药理学精品教学(汕头大学)四环素类及氯霉素类抗生素

四环素类及氯霉素类抗生素TetracyclinesandChloramphenicols,重点内容,四环素类抗菌谱及应用不良反应氯霉素类不良反应,四环素类,【基本结构、分类】1.氢化骈四苯（四个环）2.不同品种为环上5、6、7位上取代基团不同。3.分类天然：四环素，土霉素，金霉素，地美环素半合成：多西环素，米诺环素，美他环素,四环素类,【抗菌谱及应用】1.大多数的细菌:G+G-G+抗菌效力不如青霉素G-菌谱广（布鲁氏杆菌、霍乱杆菌）G+菌：链球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、破伤风、产气杆菌G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、布鲁氏杆、霍乱杆菌、百日咳,四环素类,2.四体立克次体：斑疹伤寒、恙虫病（首选）衣原体：鹦鹉热,衣原体肺炎,非淋菌性尿道炎,子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼病。支原体：支原体肺炎、盆腔炎螺旋体：回归热3.阿米巴原虫-土霉素,四环素类,抗菌活性：米诺环素多西环素地美、美他四环素土霉素,【抗菌机制】1.抑制蛋白质合成：与核蛋白体30s亚基结合，抑制始动复合物形成；阻止aa-tRNA进入A位-抑制肽链的延长。2.细胞膜通透性增加-生命物质外漏3.为速效抑菌药，高浓度有杀菌作用。,四环素类,【耐药性】质粒介导-药物摄入减少、泵出增加。耐药株较多，特别是G+球菌、肠道菌天然四环素有完全交叉耐药性天然与半合成四环素有部分交叉（如四环素耐药株对米诺、美他仍敏感）,四环素类,四环素类,【药动学】吸收：口服吸收不完全,Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+减少其吸收分布：广泛，肝、胆、脾、肾等组织分布高，易沉积在骨骼,牙齿及釉质，可透胎盘，米诺可通过血脑屏障。代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，尿路和胆汁浓度高，有肝肠循环。,四环素类,【不良反应】1.胃肠道反应刺激所致，恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻（但减少吸收）2.二重感染敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道,肠炎,阴道,尿路感染等.假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死a.停广谱b.抗菌真菌：制霉菌素、二性霉素难辨梭菌性肠炎：甲硝唑、万古,四环素类,3.对骨、牙生长的影响沉积于骨、牙，与Ca2+结合变黄，发育不全畸形、龋齿发育障碍，禁用于妊娠哺乳期妇女及8岁以内的儿童,四环素类,4.肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇5.过敏反应药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥脱性皮炎6.维生素缺乏制造维生素B、K细菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,半合成四环素（多西环素、米诺环素）,特点（与天然者比较）：抗菌作用强对天然类耐药者仍敏感，用于敏感菌及“四体”所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染。穿透性好米诺能穿透前列腺及唾液腺及血脑屏障，预防流脑良好。口服基本不受食物及金属离子影响t长，多西20h，米诺14h，不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调）。,氯霉素（chloromycetin）,重点内容氯霉素的【不良反应】【抗菌谱】了解内容氯霉素的发展史及临床应用,氯霉素的发展和应用,1949作为第一广谱抗生素，由于可有效对抗各种G+和G-而被广泛用于临床。50年代的致死性再生障性贫血和灰婴综合征，极大的限制了它的使用，直到70年代由于一些耐青霉素甚至耐氨苄西林的菌株出现，它再一次用来治疗需氧菌和厌氧菌混合感染、流感嗜血杆菌感染和细菌性脑膜炎方面受到重视。80年代后一方面由于出现耐药菌株，另一方面也由于喹诺酮和头孢菌素的应用，目前仅用限于治疗某些严重感染。,氯霉素,【抗菌谱】广谱，偏重于G-菌G+菌：2）：I类+类、II类+类、类+IV类相加作用（1+1=2）：类+类、类+IV类、+IV类、类+类无关作用（1+1=1）：I类+IV类拮抗作用（1+11）：I类+类,防止抗菌药物不合理使用,病毒感染病因或发热原因未明局部应用抗菌药剂量或疗程不合理,抗菌药物的选择,经验性治疗病原菌的确定和药敏试验感染部位病人的状态药物的安全性治疗费用,经验性治疗,按照疾病主要病原菌的一般规律选择抗菌药物：泌尿系感染（G-）；急性骨髓炎，痈（葡萄球菌）；腹膜炎（混合感染）病原体明确：梅毒，结核，流行性脑脊髓膜炎,病原菌的确定和药敏实验,标本采集病程早期、急性期或症状典型时，使用抗菌药物之前采集无菌采集根据目的菌的特性用不同的方法采集采集适量标本安全采集及时送检，不应超过24h，注意安全防护,感染部位,中枢神经系统无论脑膜是否有炎症均易透过血脑屏障：氯霉素，磺胺药，利福平，甲硝唑炎症时在脑脊液中可达治疗浓度：青霉素，氨苄西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，磷霉素，氧氟沙星，环丙沙星，头孢吡肟，美罗培南等炎症时在脑脊液中可达一定浓度：万古霉素，头孢唑啉，头孢哌酮，苯唑西林，阿莫西林，氨基糖苷类，红霉素等无论是否有炎症均不易透过血脑屏障：苄星青霉素，克拉维酸，克拉霉素，阿齐霉素，林可霉素，克林霉素等,感染部位,前列腺：喹诺酮类，大环内酯类，米诺环素，复方新诺明骨关节感染：喹诺酮类，林可霉素类浓度较高；氨基糖苷类、红霉素、氯霉素等则渗入关节中的浓度较低胆道感染：内酰胺类，大环内酯类，利福平，林可霉素，复方新诺明，甲硝唑泌尿道感染：内酰胺类，喹诺酮类，氨基糖苷类,患者的状态,新生儿/早产儿,患者的状态,儿童：喹诺酮类，四环素，氨基糖苷类妊娠期禁用的抗菌药物：喹诺酮类、红霉素酯化物、四环素类、磺胺类、TMP和乙胺嘧啶、氯霉素、甲硝唑、利福平、金刚烷胺、病毒唑哺乳期（乳汁中浓度较高的药物）：磺胺类、TMP、异烟肼、甲硝唑、红霉素、克林霉素、氯霉素、四环素、阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、链霉素、妥布霉素、氨苄西林、梭苄西林过敏体质,肝功能不全,正常剂量应用：原型从肾脏排泄的药物（青霉素、头孢唑林、头孢他定、氨基糖甙类、强力霉素、大部分喹诺酮类、甲硝唑、氨曲南、亚胺培南、呋喃类、乙胺丁醇、万古霉素、多粘菌素类）必要时减量应用：大环内酯类（除外红霉素酯化物）减量慎用：哌拉西林、头孢哌酮、头孢噻吩、林可霉素、克林霉素尽量避免应用：红霉素酯化物、利福平、异烟肼、两性霉素B、四环素、土霉素、磺胺、酮康唑、氯霉素,肾功能不全,正常剂量应用：主要经肝脏代谢和排泄的药物（大环内酯类，氯霉素，利福平，异烟肼，多西环素）剂量要适当减少：内酰胺类，喹诺酮类剂量需明显减少：经肾脏排泄，毒性较大的药物（氨基糖苷类，多粘菌素，万古霉素）不宜应用：四环素（多西环素除外），呋喃妥因,控制疗程,一般急性感染且病情不容易迁延者:感染控制后3-4天左右可停药严重感染（如败血症）：体温正常7-10天方可停药抵抗力差，病情容易迁延的急慢性感染：适当延长疗程,给药途径,全身给药口服给药:一般感染且患者消化吸收良好；消化道感染；肠道消毒注射给药：严重感染局部给药：尽量避免血供较少的部位：关节腔要求局部提高浓度者：CNS感染时鞘内给药；包裹性厚壁脓肿对常用抗生素不敏感，用毒性较大抗生素刺激性小、不易吸收、不易导致耐药性和不易致过敏反应的杀菌剂,疗效不佳时,抗生素选择是否合适剂量或给药途径是否合适化脓性感染病灶未被发现夹杂感染未发现病人全身情况诊断是否错误勿随意更换抗生素,抗生素的预防性应用,抗生素的预防应用有一定的指征预防特定细菌的感染滥用可导致：预防感染失败甚至感染增加；耐药性产生；不良反应,内科领域的预防性应用,风湿热复发的预防流行性脑脊髓膜炎的预防结核病的预防新生儿眼炎泌尿道感染的预防疟疾的预防,外科领域的预防应用,有针对性的选用对可能致病菌有效的抗菌药物,抗生素联合应用的指征,病因不明的严重感染单一药物不能控制的混合感染单一药物不能控制的严重感染较长期用药容易产生耐药性减少药物