临床科研设计方案--万朝敏.ppt

2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,临床科研设计方案,四川大学华西临床医学院临床流行病学教研室、儿科学教研室,万朝敏,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,设计和实施,结论,研究问题自然界的真实性,研究计划研究的真实性,研究实施研究中的发现,design,implement,infer,infer,科研设计、实施及结论过程*,*DiagramfromDesigningClinicalResearchS.Hulley,SCummings,ERRORS,ERRORS,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,前言,保证研究的真实性和可靠性，设计和实施同等重要。没有哪种统计方法能挽救瑕疵设计的真实性和可靠性。,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,随机Randomization,每一参与者有同等的机会接受干预措施，使已知和未知的影响因素一致减少研究者和被研究者的主观干扰,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,方法,简单随机分层随机区组随机系统随机抽样多级随机抽样半随机,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,分层随机,选择影响治疗结果的因素作为分层变量分层不宜过多,一层组数为4，两层组数为16每组最好大于50例，精确性好避免调整基线,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,分层随机与分层分析,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,区组随机法,对照组和治疗组比例相同时间影响因素少使用灵活-区组可大可小,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,随机的特点,基线一致性,避免选择性偏倚等量原则,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,使用随机原则时应避免的几点,半随机无隐匿（non-concealment）的方法，减少测量偏倚自我管理分配程序非正规的随机和无监督的分配方法,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,有关随机的错误概念,把“随意”当作“随机”随机确保研究组的可比性基线之间的差异是随机失败的标志“随机”可以检验非随机分配的治疗研究是不可靠的,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,对照,比较组间的差异类型：-同期对照(concurrentcontrol)随机非随机-自身对照(selfcontrol)同期不同期,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,-历史对照(historicalcontrol)非随机，非同期偏倚多-配对对照（matching）,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,研究时向,前瞻性Prospectivestudy时点Point回顾性Retrospectivestudy,研究时点,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,临床科研设计方案论证强度的影响因素,随机化randomization对照control时向direction盲法blinding,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,盲法blinding,避免测量性偏倚（主观指标）避免研究者和被研究者的影响随机分配为盲法评定奠定基础,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,随机临床试验研究（RandomizedClinicalTrial）,开始,随机分配,研究人群,试验,对照,疾病/结果-,疾病/结果+,疾病/结果+,疾病/结果-,现在,测量对比结果,将来,R,研究指向,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,随机对照研究,结果指向,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,随机对照研究要考虑的问题！,研究人群的确定效能和有效性（efficacyandeffectiveness)终点指标的选择（end-points)观察期的确定（follow-up）治疗意向分析（intentiontotreatanalysis）而不是（explanatoryanalysis)医德问题,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,研究人群,GeneralpopulationExperimentalpopulation(10.7%)UnwillingEligibilitycriteriaStudypopulation(7.6%)UneligibleEnrollmentStudysample(3.1%)UnwillingRandomized(2%)Death,DroppedoutCompletedStudy,AnnInternMed1993;119:36-41,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,符合标准（纳入、诊断标准）,非典型病例有合并症等,排除不愿意参加者,潜在的志愿者偏倚？社会因素（特殊人群）,排除不合作者,重症？或其他原因,RCT的研究人群是高度选择的人群,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,效能和有效性（efficacyandeffectiveness),效能（efficacy）在“理想”环境中的效果，本身的效能有效性（effectiveness)在“实际”环境中的效果，受到各种因素的影响，如：病人的依从性、经济、实用性、副作用等等。,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,终点指标的选择（end-points),客观指标、终点指标盲法判断观察期的确定（follow-up）随访时间要合适。既要避免浪费人力物力又要避免因观察时间过短的假阴性结果。,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,治疗意向分析（intentiontotreatanalysis）,Sample,Sample,Dropout,Crossover,Dropout,Analysisaccordingtotreatmentassigned,population,population,Dropout,Crossover,Dropout,Analysisaccordingtotreatmentreceived,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,医德问题,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,RCT的优缺点,1.因果关系中最强的研究2.尽可能的限制混杂因素（知道和不知的因素）3.内部真实性好4.可以盲法5.统计效率高6.治疗性研究的标准设计方案,外部真实性差（纳入标准、排除标准，严格的计划）花费高费时研究问题窄医德实施及管理困难志愿者偏倚,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,交叉试验Crossoverstudies,开始,随机分配,A,B,结果-,结果+,结果+,结果-,洗脱期,R,研究人群,A,B,结果+,结果-,结果+,结果-,随机选择方案,研究指向,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,配对卡方,结果指向,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,CrossoverDesign,优点样本量减少自我对照减少偏倚都治疗无医德问题可随机，可盲法缺点疾病过程有变化变量受限洗脱期时间确定困难,(不能用于易治愈的疾病),2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,队列研究Cohortstudy,开始,测量分类,研究人群,危险因素+,危险因素-,疾病/结果-,疾病/结果+,疾病/结果+,疾病/结果-,现在,已有病,无病,测量对比结果,将来,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,队列研究CohortStudy,时向：-前瞻性Prospective-回顾性Retrospective-回顾-前瞻Longitudinal队列类型-固定的队列：确定队列后不再有新成员加入。如急性心肌梗塞的病人；爆炸后的生存者；HIV感染母亲生产的孩子-开放队列：允许队列中的个体进入或退出，动态人群,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,历史队列研究,开始,测量分类,研究人群,危险因素+,危险因素-,疾病/结果-,疾病/结果+,疾病/结果+,疾病/结果-,现在,已有病,无病,测量对比结果,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,CohortStudyDesignDirectionality,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,Time,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,RelativeRisk,Incidenceexp=A/A+B,Incidenceunexp=C/C+D,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,COHORTSTUDYEXAMPLE,口服避孕药与深静脉血栓(DVT)形成的关系.OUTCOME(DVT)YesNoExposed(onoralcontraceptive)41a9996b10037a+bNotexposed(notono.c.)7c10009d10016c+dRR=a/a+b/c/c+d=41/10037/7/10016=5.8=6*numberstoindicatethepossibilityofarealassociationbetweenexposureandoutcome.However,thepossibilityofbiasesveryoftenarises.,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,CohortStudyDesignPotentialBiases,检测偏倚两组检测不一致，不能采用同样的方式，客观地在暴露和非暴露中测量暴露和结果信息偏倚两组获得信息不一致无应答或失访，随访时间不足不能控制对照组的混杂因素,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,CohortStudy,Strengths暴露因素少的可得到结果,因-果时相关系清楚单个暴露多种结果可以发现短暂时间的结果直接测量发病率因果关系强无医德问题确定自然病程可配对、标准统一，管理容易,Weaknesses不宜用于少见病研究花费高要求随访率高暴露存在混杂因素对照难确定，不能随机，盲法，历史对照暴露和结果不可靠,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,随机对照与队列研究区别,前瞻随机分配几乎不能用于临床病因学研究治疗性研究的标准设计方案给予暴露（治疗）分析结果,前瞻或回顾等不是随机分配而是自然形成的队列病因学研究中论证强度较高的设计观察暴露后的结果,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,前-后对照研究before-afterstudies,开始,A,结果+,结果-,洗脱期,研究人群,B,结果+,结果-,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,前-后对照研究（before-afterstudy),两种措施在两个阶段进行可以是同一个体或不同个体前瞻或回顾-前瞻,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,不同个体前后研究历史性对照,A,结果+,结果-,结果+,结果-,过去,现在,B,将来,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,前-后对照研究优缺点,优点每一病人同时治疗样本量减少自我对照减少偏倚都治疗无医德问题缺点两阶段疾病的可比性有变化洗脱期时间病情可能加重,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,交叉试验与前后研究区别,前瞻随机分配为两组同期对比,前瞻或其他不是随机分配但可以随机选择方案不同期前后对比（一组）,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,病例-对照研究（Casecontrolstudy）,开始,测量对比,Case有病/结果,危险因素+,过去,Control无病/无结果,危险因素-,危险因素-,危险因素+,现在,回顾性,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,病例对照研究的基本要求,病例与对照的确定诊断手段一致、病例的确定应是确诊病人病例与对照来源人群应同源病例与对照的纳入及排除标准一致,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,Case-ControlStudyInterpretation,OR=,acbd,任何影响病例组和对照组的暴露比都将造成偏倚.,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,CASECONTROLEXAMPLE-SMOKING&LUNGCANCER,DISEASECasesControlsEXPOSUREYesabEXPOSURENocdOddsRatio=ad/bc(1=noassociation,1=possibleassociation,1=protectiveeffect)DISEASECasesControls(lungcancer)EXPOSUREYes56230(smoking)No7246Theoddsratiowouldthereforebe56x246=13776=8.6.7x2301610,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,优点,研究稀少病种和潜伏期长的疾病的暴露与结果间关系最合适的研究方案，确定潜在因果关系不需要随访，结果已很好的定义适用于潜伏期长的疾病病例数需要的少，（比横断面研究）省钱，省时提出假说无医德问题同时研究多个危险因素，有几个假说,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,缺点,病例的选择容易出现偏倚对照与病例的人群来源不一致。暴露可能与生存率有关而不是疾病的发生不能计算患病率、发病率、相对危险度，因果关系不清短暂的关系很难确定存在生存率偏倚、样本偏倚，以及各种测量偏倚，共75种,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,病例对照研究的偏倚举例,不易明确的确定对照组有时不能采用同样的方式，客观地在病例组和对照组测量暴露和结果回忆偏倚等,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,减少样本偏倚,配对Matching人群样本人群登记选择对照随机拨号邻居对照多个对照病例和对照的发病率最好与一般人群中相似,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,减少测量偏倚,盲询问者Case/ControlStatusRiskFactors盲病人和对照Case/ControlStatus:,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,病例对照研究与回顾性队列研究区别,不能确定因果关系首先确定结果（病例）,因果关系时向清楚首先确定暴露（病因）,？,？,暴露,疾病,？,？,开始,开始,疾病,暴露,病例对照研究,回顾性队列研究,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,横断面研究cross-sectionalsurvey,开始,测量,研究人群,无病,有病,危险因素-,危险因素+,危险因素+,危险因素-,时点,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,横断面,随机选择、适宜应答率真实性和重复性,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,横断面研究Cross-Sectionalstudy,测量：在同一时间内，检查结果与危险因素等暴露因素的关系得到患病率（Prevalence）容易、快捷、便宜、无医德问题不能说明因果关系，只能表明联系回忆偏倚，混杂因素分布不均匀、样本不等形成假说,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,优点,无随访时间（时点）是唯一可得到患病率的研究类型假说的形成前瞻性队列研究的开始prospectivecohortstudy,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,缺点,只能建立因果联系时相关系不清楚不使用于发病率低的疾病,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,叙述性研究（descriptivestudy）,结果,病因+,病因-,研究方向,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,叙述性研究（descriptivestudy）,措施/病因,结果+,结果-,研究方向,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,叙述性研究（descriptivestudy）,个案报道或病历报道（casereportorcaseseries)详细描述单个病例或多个病例的特点目的：用于少见病例、新发现、教学等新治疗方案的尝试、预试验等不是研究无对照一般不能说明因果关系,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,病历报道有时可以提示病因联系或提供强的证据,结果很少并且具有特点暴露因素去除，情况改善，再暴露，再出现脱发与乙肝疫苗基因治疗持久的媒介媒介的结果和靶器官的毒性作用.基因治疗明显改善预后如AIDS病治疗,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,2020/5/7,clinicalstudydesignforpostgraduate2003,强,弱,2020/5/7,clinica