乳腺癌的内分泌治疗进展讲义

乳腺癌内分泌治疗进展,复旦大学肿瘤医院乳腺外科陆劲松,1,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,乳腺癌的治疗原则,以手术为主以其它治疗为辅综合治疗,2,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,系统辅助治疗,在手术完成后杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶化疗、放疗、内分泌、生物治疗等,3,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,辅助内分泌治疗,采用内分泌治疗手段抑制微转移灶的增殖、复苏,4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,在1975年所用的内分泌治疗手段,卵巢的切除手术(去势)放射去势双侧肾上腺切除垂体切除术雌激素雄激素孕激素糖皮质激素,5,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段,芳香化酶抑制剂(非选择性和选择性)选择性雌激素受体调节剂（SERM）选择性雌激素受体下调剂（SERD）GHRH激动剂和拮抗剂卵巢的切除手术(去势)放射去势孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等,6,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,内分泌治疗的目标,抑制或者阻断雌激素的形成阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达,7,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,SERM作用机制,选择性雌激素受体调节剂（SERM）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。转录活性仅保留了部分其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状态,8,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,%,Years,ActuarialestimateandSEAllocatedtamoxifenAllocatedcontrol,ER+,85.2,76.1,68.2,73.7,62.7,54.9,11.5(SE0.9),13.4(SE1.1),13.4(SE1.4),OVERVIEW:TAMOXIFEN5YEARSVSNOTRecurrences,9,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,ActuarialestimateandSEAllocatedtamoxifenAllocatedcontrol,ER+,89.5,76.8,64.9,86.3,69.4,57.0,3.2(SE0.7),7.4(SE1.1),7.9(SE1.5),%,Years,OVERVIEW:TAMOXIFEN5YEARSVSNOTAllDeaths,10,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,毒性,特异性,有效性,第一代,第二代,第三代,氨基导眠能*,法屈唑兰他龙,阿那曲唑依西美坦来曲唑,芳香化酶抑制剂的历史,皮疹等,无肾上腺功能影响,1,000to10,000,100,1,11,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,不同芳香化酶的结构,载体类抑制剂,Androgensubstrate,非甾体类抑制剂,12,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,直接芳香化酶辅助治疗,阿那曲唑,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,13,2010-12-4,9366postmenopausalwomenwithinvasivebreastcancerMeanage64years;84%hormonereceptor-positive61%node-negative;64%withtumour2cmindiameter,Randomisation1:1:1for5years,ARIMIDEX(n=3125),tamoxifen(n=3116),Regularfollow-up,Primarytrialendpoints:Disease-freesurvivalSafety/tolerability,Secondarytrialendpoints:IncidenceofcontralateralbreastcancerTimetodistantrecurrenceTimetorecurrenceOverallsurvivalDeathafterrecurrence,Discontinuedfollowinginitialanalysisasnoefficacyortolerabilitybenefitcomparedwithtamoxifenarm,ATACTrialDesign,Disease-freeSurvivalHR+Patients,Patients(%),30,25,20,15,10,5,0,13.9%,16.4%,25.8%,29.9%,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,HR+,HR0.85,95%CI(0.76,0.94),p-value0.003,Follow-uptime(years),2.5%,4.1%,HR+,hormonereceptor-positive;HR,hazardratio;CI,confidenceinterval;AD,absolutedifference,TheATACTrialistsGroup.LancetOncol2008;9:45-53,AD,15,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,TimetoDistantRecurrenceHR+Patients,Patients(%),30,25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,7.8%,9.1%,13.2%,15.6%,Follow-uptime(years),HR+,HR0.84,95%CI(0.72,0.97),p-value0.022,1.3%,2.4%,TheATACTrialistsGroup.LancetOncol2008;9:45-53,AD,16,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,ContralateralBreastCancerHR+Patients,Patients(%),5,4,3,2,1,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,5,4,3,2,1,0,1.0%,1.8%,2.5%,4.2%,Follow-uptime(years),HR+,HR0.60,95%CI(0.42,0.85),p-value0.004,AD,0.8%,1.7%,TheATACTrialistsGroup.LancetOncol2008;9:45-53,17,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,Death:AllCausesHR+Patients,Patients(%),30,25,20,15,10,5,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Follow-uptime(years),HR+,HR0.97,95%CI(0.86,1.11),p-value0.70,TheATACTrialistsGroup.LancetOncol2008;9:45-53;AstraZenecadataonfile,18,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,直接芳香化酶辅助治疗,来曲唑,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,19,2010-12-4,BIG1-98:Design,RANDOMIZE,0,2,5,Years,Tamoxifen,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,A,B,C,D,n=1540,n=1548,n=2463,n=2459,8010pts,Primarycoreanalysiscomparesletrozole(Femara)vstamoxifeninarmsA-DbutexcludeseventsandFUbeyondswitchat2yinarmsC23:6S.Abstract511.,20,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,BIG1-98研究76个月IPCW分析结果,P0.05,Reganetal.SABCS2009abs#16,直接芳香化酶辅助治疗,依西美坦,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,22,2010-12-4,TEAM研究结果：随访2.75年(33个月),2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,23,在接受治疗的人群中,随访2.75年，在接受治疗人群中，阿诺新可降低17%的疾病风险！,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,24,TEAM研究结果：随访2.75年(33个月),随访2.75年，阿诺新可降低19%的远处转移风险！,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,25,三苯氧胺后序贯AI,序贯依西美坦对比三苯氧胺,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,26,2010-12-4,他莫昔芬,依西美坦,他莫昔芬,随机分组,治疗后随访,2-3年,2-3年治疗研究,诊断,研究开始,共5年的内分泌治疗,IES031：研究设计,Coombes,ASCO2006.,56个月中位随访期超过99%的患者完成了治疗,超过2年的治疗后随访,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,27,HR=0.7595%CI(0.650.87)P-value0.0001,Endoftreatment,ER+/未明患者,Coombes,ASCO2006.,339events2296atrisk,阿诺新,他莫昔芬,438events2306atrisk,2.5年3.4(1.85.1),5年3.5(0.16.9),%绝对差异(95%CI),随访5年，阿诺新比他莫西芬降低25%的疾病风险！,IES031结果：无病生存期DFS,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,28,Endoftreatment,HR=0.8395%CI(0.691.00)P-value0.05,Coombes,ASCO2006.,ER+/未明患者,2.5years0.7(-0.41.9),5years1.6(-1.24.3),%绝对差异(95%CI),210events2296atrisk,阿诺新,随访5年，阿诺新比他莫西芬降低17%的死亡风险！,IES031结果：总生存期OS,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,29,IES031结果：减少对侧和远处复发,Coombes.Lancet2007;369:55970,降低对侧乳腺复发风险43%（P=0.04）降低远处转移风险17%（P=0.03）,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,30,91个月总生存(OS):ER+/不明,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,31,91个月无病生存(DFS):ER+/不明,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,32,无乳腺癌生存:ER+/不明,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,33,无乳腺癌生存:ER+/不明,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,34,依西美坦减少更多远处转移，尤其骨转移,TTDR:HR=0.83(95%CI0.72-0.96)p=0.01,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,35,依西美坦对于第二原发肿瘤有显著的降低作用,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,36,结论,长时间的随访（中位随访91个月）继续证明了转换到依西美坦对比继续使用他莫昔芬显著改善了无复发生存率，且可持续到治疗结束后至少5年。长时间的随访（中位随访91个月）继续证明了转换到依西美坦对比继续使用他莫昔芬显著改善了总生存期（P=0.04），这是目前唯一一个经过国际多中心、随机、双盲、大型随机临床试验证实AIs能显著提高总生存期的临床研究。IES研究的结果表明转换到依西美坦对比继续使用他莫昔芬显著改善了BCFS（P=0.001），从而进一步揭示了依西美坦对于绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的疗效。,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,37,三苯氧胺后序贯AI,序贯阿那曲唑对比三苯氧胺,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,38,2010-12-4,三苯氧胺后序贯AI,三苯氧胺序贯来曲唑对比来曲唑,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,39,2010-12-4,ACADCD,Tamoxifen,BIG1-98序贯分析：探索序贯治疗是否优于弗隆单药治疗？,优效性检验设计分析了未揭盲的组，两个配对组由随机点开始分析中位随访71个月99%可信区间来说明多重比较,MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,Letrozole,0,2,年,5,Letrozole,Tamoxifen,Tamoxifen,Letrozole,Letrozole,Tamoxifen,Tamoxifen,Tamoxifen,Letrozole,尚未有分析结果的3组,BCBD,N=3086,N=3094,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,40,BIG1-98序贯分析：显示序贯治疗不优于弗隆单药治疗,MouridsenH,etal.SABCS2008Abstract13.,随机分组后时间（年）,DFS(%),1548,561,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,41,BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件,*42%ofthepopulationisnodepositive;58%nodenegative.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.,TAM来曲唑vs.来曲唑,总体,来曲唑,TAM来曲唑,4.1,9.1,7.3,2.5,随机分组后时间（年）,根据淋巴结状态*,乳腺癌复发,来曲唑,TAM来曲唑,随机分组后时间（年）,淋巴结阳性,淋巴结阴性,14.7,12.4,4.9,3.5,7.9,4.7,1.3,0.9,乳腺癌复发,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,42,BIG1-98序贯分析：乳腺癌相关事件,来曲唑,来曲唑TAM,随机分组后时间（年）,2.5,7.3,7.3,2.5,来曲唑,来曲唑TAM,12.5,12.4,3.9,3.5,4.7,1.5,0.9,随机分组后时间（年）,3.9,*42%的患者淋巴结阳性;58%淋巴结阴性.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.,总体,根据淋巴结状态*,来曲唑TAMvs.来曲唑,乳腺癌复发,乳腺癌复发,淋巴结阳性,淋巴结阴性,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,43,BIG1-98序贯分析：中位随访71月结果,DFS,OS,TDR*,TAM来曲唑vs.来曲唑,来曲唑更好,HazardRatio(99%CI),1.05(0.84-1.32),HazardRatio(99%CI),来曲唑TAMvs.来曲唑,1.13(0.83-1.53),1.22(0.88-1.69),0.96(0.76-1.21),0.90(0.65-1.24),1.05(0.75-1.47),*至远处转移时间.MouridsenHetal.Presentedat:SABCS2008,SanAntonio,Texas.GeneralSession1,#13.,TAM来曲唑更好,来曲唑更好,DFS,OS,TDR*,来曲唑TAM更好,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,44,三苯氧胺后序贯AI,序贯依西美坦对比依西美坦,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,45,2010-12-4,TEAMTrial:Design,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,46,2010-12-4,DiseaseFreeSurvival5y(ITT),复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,47,2010-12-4,OverallSurvival(ITT),复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,48,2010-12-4,按淋巴结状态分层的DFS两组间无显著差异,0.250.200.150.100.050.00,概率,012345,0.250.200.150.100.050.00,012345,他莫昔芬依西美坦依西美坦,N阳性,N阴性,所有DFS随访年数(ITT),所有DFS随访年数(ITT),他莫昔芬依西美坦依西美坦,不管是淋巴结阴性还是淋巴结阳性的患者，两组间DFS均无显著差异,概率,JonesSE,etal.SABCS2008;Abstract15,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,49,TEAM病理学亚组研究：HER2/3阴性表达预测依西美坦起始治疗疗效更好,他莫昔芬依西美坦,暴露例数T:1508145513651201E:1524147914181230,HR=0.6995%CI,0.53-0.88,3,2,1,0,0,5,10,15,随机化后时间（年）,HER2/3阴性(70.6%),暴露例数T:650623576477E:624597564473,HR=1.1395%CI,0.82-1.55,3,2,1,0,0,5,10,15,随机化后时间（年）,HER2/3阳性(29.4%),他莫昔芬依西美坦,交互检验(p=0.02)HR0.60,95%CI0.39-0.91;(校正后p=0.01),%患病患者,%患病患者,Bartlettetal,SABCS2009,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,50,5年后是否需要进一步治疗？,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,51,2010-12-4,MA.17:TrialDesign,Primaryendpoint:DFSSecondaryendpoints:OS/rateofCBCancer/safety/QOL,Randomization(allpatientsdisease-free),Tamoxifen,Placebodaily,Letrozole2.5mgdaily,5years,5yearsextendedadjuvant,0-3months,n=2593,n=2594,GossPEetal:JNatlCancerInst97:1262,2005,52,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,MA.17:PreplannedAnalysisKeyEndpointsinNodalSubgroups(n=5187)Letrozolereducedriskofrecurrenceby42%,DFS*,Distant*DFS,Node*pos,Node*pos,Node*neg,Nodeneg,Nodeneg,Node*pos,*Statisticallysignificant,HR=0.61(0.45-0.84),HR=0.45(0.27-0.75),HR=0.63(0.31-1.27),HR=0.53(0.36-0.78),HR=1.52(0.76-3.06),HR=0.61(0.38-0.98),GossPetal,JNatlCancerInst2005;97:1262-71,HR=0.58(0.45-0.76),HR=0.61,HR=0.82(0.57-1.19),OS,53,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,绝经前内分泌治疗,卵巢去势药物去势,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,54,DiscoveryofZoladex,Zoladex,LHRH,Thickbondsindicatemodifications,Ser(But),Azgly,55,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,ZEBRA:试验设计,手术放疗,诺雷得3.6mg每28天一次，共2年,绝经前/围绝经期淋巴结阳性的早期乳腺癌，年龄50岁,随访,CMF28天/周期，共6周期,随即分组1:1(开放性，多中心),肿瘤复发,死亡,死亡,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,56,ZEBRA:KaplanMeierPlotofDFSinER+Patients,Zoladex3.6mg,CMF,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Disease-freesurvival(years),Proportionaliveandfreeofdisease,Numberofevents:ER+(n=1,189)487,JonatW,etal.JClinOncol2002;20:462835.,57,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,ZEBRA:疗效结果总生存期,总生存,死亡例数,HR,95%,CI,p值,ER+,225,0.99,0.761.28,0.92,ER,104,1.77,1.192.63,0.0043,(n=1,189),(n=304),JonatW,etal.JClinOncol2002;20:462835.,HR1.00显示诺雷得3.6mg有优势,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,58,绝经前内分泌治疗,药物去势+三苯氧胺,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,59,CMFx6cycles,Zoladex3.6mg/28daysfor3yearsPLUStamoxifen20mg/dayfor5years,randomise1:1,PremenopausalwomenwithER+veand/orPgR+vebreastcancer,JakeszR,etal.BreastCancerResTreat1999;57:25,Abstr2.JakeszR,etal.EurJSurgOncol2000;26:281,Abstr110.,1,045evaluablepatientsNode+veornodeveIncluded28%ofalleligiblepatientsinAustria,ABCSGAC05TrialAustrianAdjuvantBreastCancerTrial(Zoladex3.6mg+tamoxifenvschemotherapy),60,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,RandomizedAdjuvantTrialofTamoxifenandGoserelinVersusCMF:EvidencefortheSuperiorityofTreatmentWithEndocrineBlockadeinPremenopausalPatientsWithHormone-ResponsiveBreastCancerAustrianBreastandColorectalCancerStudyGroupTrial5,61,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,2010-12-4,绝经前内分泌治疗,药物去势+阿那曲唑,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,62,ABCSG-12试验设计,1999-2006年1,803例绝经前乳腺癌患者内分泌治疗有效(ER和/或PR阳性)I365:60-62;2)ThurlimannB,etal.NEnglJ.Med.2005;353:2747-2757;3)CoatesA.,etal.JClinOncol.2007;25:486-492;4)CoombesRC,etal.NEnglJMed.2004;350:1081-1092;5)CoombesRC,etal.Lancet.2007;369:559-570;6)JakeszR,etal.Lancet.2005;366:455-462;7)GossP,etal.JNatlCancerInst.2005;97:1262-1271;8)ForwardDP,etal.BrJCancer.2004;90:590-594;,芳香化酶抑制剂能改善绝经前患者的临床结局吗？,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,65,19992006年共入组1,803名患者中位随访48个月2008年3月:137例首次DFS事件，42例死亡-30例局部复发-70例远处转移包括40例骨转移事件-16例对侧乳腺癌-19例非乳腺原发肿瘤总计:4年无病生存率:92.4%;4年总生存率:97.7%,试验情况,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,66,67,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,随机分组后的时间，月,无疾病生存率,%,风险比(95%CI)发生数vsTAMP值ANA72/9031.096(0.78,1.53).593TAM65/900,GnantM,etal.Presentedat:ASCO2008.Chicago,IL,USA.AbstractLBA4.,主要终点:无疾病生存TAM和ANA之间无显著差异,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,67,14,29,41,10,6,9,10,1,1,16,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,TAM(n=900),ANA(n=903),无复发死亡,继发恶性肿瘤,对侧乳腺癌,远处转移,局部复发,第一事件病人人数,TAMvsANA,首次DFS事件(意向治疗人群),2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,68,无复发生存,总生存,随机分组后时间，月,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,0,12,24,36,48,60,72,84,总生存,%,风险比(95%CI)发生数vsTAMP值ANA271.791(0.95to3.37).065TAM15,危险患者数,900,834,719,553,411,243,129,50,903,844,725,540,411,255,139,51,TAM,ANA,900,840,736,580,439,264,141,60,903,849,743,558,436,271,151,59,次要终点:ANAvs.TAM,2010-12-4,复旦大学肿瘤医院乳腺癌研究所,69,TAMalonevsANAASCO2010,DFS：单用TAM与单用ANA相似(HR=1.110.84,1