药物化学人卫版 第八章 抗生素

第八章抗生素,Antibiotics,1、抗生素定义,某些微生物的次生代谢产物或合成的类似物在小剂量的情况下能抑制微生物的生长和存活对宿主不会产生严重的毒副作用.,抑制病原菌的生长用于治疗细菌感染性疾病具有抗肿瘤活性用于肿瘤的化学治疗免疫抑制和刺激植物生长作用抗生素不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面,2、应用,3、抗生素来源,生物合成（发酵）青霉素、红霉素化学全合成氯霉素半合成方法氨苄西林、罗红霉素,半合成抗生素,通过结构改造增加稳定性，降低毒副作用扩大抗菌谱，减少耐药性改善生物利用度，提高治疗效力或为了改变用药途径,4、分类（按化学结构分类）,-内酰胺类四环素类氨基糖苷类大环内酯类氯霉素类,（1）抑制细菌细胞壁合成：-内酰胺类（2）与细胞膜相互作用：多粘菌素、短杆菌素（3）干扰蛋白质合成：大环内酯类、氨基糖苷类、四环素类、氯霉素类（4）抑制核酸的转录和复制：利福平,5、抗生素杀菌作用的主要机制,6、细菌对抗生素的耐药机制,使抗生素分解或失去活性（水解酶或钝化酶）使靶点发生改变（自身突变或产生某种酶的修饰）细胞特性的改变细菌产生药泵将进入细胞的抗菌素泵出细胞,第一节-内酰胺抗生素,-LactamAntibiotics,1、-内酰胺抗生素,含四元-内酰胺环（必需基团）抗生素-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长四个原子组成，分子张力比较大，化学性质不稳定，易发生开环，导致失活,青霉素（西林）类（Penicillins）头孢菌素类（Cephalosporins）-非经典,2、-内酰胺抗生素的分类,青霉素,头孢菌素类,碳青霉烯（Carbapenem）青霉烯（Penem）氧青霉烷（Oxypenam）单环的-内酰胺（Monobactam）,非经典的-内酰胺抗生素,青霉烯,氧青霉烷,单环-内酰胺,碳青霉烯,8,1,2,3,5,6,7,3、共同的结构特征,-内酰胺环：都有一个四元-内酰胺环羧基：除诺卡霉素为单环外，通过碳、氮与杂环稠合与N相连的碳原子上有羧基酰胺基侧链：6（7）位有酰胺侧链,1,2,4,5,6,7,4、立体化学,稠合环不共平面沿着C-5和N-1（或C-6和N-1）轴折叠取代基的立体化学用和表示青霉素类2S、5R、6R头孢类6R、7R,主要学习内容,一、青霉素类二、头孢菌素类三、非经典的-内酰胺抗生素及-内酰胺酶抑制剂,一、青霉素类,天然青霉素用发酵的方法进行制备半合成青霉素在6-氨基青霉烷酸6APA上接上适当的侧链，获得稳定性更好或抗菌谱更广的、耐酸、耐酶的青霉素,青霉素,Benzylpenicillin苄青霉素，青霉素G（PenicillinG）盘尼西林,1、结构和化学名,（2S，5R，6R）-3，3-二甲基-6-（2-苯乙酰氨基）-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸钠monosodium（2S，5R，6R）-3，3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo3.2.0heptane-2-carboxylicacid,由-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成,2、青霉素的结构特征,4、发现,第一个用于临床的抗生素由青霉菌的培养液中分离而得,5、理化性质,有机酸（pKa2.652.70）不溶于水，可溶于有机溶媒（醋酸丁酯）常用钠盐或钾盐水溶液在室温下易分解-用粉针，注射前新鲜配制,6、稳定性,1）强酸性2）弱酸性3）碱性或酶4）胺和醇,1）强酸或HgCl2,生成青霉酸+青霉醛酸青霉醛,2)弱酸性(pH4.0),生成青霉二酸青霉醛+青霉胺,3)碱性条件或酶,生成青霉醛+青霉胺,4)胺和醇,胺和醇向-内酰胺环进攻生成青霉酰胺和青霉酸酯,orNHR,7、注射给药,不能经口服给药胃酸导致-内酰胺环开环和侧链水解失去活性只能注射给药,细菌细胞壁成分,主要成分粘肽网状结构的含糖多肽由N-乙酰胞壁酸，N-乙酰葡萄糖胺和多肽线型高聚物经交联而成,细胞壁的生物合成,8、作用机制,抑制粘肽转肽酶，阻止细菌细胞壁的合成，导致细菌死亡,作用机制,青霉素和粘肽的末端结构类似取代粘肽的D-Ala-D-Ala，竞争性地和酶活性中心以共价键结合产生不可逆的抑制作用,选择性,哺乳动物细胞无细胞壁细菌细胞有细胞壁，其作用具有较高的选择性G+的细胞壁粘肽含量比G-高，青霉素对G+的活性比较高抗菌谱比较窄,9、青霉素类的过敏反应,某些病人中易引起过敏反应严重时会导致死亡在临床应用中需严格按要求进行皮试后再进行使用,青霉素类的过敏原,外源性过敏原-蛋白多肽类杂质生物合成时带入（残留量）内源性过敏原-高分子聚合物可能来自于生产，贮存和使用过程中-内酰胺环开环、聚合,青霉素类交叉过敏反应,抗原决定簇是青霉噻唑基不同侧链的Penicillins都能形成相同结构的抗原决定簇青霉噻唑基青霉素类抗生素在临床使用中常发生交叉过敏反应,10、青霉素的缺点,1、对酸不稳定只能注射给药，不能口服2、抗菌谱比较狭窄对G+效果比对G-的效果好3、耐药性-不耐酶4、有严重的过敏性反应,11、天然存在的青霉素,青霉素N,青霉素V,青霉素X,青霉素G,青霉素K,12、半合成青霉素,自五十年代开始，研究了数以万计的半合成Penicillins衍生物，取得重大进展口服的耐酸青霉素广谱青霉素G+，G-耐酶青霉素改善口服效果，提高生物利用度,1）耐酸青霉素,青霉素V引入电负性的O，诱导效应，阻碍羰基电子向-内酰胺环转移增加对酸的稳定性，可口服。V的发现，使人们认识耐酸青霉素的结构特征：6位酰胺侧链羰基碳引入吸电性取代基,青霉素V,2）耐酶青霉素,出现了benzylpenicillin不敏感的葡萄球菌，-内酰胺酶或青霉素酶使其分解失活所致发现侧链含三苯甲基，对青霉素稳定设想三苯甲基有较大的空间位阻，阻止化合物与酶活性中心结合空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，降低分子与酶活性中心的适应性，R比较靠近-内酰胺环，有保护作用甲氧西林及其一批耐酶抗生素都是根据这一设想设计、合成的,奈夫西林,氯唑西林,甲氧西林,耐酶青霉素,苯唑西林钠,不耐酸，不能口服，大剂量注射,广泛使用,耐酶耐酸，作用强,3）广谱青霉素,半合成的广谱青霉素来源于对PenicillinN的研究青霉素G对G+的作用强于对G-的作用从头孢菌发酵液中分离到PenicillinN，它对G+的作用远低于PenicillinG，但对G-的效用则优于G进一步研究表明，N的侧链氨基是产生对G-活性的重要基团设计合成了一系列侧链带有氨基的半合成青霉素,氨苄西林Ampicillin,阿莫西林Amoxicillin,青霉素,阿莫西林Amoxicillin,又名：羟氨苄青霉素,阿莫西林,1、结构和化学名,(2S,5R,6R)-3,3二甲基-6-(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰氨基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环3.2.0庚烷-2-甲酸三水合物,2、临床作用,Amoxicillin和Ampicillion具有相同的抗菌谱对G+的作用同Penicillin，对G-(淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等)作用较强，但易产生耐药性用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染,Amoxicillin的聚合反应,聚合反应Amoxicillin及其它侧链含有氨基的半合成内酰胺抗生素游离的氨基具有亲核性，直接进攻-内酰胺环的羰基速度随结构不同而不同,羧苄西林,磺苄西林,其它广谱青霉素,侧链引入COOH,SO3H等极性较大基团，扩大抗菌谱,对铜绿假单胞菌和变形杆菌作用较强,结构改造小结,在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向-内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，加之R基比较靠近-内酰胺环也可能有保护作用，因此药物对酶的稳定性增加。在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。得到一系列广谱青霉素。,Penicillins的构效关系,青霉素类半合成,半合成青霉素的原料6-APA（6-氨基青霉烷酸）,苄青霉素6-APA各种青霉素,水解,缩合,主要内容,重点药物青霉素结构