B细胞淋巴瘤诊疗规范-昆明

B细胞淋巴瘤规范化诊断与治疗,上海瑞金医院沈志祥,如何认识规范化诊断与治疗？,为什么要规范化？循证医学的要求现实医疗环境的要求一线治疗的要求指南的特点？发展性阶段性地域性,主要类型的地区分布特点,如何学习规范化诊断与治疗？,规范化诊断是基础病理诊断临床分期，预后因子及危险因素分层治疗是途经如何分层？如何选择？一线与二线全身与局部,DLBCL的异质性和复杂性,*WHO淋巴瘤临床咨询委员会建议增加，ArlieHouse,Virginia。2007年3月,介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤,部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL是暂时的类型不是独立的疾病形态学处于二者之间的中间状态Ki-6795%,CD10+,Bcl-6+，Bcl-2-Myc易位中大细胞混合存在，核增殖指数很高WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤”不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL,介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤,指纵隔大B和结节硬化型HL二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤具有相似的免疫表型和遗传学特征B细胞表面抗原丢失细胞因子JAK-STAT通路活化表达CD30和TRAF1NFB活化Tyrosin通路异常活化这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”,DLBCL的诊断进步,Lymphochip：ABC，GCB或III型免疫组化：CD10,BCL6和MUM1GCB5Y-OS60NON-GCB5Y-OS35P0.00140-60DLBCL的Bcl-2过表达示预后不良Bcl-6是DLBCL较好的预后因子P53、Ki-67有一定的预后意义,2006ASCONo:7514N.MounierFeugieretal,JClinOncol2005,一线巩固ASCT,NCCN推荐的DLBCL治疗方案,NCCN中R在DLBCL的变化及原因,I-II期2003:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+RT2004/2005:3-4(NON-RF)-6-8xCHOPR+RT2006/2007:3-4(NON-RF)-6-8xCHOP+R+RTIII-IV期2003:6-8xCHOP+R(60)2004/2005:6-8xCHOP+R(60)6-8xCHOPR(60)2006/2007:6-8xCHOP+R,RF：LDH/2MG，60岁，PS2，Bulk；IPI2可行临床试验（SCT）睾丸、副鼻窦和骨髓侵犯应预防CNSL,RCHOP一线治疗DLBCL证据,GELA,RICOVER60,MintR-CHOP-21是具有1类证据的推荐方案R-CHOP-14是3类证据的推荐方案无不良预后因素I期患者,可选择3周期RCHOP-21+放疗肿瘤直径大于5-10cm可放疗对预后较差年轻患者是否治疗足够尚需证实,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60岁,Months,CHOEP,CHOP,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,1.0,.9,.8,.7,.6,.5,.4,.3,.2,.1,0,0,（n=362),etoposide(n=362)noetoposide(n=348),%event-free,CHOEP-21,CHOP-21,p=0.004,Pfreundschuhetal.Blood2004,DSHNHLNHL-B-1研究：年轻低危DLBCLCHOPvs.CHOEP无事件生存(EFS)比较,显示CHOEP方案优于CHOP,（n=362),（n=348),初治DLBCL18-60岁aaIPI0,1II-IV期I期合并大包块,6x类CHOP(CHEMO)+30-40Gy(Bulk,E),6x类CHOP(CHEMO)+美罗华+30-40Gy(Bulk,E),随机,类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL(MInT研究):试验设计,PfreundschuhM,etal.LancetOncol2006;7:379-91,2.是否CHOEP比CHOP的优越性加了美罗华后还继续存在?,希望证实,1.是否化疗加了美罗华优于化疗?,*p=0.001,*p95%,年轻低危,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,CHOP,R,R,R,R,R,R,CHOP,R,CHOP,CHOP,R,R,R,R,预后非常好的亚组aaIPI=0,无大包块FLYER(6-6/6-4)研究设计,CHOP,R,R,StageI/IIaaIPI=0无包块18-60岁,d1,d64,d106,方案：6RCHOP21VS6R4CHOP14,DSHNHL09/2000,目前风险调整的策略,年轻高危,老年,年轻低危,MInT后,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,CHOP21,R,R,R,R,R,R,CHOP14,R,R,R,R,随机化,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,CHOP14,R,R,d1,d105,d1,d75,+/-放疗Bulk/E,UNFOLDER(21/14)研究设计,+/-放疗Bulk/E,IPI=1和/或大包块“的治疗,6RCHOP21VS6RCHOP14,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60岁,CHOEP-14+R或HDT(MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤,德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:,初治侵袭性淋巴瘤1860岁aaIPI：23,CHOEP-148+6R,R,MegaCHOEP-214+6R,CHOEP-14,MegaCHOEP-214,随访,Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.,研究结果：,已入组346例;216例随机.中位年龄72岁.中位观察29月.,p=0.211,p=0.05,p=0.142,p=0.119,Schmitzetal.Blood2009114:Abstract404.,目前结论,8xCHOEP-14+6xR治疗初治年轻高危侵袭性B-NHL效果很好.3年EFS和OS是至今报告中最好的。MegaCHOEP+6xR不优于传统方案EFS显著更差.毒性较大R联合传统化疗一线治疗高危侵袭性B-NHL即可，不需用HDT/ASC。,弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗,aaIPI60岁,美罗华375mg/m2i.v.day1环磷酰胺750mg/m2i.v.day1长春新碱1.4mg/m2i.v.day1阿霉素50mg/m2i.v.day1强的松40mg/m2p.o.days15,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究，用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):试验设计,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究):缓解率,806040200,美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197),p=0.005,CR,CRu,PR,SD,PD,Death,NE,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年EFS继续获得改善,R-CHOP与CHOP相比，10年EFS提高了79%,CoiffierB,etal.2009ASHPoster.,76%,60%,53%,35%,47%,29%,42%,25%,GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗10年OS继续获得改善,CoiffierB,etal.2009ASHPoster.,R-CHOP与CHOP相比，10年OS提高了55%,83%,68%,62%,51%,58%,45%,53%,35%,GELALNH-98.5研究：美罗华+CHOP治疗获得CR的患者10年DFS,CoiffierB,etal.2009ASHPoster.,R-CHOP与CHOP相比，获得CR的患者10年DFS提高了49%,CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)：评估(10年随访),CoiffierB,etal.JClinOncol.2007;25:18S(8009),1222位61-80岁的老年DLBCL患者,6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外),8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外),6xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华,8xCHOP-14+36Gy(大包块,结外)+8x美罗华,DSHNHL09-19-00,RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)研究设计,美罗华给药时间:1,15,29,43,57,71,85,99,PfreundschuhM,etal.Blood2006;Abstract205,RICOVER60研究(DSHNHL1999-1)缓解率,无进展生存,Pfreundschuhetal.,LancetOncol.2008Feb;9(2)105-16,0,10,20,30,40,50,60,70,80,0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1,1:6xCHOP14,(n=307),2:8xCHOP14,(n=305),3:8xR-6xCHOP14,(n=306),4:8xR-8xCHOP14,(n=304),1,2:p=0.616,1,3:p0.05,P0.05,6-8疗程CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL(RICOVER60研究):小结,Coiffieretal.NEnglJMed.2002;346:235Feugieretal.JCO2005Vol.23;1-10,8疗程美罗华6/8疗程CHOP-14治疗初治老年DLBCL继续提高生存益处8疗程美罗华6疗程CHOP-14是最佳方案,R-CHOP14vsR-CHOP21治疗老年DLBCLLNH03-6BGELA研究,DLBCL6080岁aaIPI1n=600,R-CHOP14q2w8,R-CHOP21q3w8,随机化,至少观察1年,Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.,研究结果,202例随机,201例治疗.中位年龄72岁.中位随访2y.,p=NS,p=NS,p=NS,p=NS,Delarueetal.Blood2009114:Abstract406.,中期分析结论,和R-CHOP14比较，R-CHOP21疗效更好，副作用很少。更适合治疗老年DLBCL。,IPI=0,6xR-CHOP,低风险,8R+68CHOP21/14,高风险,试验性密集治疗(临床试验),8R+8CHOP21/14,60岁,60岁,60岁,R-CHOP或姑息,80岁伴并发疾病,DLBCL一线治疗路径,R-化疗,65岁,CR/PR,SD/PD,65岁,试验性治疗,姑息治疗,不适合,顽固性和首次复发路径,关于滤泡性淋巴瘤的一些问题,分级肿瘤学家希望简化或取消分级FL的I-IIIa级考虑为单一类型，不再分级FL的IIIb级考虑为DLBCL的一个“滤泡性”变异型弥漫区域亚型/变异型胃肠滤泡淋巴瘤儿童滤泡淋巴瘤原位滤泡淋巴瘤（滤泡内）原发皮肤滤泡中心淋巴瘤,FL分级问题的讨论,分级是FL唯一的病理学预测指标多数FL-III级采用R-CHOP治疗，类似DLBCLFL-IIIb级更接近DLBCL（二者预后无显著性差异）FL-IIIb很少见（占FL-III级的25%）尚无足够理由将FL-IIIb和其它级别FL分开，或与DLBCL放在一起，或取消分级。FL-I-II级：中心母细胞很少（低级别）FL-III级：中心母细胞15/HPFFL-IIIa级：还能见到中心细胞FL-IIIb级：中心母细胞成片不再称为“FL-III级伴弥漫区域”应另外诊断DLBCL,FL治疗原则,/期RT30-36Gy(受累野和扩大野)化疗RT观察IIx、期无治疗指征观察等待有治疗指征局部放疗（减轻局部症状）或一线治疗或临床试验,2008NCCN,治疗指征入选临床试验有B症状自身免疫性血细胞减少危及重要脏器功能大肿块至少6个月肿瘤持续进展患者希望治疗,FL的放疗,I-II期FL占2233%扩大野或受累野照射剂量3040Gy10年DFS3373%10年OS4382%有危险因素者可选用放疗联合化疗不提倡全淋巴结照射III期患者5年PFS40%60%,seminarsminradiationoncologyvolume17July2007,Pages198-205,受累淋巴结区数量模型,颈部耳前淋巴结上颈部淋巴结中颈部淋巴结下颈部淋巴结腋窝腋窝淋巴结肠系膜腹腔淋巴结脾（肝）门淋巴结肝门淋巴结肠系膜淋巴结,纵隔气管旁淋巴结纵隔淋巴结肺门淋巴结隔脚后间隙淋巴结主动脉周围主动脉旁淋巴结髂总淋巴结髂外淋巴结腹股沟腹股沟淋巴结髂淋巴结肱骨内上髁淋巴结腘窝淋巴结,FL预后因子,GELF标准受累淋巴结区3个，直径3cm任何淋巴结或者结外瘤块直径7cmB症状脾脏肿大胸腔积液或者腹水白细胞5.0109/L）,FLIPI年龄60岁AnnArbor分期IIIIV期血红蛋白水平正常上限受累淋巴结区数量5,凡有局部肿块患者可侵犯野放疗（IFRT）40-30Gy全身治疗,FL治疗（NCCN）,Horning.SeminOncol1993;20(5Suppl.5):7588,患者(%),198719961976198619601975,5-year80%10-year60%15-year45%,年,100806040200,051015202530,中位生存11年!,滤泡性淋巴瘤患者的生存:斯坦福大学回顾(19601996),化疗治疗滤泡性淋巴瘤,无论怎样改变化疗方案，均不能改善滤泡性淋巴瘤患者的总生存80-90年代，滤泡性淋巴瘤的治疗策略：观望等待(watch105:141723,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率,MarcusR,etal.Blood2005;105:141723,R-CVP:中位34月,CVP:中位15月,probability,p0.0001,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:疾病进展时间(TTP)(随访53月),MarcusR,etal.Blood2006;108:Abstract481,probability,p=0.0553,1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10,06121824303642485460,月,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:总生存(OS)(随访53月),p=0.029,Marcus,etal.Blood2006:Abs.481,CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:安全性,MarcusR,etal.Blood2003;102:28a(Abs.t87),CVP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,显著提高缓解率显示生存益处美罗华+CVP方案毒性低,且出现的时间短,Solal-Celigny,etal.Blood2005;106:Abs.350,随机,6-8xCHOP,6-8x美罗华+CHOP,CR,PR,CR,PR,随机,干扰素维持治疗,60岁,CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:研究设计(GLSG2000),HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:缓解率(GLSG2000),CHOP,(n=205)(%),(n=222,)(%),p,value,CR,完全缓解,35(17%),44(20%),PR,部分缓解,150(73%),170(77%),MR,微小缓解,11(5%),4(2),PD,疾病进展,7(3%),2(1%),O,R,总缓解,185(90%),214(96%),0.005,HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),与化疗相比,R-CHOP一线治疗显著改善：反应率(p0.005)TTF(p0.0001)TTF优势在所有风险亚组中均观察到OS(p=0.0493):R-CHOP90%CHOP84%ARR:6%(p=0.049),GLSG20005年随访结果,CHOP,MabThera-CHOP,Patients(%),0,80,60,40,20,100,91,p0.005,97,ORR,5-yearTTF,32,65,p0.0001,5-yearOS,84,p=0.0493,90,Abstract2599.Session:Lymphoma:ChemotherapyandClinicalTrialsPosterIIBuskeetal.Sun7Dec5:30PM.MosconeCenter,HallA,CHOP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤:小结,Buske,etal.Blood2006:482,美罗华CHOP获得显著生存优势德国的低度淋巴瘤研究组(GLSG)推荐美罗华CHOP是一线治疗FL的首选方案,HiddemannW,etal.Blood2005,106(12),美罗华375mg/m2IVd1米托蒽醌8mg/mIVd1+2氮芥3x3mg/mPOd15强的松25mg/mPOd15,晚期FL,IC和MCL1875岁均初治患者,随机,MCPx6周期(每4周1次),美罗华+MCPx6周期(每4周1次),再分期,MCPx2周期(每4周1次),美罗华+MCPx2周期(每4周1次),SD,PD退出,CR,PR,FL予以干扰素维持治疗,MCP美罗华治疗初治滤泡性/套细胞淋巴瘤:研究设计(M39023),HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：缓解率,R-MCPMCPp值FL患者n=105n=96ORR(%)92.475=0.0009CR(%)49.5250.0004,HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：无进展生存率(PFS)(随访48月),1.00.750.50.250,0102030405060,(月),R-MCP3年77.4%,MCP3年44%,p0.0001,probability,R-MCP4年71%,MCP4年40%,HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP:中位29月,R-MCP:中位未达到,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：总生存率(OS)(随访48月),1.00.750.50.250,0102030405060,(月),P=0.016,R-MCP3年88%,MCP3年74%,probability,R-MCP4年87%,MCP4年74%,HeroldM,etal.Blood2006:484,MCP美罗华治疗初治滤泡性淋巴瘤：小结,M39023(美罗华+MCP)试验再度证实了美罗华+化疗一线治疗滤泡性淋巴瘤的研究结果M39021-美罗华+CVP,MarcusetalGLSG2000-美罗华+CHOP,Hiddemannetal美罗华-MCP作为滤泡性淋巴瘤的一线标准方案可使老年患者更加受益(以米托恩醌替代阿霉素),HeroldM,etal.Blood2006:484,美罗华一线治疗滤泡性淋巴瘤：小结,历史数据显示化疗不能延长总生存显著提高临床疗效#提高缓解率,尤其是完全缓解率#延长无进展生存/无失败生存,总生存时间（OS）为FL患者带来显著的生存益处#美罗华一线治疗FL，有效获得临床和分子生物学双重缓解，为FL患者提供显著的生存益处,各种美罗华联合方案一线治疗可延长FL的总生存,美罗华改变了FL的临床病程1,2,美罗华改变了FL的治疗,1.FisherR,etal.JClinOncol2005;23:84478452.2.BritishColumbiaCancerAgencydata.,时间(年),0,10,15,20,25,5,0.8,0.6,0.4,0.2,0,1.0,19982006,198997,198088,OS,病人的治疗将会受到怎样的影响?,BCCAdata,B细胞淋巴瘤维持治疗,共识与探索,为什么要维持治疗,淋巴瘤的特点：相当一部分是潜在根治性因此淋巴瘤治疗的目的首位：提高治愈率其次：OS/PFS/TTP.如何来提高治愈率/OS增加化疗剂量（HDchemo）新型药物：免疫化疗超大剂量化疗（