药理第十七章 抗慢性心功能不全药.ppt

第十七章抗慢性心功能不全药,2020/5/16,2,慢性心功能不全：又称充血性心力衰竭（CHF）是多种病因导致的超负荷心肌病。绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现体循环和（或）肺循环淤血的表现。少数患者以舒张功能障碍为主，称舒张性心力衰竭。,2020/5/16,3,第一节CHF的病理生理学及治疗药物的分类,2020/5/16,4,心肌病变,交感神经系统激活,肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活,心肌收缩力顺应性,（扩血管药）,（利尿药）,（受体阻断药）,(RAAS抑制药),（正性肌力药物）,CHF的病理生理机制及药物作用环节,心肌及血管肥厚、重构,(RAAS抑制药),2020/5/16,5,一、CHF早期，机体产生代偿机制,交感神经系统激活：血管收缩、心率加快早期：短暂维持血液循环与重要器官血流灌注长期：增加后负荷心肌重构、心室重塑恶性循环、不可逆发展肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活：钠水潴留增加血容量、前负荷提高心输出量久之也将造成恶性循环，加重发病过程。,2020/5/16,6,心钠素：又称心房利钠因子(ANF)或心房肽(ANP)生物效应：利尿排钠、扩张血管、抑制RAAS系统心肌细胞1受体的密度下调：受体长期与较高浓度NA相接触的结果。也可使心脏免受过量Ca2+负荷之害。,2020/5/16,7,正性肌力药物强心苷类：地高辛等非强心苷类正性肌力药:受体激动药、磷酸二酯酶抑制药血管扩张药：硝酸甘油、硝普钠、哌唑嗪、CCB等利尿药：氢氯噻嗪肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS)抑制药血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利血管紧张素受体阻断药：氯沙坦醛固酮拮抗药：螺内酯受体阻断药：美托洛尔等,二、治疗心力衰竭药物的分类,2020/5/16,8,第二节强心苷,主要来源：毛花洋地黄、紫花洋地黄又称洋地黄类药物药物：洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷C、毒毛花苷K等作用性质基本相同，只是因化学结构上的某些取代基不同，而有作用强弱、快慢和久暂之分。,2020/5/16,9,2020/5/16,10,慢效类：洋地黄毒苷。脂溶性高，口服吸收率90100%，血浆蛋白结合率达97%，作用慢、持久，有蓄积性，存在肝肠循环，主要在肝脏代谢。适用于慢性心力衰竭。中效类：地高辛。口服吸收率60%80%，吸收率的个体差异大，口服1-2小时起效，亦可静注。排泄快，蓄积性较小。适用于急、慢性心力衰竭。速效类：毒毛花苷K。口服吸收率低，宜静注，血浆蛋白结合率低、起效快、蓄积性更小，常用于危急病人。去乙酰毛花苷丙宜静注用于危急患者。待控制病情后改用其他强心苷维持。,2020/5/16,11,一、药理作用,正性肌力作用负性频率作用负性传导作用对心电图的影响对其他系统的作用,2020/5/16,12,（一）正性肌力作用,作用机制：治疗量：抑制心肌细胞Na+-K+-ATP酶（强心苷受体）Na+-K+主动交换胞内Na+、K+Na+-Ca2+双向交换Na+外流、Ca2+内流胞内Ca2+心肌收缩力中毒量：强烈抑制Na+-K+-ATP酶胞内Na+、Ca2+，K+心肌细胞自律性、传导性心律失常,禁钙补钾,2020/5/16,13,NKA,2K,3Na,强心苷,（）,Na,K,NCE,Ca2,NKA：,Na,K,ATP酶,NCE:,Na,Ca2,双向交换,Na,2020/5/16,14,特点：1、使心肌收缩有力而敏捷心肌纤维缩短速度，心室收缩期，舒张期相对有利于心脏休息，同时心肌供血和回心血量。,2020/5/16,15,2、增加心衰患者的心输出量（1）心肌收缩力增强，心室排空完全心输出量（2）正性肌力作用反射性地减弱交感神经活性，外周阻力，增加心输出量（3）舒张期延长，回心血量增加，也可使心输出量增加3、降低心衰患者的耗氧量（1）心肌收缩力，心排出量，心室残余血量，心室容积，室壁张力心肌耗氧量（2）心率减慢心肌耗氧量,2020/5/16,16,（二）负性频率作用,明显减慢CHF患者心率心肌收缩力加强心排出量反射性兴奋迷走神经心率增加心肌对迷走神经的敏感性心率对患者有利：降低心肌耗氧量，有利于心脏休息静脉血充分回流获得较多冠脉血液供应,2020/5/16,17,（三）负性传导作用,治疗量：加强迷走神经活性降低窦房结自律性、心房的有效不应期缩短兴奋迷走神经减慢Ca2+内流房室结传导大剂量：浦肯野纤维自律性增加，有效不应期缩短，易引起室性心动过速、室颤等。,2020/5/16,18,（四）对心电图的影响,治疗量：T波压低，甚至倒置S-T段呈鱼钩状P-R间期延长：房室传导减慢Q-T间期缩短：浦肯野纤维和心室肌ERP和APD缩短P-P间期延长：窦性频率减慢中毒量：可引起各种心律失常,2020/5/16,19,强心苷对心电图的影响,2020/5/16,20,（五）对其他系统的作用,扩张血管：心衰患者外周阻力血流利尿作用：肾血流增加抑制Na+-K+-ATP酶肾小管对Na+的重吸收减少,2020/5/16,21,神经及内分泌系统：抑制交感神经及RAAS活性抑制交感神经活性，降低循环NA，改善预后抑制RAAS，减少Ang和醛固酮的释放，保护心脏中毒量：增强交感活性，易引起快速型心律失常发生兴奋延脑CRT呕吐中枢兴奋症状：精神失常、谵妄、惊厥,2020/5/16,22,二、临床应用,1慢性心功能不全：(1)伴有心房纤颤或心室率快者：疗效最好(2)高血压、瓣膜病及先天性心脏病所致低排血量的CHF：疗效良好(3)甲亢、严重贫血和维生素B1缺乏症诱发的CHF：疗效较差(4)心肌炎等心肌严重损伤以及肺心病所致CHF：疗效也差且易致中毒(5)伴有机械阻塞性病变：疗效较差，甚至无效,2020/5/16,23,2某些心律失常,(1)房颤：不能终止房颤发作、但能心室率，对心室起保护作用首选治疗药物(2)房扑：不均一地缩短心房ERP折返激动心房扑动转为心房纤颤少数患者停药后可恢复窦性心律(3)阵发性室上性心动过速：兴奋迷走神经房室传导,2020/5/16,24,三、毒性反应及其防治,胃肠道反应：最常见的早期中毒症状神经系统反应：眩晕、头痛、乏力、失眠、谵妄，黄视症、绿视症等视觉障碍停药指征患者在阳光下见到：一串水色、淡绿蓝色、桔黄色气球,2020/5/16,25,心脏毒性：最严重的毒性反应(1)过速型心律失常：室性期前收缩、房室结性心动过速、室性心动过速、室颤等(2)房室传导阻滞：(3)窦性心动过缓、窦性停搏：,2020/5/16,26,中毒的预防,给药剂量个体化：注意避免诱发因素：电解质紊乱：低钾、低血镁、高血钙等疾病因素：甲低、严重心衰、严重心肌损害等肝、肾功能不全、老年人等也易中毒,2020/5/16,27,警惕中毒先兆症状：恶心、呕吐、视觉异常心室率低于60次min及频发性室性期前收缩、二联律和三联律应立即停药注意：儿童以房性心律失常为最可靠的中毒征兆必要时监测血药浓度：地高辛血药浓度在3ngmL洋地黄毒苷在45ngmL以上,2020/5/16,28,中毒的治疗,及时停用强心苷补K+：快速型心律失常轻者口服，重者静滴减少强心苷与受体结合使用抗心律失常药频发室早、室速：苯妥英钠、利多卡因窦性心动过缓、房室传导阻滞：阿托品地高辛特异性抗体片段：,2020/5/16,29,四、给药方法,（一）负荷量法：在短期内给予较大剂量以达到最大疗效（负荷量、全效量），然后每日给予维持量维持疗效。优点：显效快缺点：易中毒，已少用（二）维持量法：采用无负荷量的维持量法，经45个半衰期也能在体内达到稳态血药浓度而发挥疗效。优点：可减少中毒发生率。缺点：不适用于急性病例的治疗地高辛每日0.25mg（0.125-0.375mg），经6-7d达到Css,肾功能减退、老人、缺血性心脏病、心肌病、肺心病等患者剂量应减少,2020/5/16,30,第五节RAAS抑制药,血管紧张素转化酶抑制药：卡托普利血管紧张素受体阻断药：氯沙坦醛固酮受体拮抗药：螺内酯,2020/5/16,31,一、ACEI抗心力衰竭的作用机制,1、降低外周血管阻力减轻心脏后负荷：抑制Ang向Ang的转化，使血液及组织中Ang含量降低，从而减弱了Ang的收缩血管作用。ACEI还能抑制缓激肽的降解，使血中缓激肽含量增加，缓激肽可促进NO和PGI2生成，发挥NO和PGI2的扩血管、降低心脏后负荷作用。2、减少醛固酮生成降低心脏前负荷：减轻钠水潴留，降低心脏前负荷,2020/5/16,32,3、中止和逆转心肌及血管肥厚与重构：血管紧张素及醛固酮是导致心肌及血管肥厚与重构的主要因素4、对血流动力学的影响：降低血管阻力，增加心输出量，改善心脏的舒张功能降低肾血管阻力，增加肾血流量5、抑制交感神经活性：ACEI扩张血管不伴心动过速上调受体密度而改善心室功能,2020/5/16,33,临床应用,对各阶段CHF者均有有益作用常与强心苷和利尿药一起作为治疗心力衰竭的一线药物广泛用于临床。特别是对舒张性心力衰竭者疗效明显优于传统药物地高辛。,2020/5/16,34,常用ACEI参考剂量表起始剂量目标剂量卡托普利6.25mgtid25-50mgtid依那普利2.5mgQd10mgbid培哚普利2mgQd4mgQd雷米普利1.25-2.5mgQd2.5-5mgbid苯那普利2.5mgQd5-10mgbid福辛普利10mgQd20-40mgQd西拉普利0.5mgQd1-2.5mgQd赖诺普利2.5mgQd5-20mgQd,2020/5/16,35,以下情况须慎用：（1）双侧肾动脉狭窄。（2）血肌酐水平显著升高225.2mol/L(3mg/dl)。（3）高钾血症（5.5mmol/L)。（4）低血压（SBP90mmHg）：低血压患者需经其他处理，待血流动力学稳定后再决定是否应用ACEI。,2020/5/16,36,二、AngII受体（AT1受体）拮抗药,不仅拮抗ACE途径产生的AngII，同样拮抗非ACE途径(糜酶旁路)产生的AngII，能预防及逆转心血管重构，降低CHF患者再住院率和病死率。抗CHF作用与ACEI类似，常作为ACEI无效或不能耐受ACEI不良反应者的替代品。不良反应少，不易引起咳嗽、血管神经性水肿等,2020/5/16,37,三、醛固酮拮抗药,醛固酮,螺内酯,醛固酮受体的竞争性拮抗剂,2020/5/16,38,第六节其他抗慢性心功能不全药,利尿药受体阻断药,2020/5/16,39,利尿药治疗心力衰竭的作用机制,利尿药促进Na+、H2O的排泄，减少血容量，降低心脏前负荷，改善心功能；利尿药促进Na+的排泄，减少血管内Ca2+的含量，舒张血管，降低心脏后负荷；降低静脉压，消除或缓解静脉淤血及其所引发的肺水肿和外周水肿。对CHF伴有水肿或有明显淤血者尤为适用。,一、利尿药,2020/5/16,40,导致心力衰竭恶化诱发心律失常：主要原因：电解质平衡紊乱特别是与强心苷类合用时更易发生应注意补充钾盐或与留钾利尿药合用,利尿药的不良反应,2020/5/16,41,二、受体阻断药,美托洛尔，卡维地洛、拉贝洛尔等阻断心脏受体、拮抗过量儿茶酚胺对心脏的毒性作用减少肾素释放，抑制RAAS上调心肌受体恢复其信号转导能力，改善受体对儿茶酚胺的敏感性受体阻断药具有明显的抗心肌缺血及抗心律失常作用，这也是其降低CHF病死率和猝死的重要机制。,2020/5/16,42,所有慢性收缩性心力衰竭，NYHA心功能、级患者，LVEF40%，病情