分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗ppt课件

分子标志物引领下的恶性肿瘤靶向治疗,2012,WHO2000年全球新诊断癌症1000万人发展中国家530万人发达国家470万人,预计2020年全球癌症生存者3000万人全球年新发病率1530万人发展中国家占930万人（61）全球年死亡患者980万人发展中国家占670万人（68）,细胞毒药物:依赖肿瘤细胞与正常细胞生长、修复、死亡的动力学间的差异来杀伤肿瘤细胞，选择性差。靶向治疗：具有针对致癌机制，直接攻击致癌病因，选择性强。,AntisenseDNA,Cytoplasm,mRNA,DNA,protein,分子靶点药物与实体瘤(已上市),肿瘤分子靶向治疗策略,癌基因、抑癌基因生长因子及其受体肿瘤血管生成因子蛋白激酶及信号传导通路法尼基蛋白转移酶端粒及端粒酶DNA拓扑异构酶泛素化途径调控因子DNA引物酶组蛋白去乙酰化酶等,找到正常细胞与癌细胞之间的生化与分子差异作为靶点,肿瘤分子靶向治疗策略,设计理想的靶向抗肿瘤药物*与靶分子高特异结合；*高亲合力；*分子量小易在瘤组织内通透；*稳定的分子化学结构，有利用于延长药物在体内的半衰期;*与治疗对象有生物同源性，最大限度地避免宿主的异种蛋白反应等。由于大部分分子靶向药物仅是使肿瘤处于控制状态，并不根治肿瘤，这就更要求靶向药物必须联合各种不同疗法，取长补短，用综合治疗提高疗效与患者的生活质量。,分子靶向治疗药物分类,按药物本身性质特点主要分两类，单克隆抗体和小分子化合物。单抗类分子靶向药物常用的有：Rituximab、Herceptin、IMC-Erbitux和Avastin等小分子化合物常用的有：Glivec、Iressa、Tarceva、sorafenib、sutent等,肿瘤分子靶向治疗面临的挑战,如何提高现有分子靶向药物的特异性并挖掘已有的分子靶向药物的潜能？如何建立精确的分子靶向治疗方案，降低治疗临床费用？肿瘤组织一开始可能源于单一基因突变，但随着肿瘤生长，可能带来新的基因突变。而单一靶向药物仅能阻止一小部分肿瘤细胞增殖，最有效的方法是同时去除多种关键的异常基因。在临床治疗中使用鼠源性单抗的主要障碍之一是产生人抗鼠抗体(HAMA)反应，通过基因工程技术制备嵌合抗体(chimericantibody)的HAMA反应率较鼠源性单抗低，但完全的人源抗体才是单抗药物的发展目标。,小分子靶向药物,作用于在肿瘤形成过程中起重要作用的基因或蛋白质的化合物；目前于肿瘤治疗的小分子化合物多数是一些酶的抑制剂，例如表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族抑制剂、分裂激酶功能域受体酪氨酸激酶亚群抑制剂、多重亚群的酪氨酸激酶抑制剂等。小分子化合物是在细胞膜内发生作用，通过抑制酪氨酸酶磷酸化，阻断信号传道，从而抑制癌细胞的生长和扩散。,伊马替尼治疗GIST的作用机制,伊马替尼,激酶区,伊马替尼占据了ATP在KIT激酶区的结合位点从而阻止了底物磷酸化及信号转导信号缺失抑制了细胞的增殖和存活,SavageandAntman.NEnglJMed.2002;346:683.ScheijenandGriffin.Oncogene.2002;21:3314.,Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.,GIST中KIT和PDGFRA突变,细胞膜,细胞质,外显子11(67.5%),外显子9(11%),外显子13(0.9%),外显子17(0.5%),外显子12(0.9%),外显子18(6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%,外显子14(0.3%),确认的客观缓解率,伊马替尼治疗GIST：随着时间的进展肿瘤缓解的不断改善,0,10,20,30,40,50,60,70,49,58,9(Demetrietal),62,65,15(vonMehrenetal),400mg/d(n=73),600mg/d(n=74),%患者,33,43,7(Imatinibmesylate处方信息),67,66,34(Blankeetal),格列卫(伊马替尼)处方信息Demetrietal.NEnglJMed.2002;347:472.vonMehrenetal.ProcAmSocClinOncol.2002;21:403a.Abstract1608.Blankeetal.ASCO2004GastrointestinalCancersSymposium.Abstract2.,中位随访时间(月),GIST的突变类型与患者对格列卫治疗的反应,（1）KIT外显子11突变患者：受益率（SDPR）90%,其中PR为87%（2）KIT外显子9突变患者：受益率70%，其中PR48%（3）无KIT和PDGFR突变患者：受益率近40%，没有PR和CR病人（4）PDGFR突变患者（病理诊断为CD117阴性）：PR40%,ASCO2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变时，800mg更有效,ASCO2005,基因型可指导Glivec的治疗剂量,外显子9突变的患者应用Glivec治疗的剂量应为每日800mg。而外显子11突变的患者可为每日400mg。,Heinrichetal,ASCO2005,Abs0007,Iressa（吉非替尼）单药治疗非小细胞肺癌,IDEAL1既往接受1个含铂方案化疗的局部晚期NSCLC（n209）IDEAL2既往接21个以上含铂和泰索帝方案化疗的局部晚期NSCLC（n209）,随机,Iressa250mg/每天,Iressa500mg/每天,ResponserateSafetyprofile,直至疾病进展或不能耐受的毒性,IDEAL:tumourresponserate,ZD1839250mg/day,ZD1839500mg/day,18.411.8,19.08.8,PatientswithCRorPR(%),CR,completeresponse;PR,partialresponse,Iressa获益病人,女性、不吸烟、腺癌、血源性肺转移及BACIdeal2250mg500mgTotalMen3%3%3%Woman24%16%19%Adeno14%12%13%Non-adeno6%2%4%Total12%9%10%,EGFR的突变可预测对Iressa的疗效,ThomasJ.etal,NEnglJMED350;21May20,2004,SomaticmutationintheTKdomainoftheEGFRGeneSmall,in-framedeletionoraminoacidsubstitutionsclusteredaroundtheATP-BindingpocketoftheTKdomainEGFRmutationdemonstratedenhancedTKactivityinresponsetoEGFandincreasedsensitivitytoinhibitionbygefitinib,Erlotinib单药二线治疗NSCLC(NCICCTG)试验,N=731IIIB/IV期，PS0-3，既往1-3个方案中位年龄61yM64%PS0-167%2个方案50%含铂93%，泰素37%,中心、分期、PS、对化疗反应、化疗方案数、含铂-分层,主要终点：OS次要：PFS、RR、QOL、毒性,Shepherd,etalPASCO2004;A7022,安慰剂组,Tarceva组,2:1,TARCEVA二线结果,Tarceva+Gem治疗晚期胰腺癌NCIC-CTGStudyPA.3,NCIC-CTGStudyPA.3,DrugAdministration,NCIC-CTGStudyPA.3,TumorRespomse,NCIC-CTGStudyPA.3,AdverseEvents,NCIC-CTGStudyPA.3,NCIC-CTGStudyPA.3,Heinrichetal.HumPathol.2002;33:484.Corlessetal.ProcAmAssocCancerRes.2003;44.AbstractR4447.,GIST中KIT和PDGFRA突变,细胞膜,细胞质,外显子11(67.5%),外显子9(11%),外显子13(0.9%),外显子17(0.5%),外显子12(0.9%),外显子18(6.3%),KIT,PDGFRA,79.9%Kit突变,7.5%PDGFRA突变。总突变率:87.4%,外显子14(0.3%),索拉非尼（Sorafenib,Nexavar）多吉美,多吉美在RAF激酶水平通过作用于RAF/MEK/ERK抑制肿瘤细胞的增殖,多吉美(BAY43-9006)通过作用于内皮细胞表面受体酪氨酸激酶VEGFR和PDGFR，抑制相关的信号级联反应，抑制肿瘤血管生成,WilhelmSMetal.ClinCanRes.2003;9(suppl).AbstractA78.,肿瘤细胞,血管内皮细胞,安慰剂组进展侯进入治疗组,安慰剂,索拉非尼400mgbid,1:1随机化N=903,索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床：(TARGETstrial),216例安慰剂组病人揭盲，转服索拉非尼,索拉非尼400mgbid,19个国家的117个中心，903例晚期肾细胞癌患者先前曾经接受过一种抗癌治疗（必须在治疗结束后至少30天，且不超过8个月，方可进入研究）,T.Eisen,etal.ProASC0,2006,42:abstr4524,入选标准不可切除性和/或转移性疾病细胞组织透明可测量性疾病最近8个月内系统性治疗失败ECOG体力状况0或1,索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的随机双盲III期临床(TARGETstrial),EscudierBetal.ECCO,2005.,CompleteResponse1(1%)0(0%)PartialResponse43(10%)8(2%)StableDisease333(74%)239(53%)ProgressiveDisease56(12%)167(37%)Missing18(4%)38(8%),*Patientsrandomizedatleast6weeksbeforedatacut-offofMay31,2005,Sorafenib(n=451)*,Placebo(n=452)*,RR,*Independentlyassessed,随机入组时间(周),无疾病进展患者百分数,0,0.25,0.50,0.75,1.00,中位无进展生存期索拉非尼=24weeks安慰剂=12weeks危险比(S/P)=0.44p-value95%。,利妥西单抗已成为治疗滤泡性和弥漫大B细胞性NHL的标准治疗方法,Tositumomab抗体（Bexxar）,Bexxar是由抗CD20单抗和131I结合的新型免疫治疗药物一个多中心的开放式的研究治疗了60例复发性低度恶性或者转化性低度恶性的NHL病人，总的有效率为65%，30%的病人获得CR。以前接受过2到3种治疗的病人用Bexxar治疗后有90%的缓解率，而接受过4种或者更多种治疗的病人有53%的缓解率（P=0.01）对美罗华无效或者在美罗华治疗后复发的病人，再用Bexxar治疗也显示68%的有效率，平均疾病缓解时间是14.7个月,其中30%病人达到完全缓解,Ibritumomab抗体(Zevalin),是90Y-抗CD20抗体放射免疫耦合应用Zevalin治疗临床试验的结果显示对侵袭性NHL的有效率67%，对低度恶性NHL的有效率82%与美罗华比较,主要不良反应为4度血小板减少，其发生率为10%经美罗华治疗失败的对滤泡性NHL，再给予Zevalin治疗，有效率达70%左右，另随机对照研究显示，治疗复发低度恶性NHL，Zevalin的有效率和有效维持时间优于美罗华。,赫赛汀（Herceptin)诱导肿瘤机制,作用机理：拮抗整个HER-2网络的生长信号传递加速HER-2蛋白受体的内化和降解通过ADCC作用增强免疫细胞攻击和杀伤肿瘤靶细胞下调血管内皮生长因子和其他血管生长因子,95%人源化,5%鼠抗，具有高度亲和性和特异性，显著降低免疫原性,方案设计：开放、多中心随机对照临床研究,入选病例（n=469）,未用过蒽环类(AC),用过蒽环类,赫赛汀+ACn=143,ACn=138,赫赛汀+紫杉醇n=92,紫杉醇n=96,转移性乳腺癌(MBC)HER2阳性(IHC2+/3+)MBC尚未化疗可测量病灶KPS60%,SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;78392,赫赛汀联合化疗III期临床研究,赫赛汀联合化疗疗效总结,*p0.05All:n=4693+:n=349H=赫赛汀AC=蒽环类P=紫杉醇,SlamonDetal.NEnglJMed2001;344;78392,Anti-EGFRmonoclonalantibodies西妥昔单抗(cetuximab,Erbitux),EGFR可被配体（EGF和TGF-）激活EGFR活化可导致受体的二聚体化受体的二聚体化启动了细胞内信号级联反应和基因活化，从而促进细胞周期的进程,EGFR在人类癌症中的表达,Salomon(1995);Chow(1997),31-48%,膀胱癌,Salomon(1995);Watanabe(1996);Rieske(1998),40-63%,神经胶质瘤,Bartlett(1996);,35-70%,卵巢癌,Klijn(1992);Bucci(1997);Walker(1999),14-91%,乳腺癌,Salomon(1995);Yoshida(1997),50-90%,肾癌,Fujino(1996);Fontanini(1998),40-90%,非小细胞肺癌,Salomon(1995);Uegaki(1997),30-95%,胰腺癌,Salomon(1995);Grandis(1996),95-100%,头颈部肿瘤,Salomon(1995);Messa(1998),72-82%,结直肠癌,参考文献,肿瘤的EGFR表达百分比,肿瘤类型,329例CPT-11化疗后在3个月之内进展的CRC患者,2:1随机,单用爱必妥aN=111,爱必妥a+伊立替康bN=218,爱必妥+伊立替康bN=56,欧洲BOND研究:设计,CunninghamDVanCutsemE.NEnglJMed2004,主要终点：爱必妥、伊立替康联合使用或单独使用的RR次要终点：TTP生存期安全性,病情发展,a先用400mg/m2静注，而后每周250mg/m2静注；b同以前治疗失败的剂量和方法,BOND,爱必妥CPT11治疗CPT11失败的CRC,BONDI期临床试验研究结果,联合组与单药组治疗的总有效率分别为23%和11%(P=0.007)疾病控制率(CR+PR+SD)分别为55.5%和32.4%(P0.05,a期临床试验单药,表4.两组ECG不良反应比较,结论：两个剂量组比较，疗效及不良反应发生率基本相似。,b期临床试验,IIb期：联合NP,NSCLC初治或复治92例PS0-2期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,恩度7.5mg/m2+NS500mlIVgtt,d1,d2,3,4,d8,d21,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB25mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d8,CDDP30mg/m2,全国11个中心87例可评价疗效NP+恩度54例NP33例,d1-14,b期临床试验联合NP,表5两组疗效比较,b期临床试验联合NP,NP+恩度,NP,图3两组TTP比较,两组患者中位TTP比较（151天VS100天，P0.0000）,两组患者的不良反应比较,注：*,P0.05,研究目