肝癌上课

原发性肝癌 （Primary Carcinoma of the Liver),肝脏肿瘤(Neoplasms of the liver),血管瘤 良性 腺 瘤 肝脏肿瘤 benign 纤维瘤 恶性 原发性 Primary malignant 继发性 Second or metastasize,一.定义Definition,发生自肝细胞或肝内胆管细胞的癌肿 死亡率在恶性肿瘤中列第三位(肺、胃)(美22) 占全球肝癌死亡数的45%(每年25万人) 男女，高发区3-4：1，低1-2：1 40-49岁 高危人群：35岁以上，HBsAg阳性，慢性肝炎病史5年以上.(是正常人发病的近35倍),二.病因病理 (Etiology and pathology),病因病机尚未完全肯定（一）病毒性肝炎 Hepatitis of virus(主要因素) 1. 乙肝标记阳性率可达90% (我国约1.2亿) 2. 10%20%患者抗HCV阳性(双重感染) 3. 部分丁型病毒肝炎参与发病,HBV病毒可能致癌机制,通过与生长调控基因相互作用诱导癌变，致癌基因激活，生长因子和生长因子受体基因异常表达，抗癌基因失活1.肝癌细胞中有HBsAg存在，病毒可整合到 宿主肝细胞DNA中，整合型占51.5%。 肝细胞基因丧失稳定性，导致DNA重排、缺失，使激活、抑制细胞生长调控基因的表达引起细胞恶变,2.癌组织中、癌旁组织存在游离复制型缺陷病毒，具有以上作用外，可能是整合型HBV-DNA表达的断裂、缺失X基因的主要来源。3. HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达，激活细胞生长调控基因的转录。4. HBV-DNA引起细胞损伤、坏死、再生，同时影响DNA修复，破坏肝细胞遗传稳定性，对致癌的易感性增加。,HCV病毒可能致癌机制,HCV属单链RNA病毒，在复制中无DNA中间产物，无逆转录过程,RNA不能整合到宿主染色体DNA。 可能通过表达产物间接影响细胞的增殖分化而诱导肝细胞癌变。,（二）肝硬化 Cirrhosis of the Liver 1. 肝硬化占70%(乙肝后大结节肝硬化多见） 2. 乙型、丙型肝炎性肝硬化 3. 炎症=组织破坏=增生=间变=癌变危陷因素：年龄、性别、感染时间、程度、酗 酒、重叠感染等相关 平均每年3-6%发病,（1）黄曲霉素 Aflatoxin 黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1(AFB1)有强烈的致癌作用，AFB1与HBV感染起协同作用 协同始动因子和促发因素（2）饮用水污染蓝绿藻 产生 微囊藻毒素 水源污染,(三)：环境、化学、物理因素,（3） 其他化学致癌物 亚硝胺类、偶氮芥类、有机磷农药、 华支睾吸虫感染、长期受辐射(四)、某些遗传病，遗传性血色病、高酪氨酸血症、a1抗胰蛋白酶缺乏等发展为肝硬化、肝癌乙肝家庭肝癌聚集可能与垂直及水平传播相关,病理分型 Pathological classification,块状型：最常见 癌块直径5cm，单个或多个 =10cm称巨块结节型：大小不等数个，一般不超过5cm左右弥漫型：米粒、黄豆大小满布小癌型：孤立的直径小于3cm，或两个相邻结节 直径之和3cm微小型：结节直径2cm，无周围血管浸润,小肝癌组织学及生物学特性,1. 肝癌细胞分化较好，恶性程度低2. 癌周有较多淋巴细胞浸润，包膜多完整3. 癌栓发生率低4. 肝硬化程度轻5. DNA倍体分析66.7%为二倍体 大肝癌多为异倍体，异倍体易发生转移,细胞分型 Celled classification,1. 肝细胞型 多角或圆形，血窦丰富，占90% 2. 胆管细胞型 立方、 柱状、 纤维多，5-30% 3. 混合细胞型 同存、过度状态，两者都不象 4. 特殊类型：纤维板层型、透明细胞癌,乙型肝炎肝硬化发生的原发性肝癌,肝硬化 肝癌,三.临床表现 Clinical features,肝区疼痛，食欲，乏力，消瘦，肝肿大亚临床肝癌无任何症状，体征， AFP普查检出症状：1. *肝区疼痛（相当于肿瘤部位） 原因：肿瘤生长，包膜拉紧 侵犯横膈，肿瘤破裂刺激腹膜,2. 消化道症状 A.食欲减退、饱胀、腹胀、恶心、呕吐、腹泻 B.黄疸（多在晚期） 肝细胞损害，癌块压迫，侵犯胆管，癌栓阻塞,临床表现：症状,C. 肝硬化征象 脾大，腹水，侧支循环 腹水漏出液 血性（癌结节破裂，转移） 3. 恶性肿瘤的全身表现：消瘦、乏力、低热 恶病质等,临床表现：症状,4.伴癌综合征(特殊表现),癌代谢或癌组织对机体产生影响而引起内分泌代谢或机体代谢紊乱而产生的一系列异常症候群 临床表现 (1)低血糖 占25%，癌产生类胰岛素物质， 胰岛素灭活 (2)红细胞增多症 占11% (3)高钙血症 (4)高血脂症 (5)其他类癌综合征、血小板、高纤维蛋白原血症,5.转移症状 (转移到相应部位，产生相应症状）,(1)血行转移： 最早最常见肝内血行转移，形成门静脉瘤栓，引起多发转移灶、门脉高压表现、顽固性腹水 肝外转移 肺约50%肾上腺、骨、肾、脑 (2)淋巴转移：肝门淋巴结最多， 其次胰、脾、主动脉旁、锁骨上 (3)种植转移：少见 腹膜、膈、胸腔血性胸、腹水 盆腔卵巢形成肿块,体征,1. 肝脏肿大 肝脏肿大 进行性，质硬，结节，触痛 2. 脾肿大3. 腹水4. 黄疸5. 其他：肝病体征，肝区血管杂音等,2001年广州八届全国肝癌会议制定临床分期 ： Ia期 单个结节=3cm、无癌栓，无转移; 肝功能ChildA级Ib期 单个或两个最大直径之和=5cm,在半肝，无癌栓,无转移; 肝功 能ChildA级IIa期 单个或两个最大直径之和=10cm，在半肝，或多个最大直径之 和=5cm，在左、右两半肝，无癌栓,无转移; 肝功能ChildA级IIb期 单个或两个最大直径之和=10cm，或多个最大直径之和 =5cm，在左、右两半肝无癌栓,无转移; 肝功能ChildA级，或 肿瘤情况不论,有门脉分支、肝静脉或胆管癌栓或肝功能ChildBIIIa期 肿瘤情况不论,有门脉主干或下腔静脉癌栓，腹腔淋巴结或远处 转移之一,肝功能ChildA或B级IIIb期 肿瘤情况不论,癌栓、转移情况不论;肝功能ChildC级,四、并发症 Complications,1.肝昏迷 1/3死亡原因2.上消化道出血 占15% (食破、溃疡、糜烂、凝血机制障碍)3.癌结节破裂 占9-14%可自发破或外力破 大破裂休克 小破裂血性腹水 包膜下破裂肝脏迅速增大，疼痛4.继发感染,五.实验室 Laboratory,肿瘤标记物 癌细胞所产生和释放的某种物质，常以抗原、酶、激素代谢产物的形成存在于肿瘤细胞内和宿主体液中，根据其生化或免疫特征可识别或诊断肿瘤 理想的肿瘤标记物： 特异性高、敏感性高,（一）AFP（甲胎球蛋白测定)（定性检查标志） 高特异性：肝癌阳性率7090% 敏感性 ：早于症状出现811月 AFP 浓度通常与肝癌大小呈正相关 定性阳性500ng/ml 特异性高 定量正常人20ng/ml 敏感性高 目前多采用放射免疫法或单克隆抗体酶免疫快速测定法 优点：灵敏、准确、便捷，无需特殊设备,阳性结果判断：1.原发性肝癌2.继发性肝癌如胃癌，生殖腺胚胎瘤3.肝硬化活动，重症肝炎（2045%低浓度阳性）4.孕妇假阳性：一过性，波动性，低浓度200ng/ml假阴性：10%，与细胞类型、分化程度、纤维化 程度、坏死程度有关AFP对发现早癌，断定病情、疗效、术后，估计预后具有重要意义,AFP异质体：鉴别良性、恶性肿瘤,异质AFP 肝癌所产生的AFP糖链结构与肝炎所产生的AFP糖链结构不一致，运用植物凝集素来区分不同糖链或蛋白质等电点不同的AFP被称之异质AFP用于肝癌AFP400ug/L 或良性病变400ug/L时鉴别,AFP异质体： 扁豆凝集素亲和双向放射免疫电泳方法检测（LCA-Aff_RIEP） LCA结合型人体血清AFP分为 LCA非结合型LCA结合型：肝癌 25% 良性25% 诊断率 87.2% 假阳性 2.5%,AFP单克隆抗体; 选用针对LCA结合型AFP的单克隆抗体，建立特异性强，敏感性高的方法或抗体用核素标记（二）其他血清肿瘤标记物 特异性 AFP-GTIIAKPISFA1AT 敏感性 A1AT -GTII SFAFP AKPI SHCS-P、AFU、CEA、异质凝血酶原（AP） ALD-A遇到困难，联合2-3种，提高肝癌诊断率,(三）超声显像：（影像定位检查）,无创性2cm（彩色血流描绘，彩色多普勒血流成像）显示肿瘤的大小、形状、部位、血管、癌栓 广泛运用临床及普查,（四）电子计算机X线体层显像（CT） 阳性率90%2cm; 螺旋CT、或结合肝血管造影(CTA)：1cm以下检出率80%;经动脉门静脉成像CT(CTAP)可发现0.3cm小肝癌 B超最常用方法，CT最佳方法,（五）X线肝血管造影： 1cm 阳性率87%以上（六）核磁共振 1-2cm 阳性率90%以上肝穿刺活检(超声或CT引导，细针穿刺，缺点：危险、局限、易出血、破裂、针道转移)，腹水细胞检查、剖腹探查,影像定位检查,影像定位检查,（七）放射性核素扫描 3cm;正电子发射型计算机断层扫描(PET)、单子光放射计算机体层显像(SPECT)正在广泛运用PET：利用放射性核素标记的配体与相应特异性受体相结合，对组织器官的代谢分析，能比解剖影像更早探测出组织代谢异常，从而发现早期肿瘤，监测肿瘤发生发展，选择治疗方案,巨块型肝癌超声影象,弥漫型肝癌超声影象,转移性肝癌超声影象,巨块型肝癌CT影象,小肝癌CT影象,巨块型肝癌DSA影象,小肝癌DSA影象,六、诊断 Diagnosis,2001年中国抗癌协会肝癌专业委员会修订肝癌 临床诊断标准：早期：AFP动态观察，部分结合肝血管造影排除假阳性 1. AFP400ug/L+影像有肝脏占位 2.AFP=400ug/L+两种影像有肝脏占位 或两种肿瘤标记物阳性 3.有肝癌临床表现、转移病灶、血性腹水找到癌细胞，能排除转移性肝癌,纤维板层型肝癌,1 多见于年青人,肿瘤呈单发,生长慢,手术切除率 高,预后良好,一般不伴有乙型肝炎.2 AFP 多为阴性(80%)或低浓度增高,血CEA AAT常升高.3 定位检查常见瘤内钙化灶.,肝癌诊断步骤 AFP异质体病史 肝功能 AFP B型 临床体征 试 验 检查 超声 诊断 其他肝癌 核素扫描 标志 CT或MRI 肝血管造影 肝穿刺活检 病理诊断,七、鉴别诊断 Distinction of diagnosis,1.继发性肝癌 2.活动性肝病： (20-45%低浓度增高) 肝硬化 ：ALT-AFP动态曲线、AFP异质体 3.肝脓肿 4.邻近肝区的肝外肿瘤 5. 肝非癌性占位性病变：肝血管瘤、肝囊肿、 多囊肝,八、治疗 Treatment,早期：手术治疗最好方法4.5cm结节 切除5年生成率69.4%手术指征：1.诊断明确，病变在一叶或半肝者2.肝功能代偿好，凝血酶原时间不低于正常的50%，无明显黄疸、腹水、远处转移3.心肺、肾功能好，能耐受手术,晚期：（综合治疗）目的:再手术或长期带瘤生存,放射治疗：钴60、直线加速器 肿 化疗5FU. MMC. ADM. DDP. FT20 7 块 二期手术 肝动脉插管灌注+栓塞： 缩 5年成活率50% 肝动脉结扎： 小 超声介入治疗: 酒精注射、射频消融、氩气刀、激光、 高功率超声骤焦、电化学疗法(高温、低温、凝固坏死) 生物及免疫治疗:白介素2、干扰素、肿瘤坏死因子等 中医中药： 并发症治疗,肝动脉插管灌注+栓塞 肝动脉结扎 原理：,肝癌的血供主要来自肝动脉，肿瘤周边来自门静脉，肝动脉扎后肿瘤血供可减少90-95%，治疗有效。肿瘤周边血供是复发的主要原因，需要重复治疗。,肝动脉插管灌注+栓塞经皮肝穿刺肝动脉栓塞化疗(TACE),经股动脉穿刺致肿瘤分支肝动脉栓塞材料：明胶海棉(栓塞肝动脉分支，中央性栓塞)、碘化油(栓塞微动脉和肝窦，末梢栓塞 ) 不锈钢圈、含化疗药物的微球、微囊常用化疗药物：顺伯、丝裂霉素、表阿霉素、 5-FU,近年新药：,去氧氟尿苷、卡培他滨： 为5-FU的前体，可经肿瘤内酶的代谢作用转化为5-FU，提高了肿瘤内5-FU浓度，适应于广泛转移患者,肝癌介入治疗后,肝癌治疗方法的选择 根治性切除亚临床复发或转移再切除早 手术探查 姑息性切除综合治疗中 肝功 姑息性外科治疗期 代偿 无切除可能者 肝动脉栓塞 综合治疗 病灶局限 二期 缩小=50% 切除 肝功能 病灶小 中药 肝动脉栓塞 失代偿 局限 支持 瘤内酒精注射晚期 中药门脉主干瘤栓病灶大 支持 对症,生物治疗,生物治疗,基本理论依据：通过调节或增强机体本来具有的内在性防御机制(免疫监视、免疫排斥)来抑制或杀伤肿瘤细胞，促进恶性细胞分化，降低肿瘤恶性程度。常用细胞因子治疗：干扰素(IFN)、胸腺肽、 IL-2、TNF免疫效应细胞治疗：LAK、TIL、AKM单克隆抗体、基因治疗仍在探索阶段,基因治疗（生物治疗）需解决问题 1. 非特异性吸附 2. 生理屏障 3. 肿瘤抗原的异质性和不均匀性 4. 抗体载体多为异源性，易产生抗体，影响 重复使用(产生安全.有效的载体) 5. 肿瘤分泌抗原，免疫导向制剂静脉注射易 被“拦截”,其他治疗,肝移植. 是治疗肝功能失代偿的小肝癌或受肿瘤 位置限制不能切除的小肝癌的希望 主要问题：肿瘤复发、供体短缺、价格昂贵 (人工肝脏、活体肝移植