰岛素相关基因发生突变而引起胰岛素受体功能受损，患者有空腹低血糖，极度胰岛素抵抗和显著的高胰岛素血症(患者血液中胰岛素异常高)，该疾病的另一显著特征为：患者皮下脂肪显著减少，与周围人在外观上有明显的差异；面容像爱尔兰神话中的妖精而得名.,2020/5/18,22,四、多囊卵巢的形成,2020/5/18,23,T、LH卵泡膜细胞增生TE1（雌酮）FSH芳香化酶不足雄激素转化为雌激素受阻卵泡局部雄激素、雌激素卵泡发育障碍HI增加卵泡膜细胞LH受体，放大LH作用；同时结合卵泡膜细胞上INS受体，合成雄激素血中雌激素持续高水平下丘脑垂体敏感性LH卵泡募集、选择、优势化、排卵受阻（募集亢进、选择障碍、窦卵泡发育停滞、不闭锁）PCOS,2020/5/18,24,五、双重缺陷学说,2020/5/18,25,LH水平上升胰岛素抵抗卵巢PCOS,2020/5/18,26,六、肾上腺与PCOS,2020/5/18,27,PCOS患者有两种类型的肾上腺功能异常1.肾上腺酶的异常2.肾上腺雄激素对ACTH刺激反应过高，卵巢雄激素过多往往继发于肾上腺功能异常,2020/5/18,28,七、遗传因素,2020/5/18,29,家族史常染色体显性遗传、X连锁显性遗传可能是多基因遗传相关基因突变可能是遗传与环境因素相互作用的结果,2020/5/18,30,八、肾素-血管紧张素系统和PCOS,2020/5/18,31,RAS调节心血管活动RAS主要效应物质：AT卵巢存在RAS，调节性激素合成、卵子成熟和排出LH使ATPCOS患者LHAT芳香化酶活性卵泡内T/E卵泡发育受阻,2020/5/18,32,九、PRL与PCOS,2020/5/18,33,PCOS下丘脑多巴胺PRL肾上腺雄激素,2020/5/18,34,病理生理主要特征,胰岛素抵抗高雄激素血症促性腺激素分泌改变,2020/5/18,35,临床表现,2020/5/18,36,PCOS的临床表现,临床表现多样化，典型的表现为:卵巢多囊性改变,高雄激素血症和黄体生成素(LH)/促卵泡激素(FSH)比值增高，不同程度的月经异常（稀发、量少、闭经、功能失调性子宫出血）、不排卵、不孕、复发性流产、多毛、痤疮、秃顶、肥胖等.,2020/5/18,37,FrequencyofSignsandSymptoms,Hirsuitism多毛60-90%Oligomenorrhea月经稀发;经量异常;50-90%Infertility不育55-75%PolycysticovariesonUS多囊性卵巢50-75%Obesity肥胖40-60%Amenorrhea停经25-50%Acne青春痘25%Dysfunctionaluterinebleeding功能性月经失调30%Normalmenstrualpattern正常的月经模式22%Virilization男性化0-28%SouthernMedicalJournal;Feb2001;vol94,no2,2020/5/18,38,PCOS的临床表现,多毛症及痤疮皮肤毛囊皮脂腺单位(PSU)的发育依赖于雄激素雄激素刺激性毛区（乳晕周、腹中线、唇周、腮部、躯体及四肢）出现终期毛囊，产生终期毛，其特点为毛长而黑硬。与体表毫毛过多有别，后者细、软、无色而短雄激素刺激皮脂腺囊产生痤疮（毛囊皮脂腺慢性炎症），反复出现或为持续性，PSU的成熟发育既与雄激素水平有关，又决定于PSU雄激素受体对雄激素的敏感性,2020/5/18,39,一、病史,围月经初潮期出现肥胖、终毛快速生长初潮后月经不规则，一年以上应考虑有PCOS的可能多毛、早脱或月经紊乱、不孕家族史有助于PCOS的诊断,2020/5/18,40,二、月经失调和/或不孕,正常月经初潮后月经不规则或闭经内膜增生和内膜癌症、乳腺癌持续不排卵导致不孕往往抵抗排卵诱导部分有间歇性规律月经并能自然生育,2020/5/18,41,三.肥胖诊断标准,指机体内脂肪组织量过多和（或）脂肪组织量与其他软组织量比例过高是一种营养过剩所造成的能量代谢紊乱体重指数（BMI）：体重（kg）/身高（m）2女性BMI25为肥胖标准体重%：成年女性标准体重（kg）=身高（cm）-105超过10%以上为超重，超过20%以上为肥胖,2020/5/18,42,四、卵巢多囊性变,2020/5/18,43,双侧卵巢增大每个卵巢有10个或更多的卵泡，直径为28mm左右多处于卵巢周边，如同“珍珠项链”90%以上的高雄激素性不排卵者有此征象,2020/5/18,44,五、溢乳,溢乳在PCOS患者中的发生率约为10%与高催乳素血症（PRL）有关高PRL血症在PCOS患者中的发生率为727%,2020/5/18,45,六、远期合并症,1.肿瘤子宫内膜“增生”、子宫内膜癌乳腺癌关系未确定,2020/5/18,46,2.心血管疾病PCOS患者中约30%非肥胖者、75%肥胖患者有HIHI为冠心病的高危因素高血压HI脂蛋白代谢异常,刺激动脉硬化斑块形成,2020/5/18,47,3.糖尿病肥胖PCOS患者中，葡萄糖耐量减低达40%2044岁的PCOS患者葡萄糖耐量异常或非胰岛素依赖性糖尿病患病率达2040%发病率7倍于年龄相当的正常妇女,2020/5/18,48,诊断与鉴别诊断,2020/5/18,49,（一）临床症状,主要为月经与排卵异常，可有多毛、痤疮、肥胖、不孕,2020/5/18,50,（二）生化参数异常,1.LH/FSH23，LH10IU/L2.雄激素总睾酮（T）3.5nmol/L游离睾酮（FT）5.5pg/ml硫酸脱氢表雄酮（DS）8.1mol/L雄烯二酮（A2）230ng/dl3.E1/E214.INS空腹血糖/空腹INS100mg)副反应：盐丢失过多、头晕、嗜睡、月经紊乱、乳房疼痛、情绪不稳定、疲劳、性欲减退建议：与口服避孕药同时服用（避免男胎女性化）并可增加对多毛的疗效，612月后才可出现明显临床疗效,2020/5/18,105,3.醋酸环丙孕激素制剂（CPA）达英-35治疗多毛时CPA与雌激素配伍成OC用于高雄激素血症及多毛症，同时有避孕作用疗程660个月副反应少应用最广,2020/5/18,106,4.氟化酰氨（Flutamide氟他胺）非类固醇类抗雄激素药物作用机制：抑制雄激素与靶器官受体的结合抑制肾上腺来源的雄激素显效时间早，治疗后3月即可减轻体征有较强的肝毒性作用仅用于PCOS患者顽固性雄激素过多症一般剂量为250500mg/d疗程624个月多毛症治疗需至少36个月才有疗效,2020/5/18,107,5.Finasteride非那雄胺作用机制：抑制5-还原酶，减少T向DHT转化抗雄激素作用与安体舒通相似，但副作用较小治疗剂量为5mg/d疗程6个月以上治疗期间应避孕（男胎女性化）,2020/5/18,108,预防远期并发症,1.坚持口服避孕药周期性孕酮撤退出血预防因子宫内膜增生而发展为癌变2.不过多应用促排卵药物（引发卵巢癌）3.控制饮食，防止热量过剩和肥胖4.持之以恒坚持适合个人的身体锻炼,2020/5/18,109,助孕技术的应用,2020/5/18,110,体外受精胚胎移植（IVF-ET）Gn治疗6个周期仍不妊娠者，IVF-ET有效6个治疗周期累积妊娠率可达82%这一结果与因输卵管因素所致不孕的治疗效果相似其原因在于体外受精胚胎移植不受输卵管因素影响，同时不需要强调控制单卵泡发育未成熟卵体外培养成熟、受精及胚胎移植,2020/5/18,111,多囊卵巢综合症的长期管理,PCOS的长期管理包括：定期检测、制定合理治疗方案、并根据情况适时调整治疗方案，长期管理需持续一生。定期检测（1）检测什么：检测指标包括激素（FSH、LH、PRL、T、E2、SHBG等）、糖代谢（OGTT、INS释放试验）、脂代谢、肝肾功能变化等；,2020/5/18,112,（2）何时检测：治疗前检测目的是为制定个体化治疗方案；治疗过程36个月检测一次了解治疗效果；孕前检测以确定是否存在产科风险及是否需要助孕前的治疗。制定个体化治疗方案：由于PCOS患者存在高度异质性，每个患者表现不同，需根据每个人的情况和要求进行个体化治疗。,2020/5/18,113,生活方式调整：包括运动、饮食调整、减轻压力、规律生活等，有助于恢复排卵和月经，并可预防癌症、代谢紊乱等远期并发症；降雄激素：首选口服避孕药（OC），还有螺内酯、地塞米松等；孕激素：用于高雄激素症状不严重者，定期撤退保护内膜不发生癌变；胰岛素抵抗的治疗：首选二甲双胍。不孕患者：促排卵助孕适应于有妊娠要求的患者。,2020/5/18,114,适时调