抗生素合理应用ppt课件

.,抗感染药物的合理应用,.,机体,药物,细菌,流行情况病原菌耐药性产酶,抗菌谱药动学药效学副作用,图：合理用药应掌握的信息,机体状态（免疫器官功能）感染部位、病情程度,.,抗生素选择时需考虑的因素,药物,感染部位浓度,对细菌MIC,结果,微生物学抗菌机制抗菌谱耐药性,药代动力学吸收、分布、代谢、排泄给药方案,药效学时间/浓度依赖型杀菌剂/抑菌剂组织渗透抗菌时效,临床效果细菌清除患者依从性耐受性时效价格,.,抗生素&半合成抗生素&抗菌药,抗生素：由微生物产生的具有抑制或杀灭其它微生物的化学物质，如青霉素G、红霉素、四环素、庆大霉素等半合成抗生素：以微生物合成的抗生素为基础，对结构进行改造后所获得的新的化合物，如氨苄西林、头孢唑啉等抗菌药：完全由人工化学合成的抗菌药，如磺胺类、喹诺酮类。,.,抗菌药物抗菌作用机制,抑制细胞壁粘肽的合成细胞壁粘肽合成分为三个阶段:胞浆内阶段合成粘肽的前体物质乙酰胞壁酸五肽，磷霉素、环丝氨酸作用于该环节，阻碍了-乙酰胞壁酸五肽的合成。胞浆膜阶段合成粘附单体直链十肽细胞膜合成十肽聚合物。万古霉素、杆菌肽作用于该环节。胞浆膜外阶段在转肽酶的作用下，将粘肽单体交叉联结。青霉素及头孢菌素等b-内酰胺类作用于该环节。,.,抗菌药物抗菌作用机制,增加胞质膜的通透性多肽类增加细菌胞浆膜的通透性如：多粘菌素B、E多烯类增加真菌胞浆膜的通透性如：制霉菌素、二性霉素B抑制生命物质的合成抑制核酸的合成喹诺酮类抑制细菌DNA回旋酶利福平抑制依赖DNA的RNA多聚酶,.,抗菌药物抗菌作用机制,抑制叶酸的合成磺胺抑制二氢叶酸合成酶甲氧苄啶抑制二氢叶酸还原酶抑制蛋白质的合成药物作用靶点作用于细菌核糖体30S亚基的药物有氨基苷类、四环素类；作用于细菌核糖体50S亚基的药物有氯霉素、大环内酯类、林可霉素类；药物作用环节氨基苷类抑制蛋白质合成的全过程；四环素类阻止氨基酸tRNA进入A位，抑制肽链的延长。氯霉素、大环内酯类及林可霉素类抑制肽酰基转移酶和移位酶活性，阻止肽链的延长。,.,MIC/MBC,MIC：最低抑菌浓度.能够抑制培养基中细菌生长的最低浓度。MBC：最低杀菌浓度.能杀灭培养基中99.9%细菌的最低抗生素浓度。其值越小则抗菌活性越强.,.,优点：评定抗菌药物对感染病原体抗菌活性制订给药方案的主要依据；判断耐药非常重要的参数。,缺点：体外实验；影响因素多；培养基种类；pH；接种菌量；菌种并不能反映抗菌药物的作用时程；并不能反映抗菌药物的持续效应,#MIC不能代表抗生素在感染部位实际能发挥作用的情况.,.,PAE（抗生素后效应）,细菌短暂接触抗生素后，去除抗生素细菌仍然受抑制的现象,.,PAE的可能机理包括有：,细菌细胞壁从可逆性非致命损伤中复原抗菌药物在结合位点或细胞质周围间隙的持续性结合开始重新合成前必须的酶系的准备和合成时间,.,1976年，首次提出抗菌药物可被分为2大类，即浓度依赖型和时间依赖型,.,浓度依赖性抗菌作用,药物抗菌活性随药物浓度增加而增加即在一定范围内药物浓度愈高，杀菌活性愈强。临床用药目的：取得抗生素Cmax/MIC10或AUC24/MIC125这类药物包括：氨基苷类、喹诺酮类、阿奇霉素、二性霉素B、甲硝唑,.,.,时间依赖性抗菌作用,抗生素的抗菌作用与药物浓度关系不密切，而与抗生素浓度维持在细菌MIC之上有关。临床用药目的在于维持药物浓度在细菌MIC之上一定时间，一般为40%给药间歇以上。这类药物包括：-内酰胺类、红霉素、克拉霉素、林可霉素,.,时间依赖性,抗生素的血药浓度超过MIC4倍以上时，其杀菌活性即处于饱和，血药浓度再增高也不会继续增加多少杀菌作用，当血药浓度低于MIC时，细菌很快继续生长。最佳用药方案尽可能增大接触时间。,.,依据PK/PD抗菌药物分类,浓度依赖性,时间依赖性,与时间有关，但抗菌活性持续时间较长,对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度,抗菌作用与同细菌接触时间密切相关,时间依赖且PAE或T1/2较长,氨基糖苷类、氟喹诺酮类、两性霉素B,多数-内酰胺类、大环内酯类、林可霉素类,阿奇霉素、碳青霉烯类、糖肽类、唑类抗真菌药,主要参数AUC0-24/MIC(AUIC)Cmax/MIC,主要参数TMIC,主要参数AUC/MIC,.,-内酰胺类：青霉素、头孢菌素、碳青霉烯等；氨基糖苷类：庆大霉素、阿米卡星等；大环内酯类：红霉素、阿奇霉素等；糖肽类：万古霉素、去甲万古霉素等；喹诺酮类：环丙沙星、左氧沙星等；四环素类：四环素、土霉素等；林可霉素和克林霉素磺胺类：磺胺嘧啶等,化学结构分类,.,临床常见抗菌药物,-内酰胺类抗生素氨基糖甙类大环内酯类喹诺酮类药物其它抗菌药物,.,-内酰胺抗生素,青霉素类头孢菌素类-内酰胺酶抑制剂碳青霉烯类头孢烯类单环类头霉素,.,青霉素类抗生素1.青霉素G2.苯氧青霉素（包括青霉素V等）3.耐酶青霉素（甲氧西林、苯唑西林等）4.广谱青霉素（氨苄西林、阿莫西林等）5.抗假单胞菌青霉素（羧苄西林、磺苄西林、呋苄西林、替卡西林、哌拉西林等）6.主要作用革兰氏阴性杆菌的青霉素（美西林、替莫西林等）,.,青霉素类特征与临床应用价值,特征：抑制细菌细胞壁合成；杀菌剂；时间依赖性；非限制使用；无论采取何种给药方式，使用前必须询问过敏史，并行青霉素皮肤试验。临床应用：根据各自的抗菌特点,.,临床常用青霉素类药物,青霉素G（PenicillinG）抗菌谱：G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌）G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌)其它：白喉杆菌、螺旋体、梭状芽孢杆菌等。适应症：敏感菌所致的急性感染，如败血症、肺炎、脑膜炎、咽炎、扁桃体炎、中耳炎、猩红热、丹毒等。,.,临床常用青霉素类药物,苯唑西林（Oxacillin）抗菌谱：有效对抗产青霉素酶的金黄色葡萄球菌。适应症：应用于产酶葡萄球菌所引起的感染；临床试验室筛查MRS（耐甲氧西林的葡萄球菌）,.,临床常用青霉素类药物,阿莫西林（Amoxicillin）抗菌谱：G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌)G球菌(脑膜炎、淋病奈瑟菌)G杆菌(流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、沙门氏菌、志贺氏菌、变形杆菌等)适应症：敏感菌所致的急性感染,.,临床常用青霉素类药物,哌拉西林（Piperacillin）抗菌谱：G球菌(链球菌、敏感葡萄球菌)G菌*(大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、假单胞菌属、肠杆菌属、不动杆菌属、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等)适应症：上述G菌和某些厌氧菌所致的急性感染,.,头孢菌素类抗生素表1按“世代”归类的头孢菌素举例第一代第二代第三代第四代头孢氨苄头孢呋辛头孢噻肟头孢他啶头孢匹罗头孢唑啉头孢克罗头孢唑肟头孢哌酮头孢匹姆头孢拉定头孢三嗪头孢磺啶头孢宙兰头孢羟氨苄头孢地嗪头孢瑟利头孢克肟头孢地尼头孢布烯头孢帕肟酯头孢他美酯头孢托仑酯,.,头孢菌素类抗生素的作用特点,.,第一代头孢菌素,品种头孢噻吩，头孢唑啉，头孢匹林；头孢氨苄,头孢羟氨苄，头孢拉定，头孢曲嗪特点对G菌作用优于二、三代头孢菌素；对金黄色葡萄球菌产生的内酰胺酶较稳定；对G杆菌产生的内酰胺酶不稳定，作用差；对铜绿假单胞菌与厌氧菌无效；肾毒性高于二、三代头孢菌素。,.,第一代头孢菌素,头孢唑啉（Cefozolin）抗菌谱：G球菌(链球菌、葡萄球菌)G菌(大肠埃希菌、变形杆菌、肺炎克雷白菌、嗜血杆菌属等)适应症：敏感菌所致的急性轻度或中度感染，如上感、皮肤软组织感染、支气管炎等。,.,第二代头孢菌素,品种：头孢呋辛，头孢孟多，头孢尼西，头孢西丁，头孢美唑；头孢呋辛酯，头孢克洛，头孢丙稀特点1对G杆菌产生的内酰胺酶稳定；2对G菌保留较好的抗菌活性；3对肠道杆菌作用；4对厌氧菌有效；5对铜绿假单胞菌无效；6肾毒性低于第一代头孢菌素。,.,第二代头孢菌素,头孢呋辛（Cefuroxime）抗菌谱：G球菌接近一代头孢菌素；G菌(大肠埃希菌、变形杆菌、克雷白菌属、假单胞菌属、肠杆菌属、枸橼酸杆菌、淋病奈瑟菌、嗜血杆菌属等)适应症：敏感菌所致的急性感染。,.,第三代头孢菌素,品种：头孢噻肟，头孢他啶，头孢曲松，头孢哌酮，头孢唑肟，头孢匹胺，头孢地嗪；头孢克肟，头孢泊肟酯，头孢妥仑酯，头孢他美酯特点1对G杆菌产生的内酰胺酶高度稳定；2对G菌抗菌活性；3对肠道杆菌作用；4对厌氧菌作用；5对铜绿假单胞菌作用。,.,第三代头孢菌素,头孢噻肟（Cefotaxime）抗菌谱：G球菌（对链球菌作用较强）G菌(对大肠埃希菌、奇异变形杆菌、克雷白菌属、奈瑟菌、嗜血杆菌属等敏感)对肠球菌、MRS菌株、铜绿假单胞菌、阴沟杆菌耐药。适应症：敏感菌所致的急性感染临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物,.,第三代头孢菌素,头孢曲松（Ceftriaxone）抗菌谱：同头孢噻肟近似适应症：敏感菌所致的急性感染；由于半衰期为6-8小时，可以一天一次给药,.,第三代头孢菌素,头孢他啶（Ceftazidime）抗菌谱：对铜绿假单胞菌作用显著。对肠球菌、MRS菌株、产ESBL与AmpC的菌株耐药适应症：敏感菌，尤其是铜绿假单胞菌所致的急性感染；临床筛查产ESBL与AmpC的标志药物。,.,第四代头孢菌素,头孢吡肟（Cefepime）特点1对G菌抗菌活性强于第二、三代头孢菌素；2对G杆菌产生的类酶高度稳定；3对肠杆菌作用；4对厌氧菌作用；5对铜绿假单胞菌作用同头孢他啶。适应症敏感菌所致的急性中、重度感染。,.,三种-内酰胺酶抑制剂的特征比较,.,-内酰胺抗生素/抑制剂品种,阿莫西林/克拉维酸Augmentin，安灭菌替卡西林/克拉维酸Timentin，特美汀氨苄西林/舒巴坦Unasyn，优立新头孢哌酮/舒巴坦Sulperazone，舒普深哌拉西林/他唑巴坦Tazocin，特治星,.,特点：1抗菌谱广，对G、G菌、厌氧菌作用显著；2对内酰胺酶高度稳定；3对金属酶不稳定。适应症1用于重度细菌感染；2多重耐药株感染；3医院获得性肠杆菌属细菌感染；4免疫低下者感染。,碳青霉烯类,.,亚胺培南（Imipenem）体内易被肾去氢酞酶水解灭活，故需与抑制剂-西司他汀合用（泰能）；抗菌谱广；屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌、黄杆菌属等由于产生金属酶、MRS因靶位改变对本药耐药；临床适用于各种敏感菌所致的危重感染。尤其适用于产ESBL或AmpC酶耐药细菌感染。,碳青霉烯类,.,碳青霉烯类,帕尼培南（Panipenem）抗菌谱、抗菌作用与亚胺培南相似金黄色葡萄球菌与MRSA亚胺培南铜绿假单胞菌MIC对治疗效果有较好预见作用。当药物浓度低于MIC时，细菌很快恢复生长。5.半衰期普遍较短，需多次给药。不良反应不一定与恒定血清或组织浓度有关。,-内酰胺类药效学特点,.,氨基糖苷类,1、由链霉菌属培养液获得者链霉素卡那霉素妥布霉素核糖霉素2、由小单孢菌属滤液中获得者庆大霉素西索霉素小诺霉素福提米星达地米星3、半合成阿米卡星奈替米星地贝卡星异帕米星,.,氨基糖苷类,对肠杆菌科和葡萄球菌属细菌有良好抗菌作用，但对铜绿假单胞菌无作用，如链霉素、卡那霉素。对肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌等革兰阴性杆菌具强大抗菌活性，对葡萄球菌属亦有良好作用，如庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、依替米星。,.,对目前品种的简要评价链霉素仅用于结核病，布氏杆菌病。新霉素不能用于非肠道给药核糖霉素仅用于轻、中度感染小诺霉素卡那霉素趋于少用庆大霉素偏于滥用，有逐渐被取代趋势托布霉素曾考虑为精选药物丁胺卡那对耐药菌有重要价值西梭霉素没有突出的价值奈替米星是目前推崇的药物福提米星降低耳、肾毒性有较大突破达地米星,.,共性：1.水溶性好，稳定，胃肠道吸收差。2.广谱，某些品种对结核、绿脓杆菌有效。3.对链球菌、肠球菌、厌氧菌无效。4.抑制蛋白质合成。5.部分交叉耐药，耐药株中奈替米星有1/3敏感。6.不同程度肾、耳毒性及神经肌肉阻滞作用。,.,氨基糖苷类初期应用原则,避免过高的血药峰浓度（毒副反应）维持一定的血药谷浓度（疗效）峰浓度/谷浓度之差较小，临床应用难于掌握,CmaxEfficacy,CminToxicity,.,氨基糖苷类研究进展,PK/PD类型浓度依赖型抗生素Cmax/MIC达到8-12，可达到90以上的有效率。1日1次给药可以达到较高的Cmax，使药物的抗菌活性增加。,.,氨基糖苷类研究进展,具有确切的PAE与药物浓度呈正相关，1日1次给药可以增加药物浓度，延长PAE；与细菌种类有关；与暴露时间有关；与抗生素活性有关；PAE一般为2-4h（0.5-8h）。,.,氨基糖苷类研究进展,适应性耐药细菌暴露于氨基糖苷类药物后，很快出现的杀菌作用暂时的、可逆的不应答现象，主要见于革兰阴性菌。一般给药2h出现，6-16h耐药性最高，24h部分恢复，40h完全恢复，采用1日1次给药方案，再次给药时细菌敏感性已恢复，可获良好疗效。,.,氨基糖苷类研究进展,氨基糖苷类毒性损害机制：氨基糖苷类在上皮细胞溶酶体内积聚，形成髓样体，抑制磷脂酶与神经鞘磷脂酶。预防关键：减少药物进入耳肾细胞内。研究显示，耳肾细胞摄取氨基糖苷的过程具有饱和性，故1日1次给药不会增加耳肾细胞内的药物累计。,.,浓度依赖性抗生素Cmax/MIC,确切的PAE,反复给药适应性耐药,毒性不增加,ONCE-DAILY1.提高疗效2.不增加不良反应3.药物经济与依从,.,氨基糖苷类ONCE-DAILY指针,.,喹诺酮类,改变药代与抗菌活性,与DNA结合、抗菌必须不能改变,小分子，F，与DNA旋转酶结合，抗菌谱扩宽,与DNA旋转酶结合抗菌谱、抗菌活性改变多为饱和杂环：五元（抗G+），六元（抗G-）,药物相互结合改变药代与抗菌谱（厌氧菌）改善毒性（光毒，甲氧基）,.,喹诺酮新分类及特征简表,第一代第二代第三代第四代代表药萘啶酸氧氟沙星司帕沙星曲伐沙星吡哌酸环丙沙星格帕沙星莫西沙星氟洛沙星帕珠沙星加替沙星抗菌谱G(-)杆菌G(-)杆菌G(-)杆菌G(-)杆菌非典型菌G(+)球菌G(+)球菌非典型菌非典型菌厌氧菌厌氧菌应用范围尿路、肠道各系统感染各系统感染各系统感染表示该作用较上一代增强,.,氟喹诺酮类,优点：（1）抗菌谱广，抗菌活力强，（2）多数半衰期长，组织体液浓度高，（3）多数有口服和静脉制剂，适合序贯疗法，（4）具有明显PAE，（5）与其他抗菌药物无明显交叉耐药，（6）产品价格低于其他半合成抗生素。,.,新一代氟喹诺酮类的特点：对G（+）球菌的抗菌活性增强，对厌氧菌包括脆弱拟杆菌的作用增强，增强了对非典型病原体（肺炎支原体、肺炎衣原体、军团菌）以及结核分枝杆菌的作用多数产品半衰期延长,.,喹诺酮类不良反应,中枢神经系统：GAGB受体拮抗剂光敏反应：Fleroxacin，SparfloxacinLemofloxacin(C8卤素元素有关)关节损害与跟腱炎：幼龄动物关节软骨损害心脏毒性:QT间期延长(Grepafloxacin)肝毒性:ALT/AST升高(Travofloxacin)溶血反应:Temafloxacin综合征干扰糖代谢（糖尿病人应用注意，Gatifloxacin）,.,大环内酯类,共性：（1）窄谱：球菌，部分厌氧菌，军团菌属，支原体，衣原体等，（2）组织中浓度相对高（3）经胆汁排泄（4）有PAE（5）毒性低（6）不易透过血脑屏障（7）不同程度交叉耐药。注意：（1）适于中、轻度感染（2）避免与繁殖期杀菌剂合用（3）孕妇和肝功能不全者不宜选用本类酯化物（4）为肝脏药物代谢酶抑制剂，可使茶碱、华法令、卡马西平在肝内代谢降低。,.,大环内酯类的分类结构常用品种新开发品种十四元大环红霉素Roxithromycin(RXM)罗红霉素竹桃霉素Clarithomycin(CAM)甲基红霉素Dirithromycin(DRM)地红霉素Flurithromycin(FUM)氟红霉素十五元大环Azithromycin(AZM)阿齐霉素十六元大环白霉素Rokitamycin(RKM)罗他霉素麦他霉素Miocamycin(MOM)美欧卡霉素螺旋霉素交沙霉素,.,新大环内酯抗生素简介及特征比较,.,新大环内酯类的特点：1.抗菌谱扩大，抗菌力增强。2.组织细胞内药物浓度较高，血药浓度也有所提高，体内分布广，半衰期长，体内抗菌作用大。3.口服吸收良好，给药剂量与次数减少。4.副作用轻微，易于耐受。5.有潜在的免疫调节功能。,.,糖肽类,抗菌机制：抑制细胞壁合成；抗菌活性：对所有革兰阳性菌具有抗菌活性，包括肠球菌、链球菌、葡萄球菌、MRS等；临床常用品种：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,.,林可霉素和克林霉素四环素类金霉素土霉素四环素多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲胺四环素）其他类磷霉素福霉素（夫西地酸）利福霉素类甲硝唑类,.,抗结核药异菸肼、异菸腙乙胺丁醇利福平、利福定、利福布丁、利福喷丁吡嗪酰胺卫非宁（异菸肼0.15+利福平0.3）卫非特（异菸肼0。05+利福平0。12+吡嗪酰胺0。3）,.,抗厌氧菌药,甲硝唑及替硝唑磷霉素国内于1972年试制成功，1980年用于临床。本品具广谱抗菌作用，对葡萄球菌、大肠杆菌、志贺菌属及沙雷菌属等有较高抗菌活性。对绿脓、变形、产气、肺炎杆菌和部分厌氧菌也有一定活性，但较B内酰胺类稍差，体内的抗菌活性较体外强，由于结构的特点，与其他抗生素不产生交叉耐药性。本品口服30-40%由胃肠道吸收，半衰期1.5-2h,不良反应少。,.,抗真菌药,两性霉素B、脂质体两性霉素B三唑类：酮康唑、咪康唑、氟康唑伊曲康唑、伏立康唑卡泊芬净Cancidas或Carspofungin制霉菌素5氟胞嘧啶,.,抗病毒药,无环鸟苷利巴韦林阿昔洛韦拉米夫定、阿糖腺苷、干扰素抗艾滋病药等,.,不合理用药的表现,.,抗生素滥用的后果,抗菌素合理应用药治病救命应用不当毒,可致药源性疾病,如毒性反应、变态反应、二重感染、细菌耐药,.,不合理应用抗生素的危害,细菌耐药增加感染机会细菌耐药现象日趋严重不断产生耐药菌:青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）耐甲氧西林表葡菌（MRSE）万古霉素耐药肠球菌（VRE）产超广谱内酰胺酶（ESBLs）,.,抗菌药物合理使用的判断,“患者所用药物适合其临床需要，所用剂量及疗程符合患者个体情况，所耗经费对患者和社会均属最低”(WHO,1985).,.,抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物应用必须具有明确适应症；根据细菌药物敏感试验选择抗菌药物；根据抗菌药物特点应用；根据患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订抗菌治疗方案。,.,合理选用抗菌药,根据药效学选用按药代动力学特性选用按患者具体情况选用,.,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择了解细菌感染的流行病学资料细菌的耐药性及药敏结果其他,.,葡萄球菌感染的药物选择,首选可选不产酶青G红、林可、青V产酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA,MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮,.,抗菌药物的适应症,病原微生物首选药物可选药物流感杆菌氨苄西林、氯霉素大肠杆菌哌拉西林、庆大霉素哌拉西林加氨基糖苷类、氟喹诺酮类大肠杆菌（尿路感染）诺氟沙星、头孢氨苄复方SMZ-TMP、其他氟喹诺类肠杆菌属（产气、阴沟）氨基糖类三代头孢菌素、氟喹诺酮类变形杆菌属氨基糖苷类、哌拉西林三代头孢菌素、氟喹诺酮类,.,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择了解细菌感染的流行病学资料细菌的耐药性及药敏结果其他,.,常见社区获得性呼吸道感染,急性咽炎急性扁桃体炎急性中耳炎急性鼻窦炎急性支气管炎慢性支气管炎急性发作支气管扩张继发感染肺炎,.,社区获得性呼吸道感染常见病原体,肺炎链球菌流感嗜血杆菌卡他莫拉氏菌军团菌肺炎衣原体肺炎支原体病毒金匍菌G-杆菌,.,急性咽炎病原体,病原体引起疾病检出率注病毒鼻病毒普通感冒20春秋多发冠状病毒普通感冒=5冬季多发腺病毒咽炎、结膜炎5单纯疱疹病毒龈炎、咽炎4流感、副流感病毒流感普通感冒4其它病毒咽炎细菌肺炎衣原体肺炎支原体病原不明,MandellGL:Principlesandpracticeofinfectiousdiseases5thed2000,.,病原体引起疾病检出率注病毒细菌A组化脓性链球菌咽炎、扁桃体炎1530小儿50C组溶血性链球菌咽炎、扁桃体炎510成人多见厌氧菌混合感染咽炎龈炎1其它G球菌、G杆菌咽炎10mg/天）过去的一个月曾经用过广谱抗生素7天营养不良,社区获得性肺炎,（ATS,2001，AJRCCM,163:1730-1754）,.,根据药效学选用抗生素,根据临床诊断选择细菌感染的流行病学资料细菌的耐药性及药敏结果其他,.,细菌对抗菌药物的耐药机制,产生各种灭活酶有关抗菌药物主要细菌内酰胺酶内酰胺类GNR、葡萄球菌、淋球菌、流感杆菌氨基糖苷钝化酶氨基糖苷类GNR、葡萄球菌、肠球菌氯霉素乙酰转移酶氯霉素GNR、葡萄球菌靶位改变PBPs改变内酰胺类MRS、PRSPDNA螺旋酶改变喹诺酮类GNRRNA多聚酶改变利福平GNR、葡萄球菌、链球菌、奈瑟菌属合成D丙氨酸D乳万古霉素VRE酸酶泵出系统增多/强四环素/喹诺酮类GNR、链球菌、葡萄球菌、支原体膜通透性减少喹诺酮类GNR、间隔缩小/biofilm,.,外膜通透性降低抗生素的渗透障碍12%,抗生素作用靶位的改变8%,细菌产生b-内酰胺酶80%细菌有能量依赖性的主动外排泵抗菌药物为底物（多重耐药）,细,菌对b-内酰胺类抗生素的主要耐药机理,亚太地区细菌耐药性研讨会，新加坡，1995年12月1315日,.,内酰胺酶及其对内酰胺类的作用,有关酶类有关细菌所作用的内酰胺类不受作用者质粒介导的多种GNR多数青霉素II/III/IV代头孢菌素普通内酰胺酶I代头孢菌素单环类如TEM1,2/SHV1/OXAII代（孟多）头霉素酶抑制剂复合制剂碳青霉烯类质粒介导ESBLs肺炎杆菌同上头霉素如TEM-329和SHV-29大肠杆菌II/III代头孢酶抑制剂复合制剂肠杆菌属单环类碳青霉烯类枸橼酸杆菌属沙雷菌属沙门菌属,.,内酰胺酶及其对内酰胺类的作用,有关酶类有关细菌所作用的内酰胺类不受作用者质粒介导的AmpC型肺炎杆菌同上碳青霉烯类*内酰胺酶大肠杆菌头霉素类IV代头孢染色体介导的AmpC型阴沟杆菌同上碳青霉烯类内酰胺酶绿脓杆菌弗劳地枸橼酸杆菌粘质沙雷氏菌,*为内酰胺酶强诱导剂，不易与头孢拉丁合用与氨基糖苷类/氟喹诺酮类有相加/协同作用，但易单用天然耐药（嗜麦芽假单孢菌、洋葱假单孢菌）被染色体介导的含锌的碳青霉烯酶所水解,.,么是ESBL,超广谱b-内酰胺酶(ESBL)是能水解头孢噻肟，头孢他啶，头孢三嗪等第三代头孢菌素及氨曲南等单环类抗生素，并介导细菌对这些抗生素耐药的b-内酰胺酶。,什,周清德，缪竞智，张秀珍，产ESBL肺炎克雷白菌医院感染分子流行病学研究中华医院感染学杂志，2000,10(1):10,.,ESBLs特点,主要由肺炎克雷伯菌和大肠杆菌等肠杆菌科细菌产生克雷伯菌大肠杆菌沙雷菌属沙门菌属变形杆菌,.,ESBLs特点,由普通-内酰胺酶TEM-1,TEM-2,SHV-1突变而来，对三代头孢菌素及氨曲南耐药质粒介导的ESBL已近百种：耐药谱宽，耐药程度重，传播范围广，几乎世界各地都有它的身影,.,E,SBL监测及实验室报告,倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999,22(5):316,临床分离到大肠杆菌或克雷伯菌属细菌，均应检测是否产ESBL，如确认为产ESBL菌株，不管体外药敏试验的结果如何，对所有第三代头孢菌素和氨曲南均应报告耐药。,.,与ESBL定植或感染相关的危险因素,经常或长期住院长期住重症监护病房在养老院或慢性病护理院中性粒细胞减少症患者应用头孢他啶或其他三代头孢菌素患者长期或预防性使用抗生素历史,ESBLsPlasmid-MediatedExtendedSpectrumBeta-Lactamase,临床研究已经证明：病人感染了ESBL组的死亡率（40%），明显高于无ESBL组(18%）。两组差异统计学有明显差异（P=0.06),.,当怀疑产ESBL时，不管体外敏感与否，应避免使用除头霉菌素，碳青霉烯类，b-内酰胺酶抑制剂复合制剂以外的其他头孢菌素。第四代头孢菌素仍未能解决ESBL的问题，原则上，用它们治疗产ESBL菌株是不安全的。,E,SBL治疗原则(1),陈民均，王辉，迎接b-超广谱内酰胺酶的挑战中华内科杂志，1999,38(8):511,.,E,SBL治疗原则(2),倪语星，质粒介导的b-超广谱内酰胺酶的耐药性问题及检测中华医学检验杂志，1999,22(5):316,针对ESBL特性及耐药特点，推荐使用：碳青酶烯类抗生素(亚胺培南/西司他丁)b-内酰胺类/酶抑制剂(舒普深，哌拉西林/他唑巴坦),对产ESBL细菌感染的治疗对策,1.应用具有内酰胺酶抑制剂的抗生素2.亚安培南、美罗培南为最佳选择。3.第四代头孢菌素（根据药物敏感试验)?4.CMZ、头孢西叮可以使用(药敏实验敏感)5AMK可以试用(药敏实验敏感)6.试用环丙沙星(药敏实验敏感),什么是AmpC酶？,AmpC酶革兰阴性杆菌所产生的染色体介导，由AmpC基因编码产生的头孢菌素酶，(Bush-I型酶)的代表酶产生机制ampD基因突变发生稳定去阻遏作用，ampC基因可自由表达，将持续高产AmpC酶类型诱导型、结构型、质粒型,染色体头孢菌素酶特点,基因阻遏子,细菌DNA,产生-内酰胺酶基因被去抑制,-内酰胺酶,诱导,诱导型：,b-内酰胺类抗生素,产生-内酰胺酶基因被抑制,敏感菌株,暂时失活的基因阻遏子,染色体头孢菌素酶特点,ampD基因发生突变,细菌DNA,产生-内酰胺酶基因被稳定地去抑制,持续高产-内酰胺酶,突变,结构型:,染色体头孢菌素酶特点,质粒型：90年代后发现：有质粒介导的与其同源的头孢菌素酶。他们通过不同的基因转移方式，转至大肠杆菌、肺炎克雷伯菌和奇异变形杆菌等的质粒上，编码产生AmpC酶，形成质粒介导的AmpC酶。,.,易产AmpC酶的细菌肠杆菌属(阴沟肠杆菌)(产气肠杆菌)弗劳地枸橼酸杆菌属粘质沙雷菌绿脓杆菌变形杆菌摩根摩根菌普罗威登斯菌,易产ESBL的细菌大肠杆菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌其他肠杆菌科菌,易产AmpC酶与ESBL的细菌,.,产AmpC酶细菌的耐药表型,青霉素类抗生素耐药头霉素类抗生素耐药单环类抗生素耐药1、2、3代头孢菌素耐药酶抑制剂复合制剂耐药四代头孢菌素(马斯平)敏感碳青霉烯类抗生素敏感,.,AmpC治疗原则,对严重感染,首选碳青酶烯类也可以应用四代头孢菌素对一般感染或严重感染病情稳定后改药，根据药敏结果选用氨基糖苷类(阿米卡星、庆大霉素）、喹诺酮类(环丙沙星）及磺胺类(TMP/SMZ）抗生素,.,3种病原菌对青霉素耐药率变化,DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.1997,27:21-28,92,84,克拉霉素（4-8）口服二、三代有高效,.,MRSAepidemiology-China,PrevalenceofMRSA%,.,2524株MRSA对5种可选用抗生素耐药率,.,（去甲）万古霉素（Vancomycin）替考拉宁（Teicoplanin）利奈唑烷（Linezolid）链阳霉素（Streptogramins）达托霉素（Daptomycin）其他：氨基糖苷类、米诺环素、夫西地酸、喹诺酮类等,耐甲氧西林葡萄球菌感染治疗药物,.,合理选用抗菌药,根据药效学选用按药代动力学特性选用按患者具体情况选用,.,药代动力学,吸收：口服，肌注血循环(静脉)1-2h0.5-1h血清蛋白结合游离状态组织分布：肺、肝、肾、骨、前列腺、浆膜腔、脑排泄：原形、代谢物形式,.,组织浓度,骨克林霉素、林可霉素、磷霉素、氧氟沙星、依诺沙星、环丙沙星前列腺氟喹诺酮、红霉素、SMZ、TMP、四环素胆汁大环丙酯、林可霉素、利福霉素、头孢哌酮、头孢曲松；庆大霉素等、氨苄青霉素、哌拉西林浆膜腔大多药物可入，除包裹积液或脓稠,.,抗菌药在CSF（脑脊液）中的浓度,脑膜无炎症时脑膜炎时脑膜炎时CSF中浓度难测CSF浓度MICCSF浓度MICCSF浓度MIC氯霉素青霉素链霉素苄星青霉素SD氨苄青霉素庆大霉素林可霉素TMP哌拉西林妥布霉素克林霉素美洛西林头孢曲松红霉素克拉霉素拉氧头孢头孢他定苯唑青霉素阿奇霉素吡嗪酰胺头孢唑肟酮康唑多粘菌素INH头孢噻肟（0.8/d）曲康唑利福平头孢呋新两性B乙胺丁醇头孢西丁乙硫异烟胺氨曲南氟康唑美罗培南5FC四环素,氧氟沙星甲硝唑环丙沙