抗生素氨曲南类介绍.doc

前言单胺菌素又称单环-内酰胺(Monobactam)，是一类新的-内酰胺类抗生素，其特征为在-内酰胺的N(1)位具有一个磺酸基。由于单胺菌素的结构比青霉素和头孢菌素简单，其化学性质比碳青霉烯稳定，所以目前全合成的单环菌素已经有两个进入临床使用，分别为氨曲南(Aztreonam)和卡芦莫南(Carumonam)。卡芦莫南对各种革兰氏阴性菌具有很强的抗菌活性，包括假单胞菌(pseudomonas aeurginosa)，并对染色体和质粒介导的-内酰胺酶具有很高的稳定性。对各种-内酰胺酶的稳定性比头孢甲肟和头孢哌酮优，它对-内酰胺酶的诱发作用很弱。因此，对-内酞胺酶产生菌或非产生菌，能发挥同样的强抗菌活性，卡芦莫南对包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌的抗菌活力，比己有的-内酞胺类注射剂都强。1981年日本武田制药公司(Takeda Pharmaceuticals)首次从细菌种中发现了单环-内酞胺抗生素Sulfazecin，由于天然的单胺菌素的抗菌活性弱，为了努力地提高效价，研究者们对其构效关系做了大量的工作。故以Sulfazecin为骨架进行化学改造而得到的新的注射用单环-内酞胺类抗生素卡芦莫南。卡芦莫南(CRMN，AMA-1080，Ro-17-2301)的商品名为Amasulin，于1988年在日本上市，批准用于治疗大肠杆菌、拘椽酸杆菌属、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌及嗜血流感杆菌等引起的感染，呼吸道感染、泌尿系统感染、胆管炎、胆囊炎、腹膜炎及败血症等，在临床上受到了很高的评价。本品目前国内没有进口，但由于其价格昂贵，该化合物合成步骤多，反应时间长，后处理繁琐，所需试剂昂贵，产率低等原因，目前也没有其他厂家申报本品种。因此，卡芦莫南具有广阔的市场前景并具有良好的商业开发价值。卡芦莫南的合成是由其侧链和母核在四氢呋喃的水溶液中发生酰化反应，然后在N-甲基二硫代氨基甲酸钠的水溶液中脱氯乙酰基即得。由于其侧链2-(2-氯乙酰胺基-4-噻唑基)-(Z)-2-1-甲基-l（对硝基苄氧羧基)乙氧亚胺乙酸氯盐酸盐的合成目前己经比较成熟。因此，卡芦莫南的合成的难度主要在于其手性内盐即母核(3S，4S)-3-氨基-4-氨甲酰氧甲基-2-氧代氮杂环丁酮-1-磺酸钠的合成。在此前提下，作者对其工艺进行了探索并进行了适当的改进，旨在寻找一种科学、方便、经济的合成路线，使之有利于工业化生产。课题设计结语本论文探索了卡芦莫南手性内盐的合成方法，以廉价易得的L-苏糖酸钙为原料经14步反应合成了目标化合物。克服了文献需要采用HPLC和柱层析纯化的缺点，最终以5.41%的收率得到了目标化合物即手性内盐16(文献报道3.25%)。为进一步研究卡芦莫南的合成工艺研究打下了基础。作者对L-苏糖酸钙的溴代反应的条件(投料比、溴化氢的冰醋酸的浓度、反应时间和反应温度)进行了详细了考察，大大降低了溴化氢的使用量，降低了成本。并在L-苏糖酸钙中加入适量的稀释剂，简化了投料，优化了该工艺，反应收率高达93.6% (文献报道为65%)，并简化了加料方式。对取代的甲磺酸酯环合形成-内酞胺环的方法进行了摸索，对其环合条件进行了考察，发现使用1，2-二氯乙烷的碳酸氢钾的碱水溶液回流，既有利于立体特异性形成-内酞胺环，又能水解氯乙酰基。作者对路线中的氨甲酰化进行了探索，发现使用氯磺酰异氰酸酯作为氨甲酰化试剂，既避免了使用昂贵的氯乙酰异氰酸酯，和N-甲基二硫代氨基甲酸钠会给催化氢化造成中毒。又避免了反应中使用一类溶剂二氯乙烷。该方法条件温和，操作简单，试剂易得，适合于实验室小量制备，该方法用化合物12的氨甲酰化未见文献报道;利用二氯磷异氰酸酯氨甲酰化，收率可达36. 4% (文献未报道其收率)。在氨甲酰化完毕后，用廉价易得的731#阳离子交换树脂代替了文献的AG50W-A4（Na +)，大大降低了工艺的成本。综上所述，本论文详细地对卡芦莫南手性内盐的合成路线和工艺进行了研究，所设计的合成路线可操作性强，工艺成本低，所用原料廉价、易得，反应过程较易控制，条件温和，反应周期短，适合于大量制备。所设计的另一条路线即以维生素C为原料，经过staudinger反应环合构建光学纯的-内酞胺环的方法正在探索之中。非典型-内酞胺抗生素的研究现状与进展抗生素对人类的健康产生了深远的影响，也是世界上销售量最大的一类药物之一，其中非典型-内酞胺抗生素几乎占了所有抗生素一半的数量。根据现在-内酞胺类抗生素结构的不同，非典型-内酞胺抗生素可分为碳青霉类、青霉烯类和单环-内酞胺类抗生素。特别是其中的碳青霉烯类抗生素，由于其具有抗菌谱广，优良的临床疗效和全安性使得该类药物成为当前治疗重症感染的一线用药。本文对近年来非典型-内酞胺抗生素作了较为全面的综述。前言部分，着重阐述了抗生素的概念，其余部分对各种新的非典型-内酞胺药物的抗菌活性、抗菌谱、对耐药菌株的活性、稳定性以及药代动力学性质进行了阐述。自从Fleming1929年发现第一个抗生素-青霉素到现在已有半个多世纪。这半个世纪以来，抗生素为人类健康作出了卓越的贡献，并推动了发酵等微生物工业的发展，它对生物学、化学、药学、分子生物学等许多科学的发展都具有非常重要的作用。随着抗生素领域的迅速发展，“抗生素”一词的含义也不断在扩充。早在1942年，链霉素的发现者Waksman就给抗生素下了如下定义:“微生物在代谢过程中产生的具有抑制它种微生物生长的化学物质称为抗生素(Antibiotics)。最初，我国学者曾将Antibiotics意译为抗生素，到了50年代中期，临床上应用的青霉素、链霉素、氯霉素、金霉素、土霉素、四环霉、红霉素等都是抗菌的，上述定义无疑是合适的，当时鉴于上述这种情况，又改译为“抗菌素”，并且延用到80年代初。后来，由于抗寄生虫、抗肿瘤等抗生素不断发现，其作用己超出抗微生物的范围，所以改为“抗生素是在低浓度下能选择性地抑制或杀死它种微生物或肿瘤细胞的微生物的次级代谢产物。”由于若干抗生素可用化学方法合成，如氯霉素、环丝氨酸等，50年代后期又分离出青霉素的主核6一氨基青霉烷酸(6-APA)，继而又得到头孢菌素主核7-氨基头孢烯酸(7-APA)，并由此出发经结构修饰获得了多个系列有特色的半合成的青霉素与头孢菌素，其它抗生素的结构修饰也陆续取得了进展，也为寻找新的抗生素开辟了另一条有效的途径。为了反映上述的发展，又将抗生素的定义改正为“抗生素是在低浓度下，能选择性地抑制或杀伤它种微生物或肿瘤细胞的微生物次级代谢产物和采用化学或生物学等方法制得的同类化合物与结构修饰物。为了适应发展的需要，我国于1981年的第四届抗生素学术会议上决定，将“抗菌素”重新改称为“抗生素”。其中的非典型-内酞胺类抗生素与细胞壁的合成有关的青霉素结合蛋白 (PBPs)通过共价键结合而抑制细胞壁的合成，选择性好，是一类重要的抗感染药物。随着科技的进步和人类对抗生素的不断深入，非典型-内酞胺类抗生素在化学结构上，已经发展到碳青霉烯 (Carbapenem)、青霉烯 (Penem)、氧青霉烷(Oxypenem)、和单环-内酞胺(Monobactam，在抗菌作用上，由仅对革兰氏阳性菌与少数革兰氏阴性菌有效发展到对绝大多数细菌都有较强的作用。一青霉烯类抗生素碳青霉烯是一组新型-内酰胺抗生素，与传统的青霉烷结构的抗生素相比，其母核五元环上由碳代替碳青霉烯类了硫，且2，3位之间存在一个碳碳双键，另外，其6位轻乙基为反式构象。由于抗生素独特的作用机制和极大的临床应用价值，致使该类药物的研究在近年来取得了长足的进展。众所周知，碳青霉烯(carbapenem)类抗生素是20世纪70年代发展起来的新型结构的-内酰胺类抗生素。1976年，Merkc科学家从卡特利链霉菌(Streptomyces cattleya)发酵液中分得具有强广谱活性的碳青霉烯抗生素硫霉素 (Tthienamycin)，其结构区别于青霉素的青霉烷环，1位碳原子代替硫原子，并在五元环的2、3位原子间有一双键，是历史上的第一个碳青霉烯，它的出现是碳青霉烯开始被广泛研究的标志。而后又发现了多种链霉菌产生的这类化合物。它的母核为碳青霉烯。由于侧链上的3位硫乙胺基使得硫霉素对铜绿假单胞菌的活性，羟基使硫霉素对多种-内酰胺酶稳定，大肠杆菌、肺炎杆菌、阴沟杆菌、绿脓杆菌和脆弱类杆菌所产生的-内酰胺酶均不能破坏它，因此显示了很强的抗菌活性。但是侧链上3位氨基具有强碱性是引起-内酰胺环胺解的重要原因。而高浓度的硫霉素溶液及固体状态下极不稳定，当浓度超过5-7mg/ml时即发生破坏。因此，硫霉素不能直接应用于临床，必须对其进行化学修饰。亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin)亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin):亚胺培南(imipenem)是在硫霉素的基础上进行化学结构修饰的衍生物。为硫霉素的眯基衍生物，是美国Merk Sharp Dohme公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。是目前评价最高的抗菌药物之一。1979年研制开发，1984年11月首次在德国、奥地利上市，其商品名称为Zienem;1985年在瑞士上市，1986年在瑞典上市，1987年在芬兰、日本等国上市，1991年在我国首次注册，其商品名为泰能(Tienma)，目前已列入国家医疗保险品种目录。由于本品合成工艺难度大，尚没有实现国产化。亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin)，别名有亚胺硫霉素一西拉司丁钠，伊米配能一西司他丁钠，伊米配能一西拉司丁钠，泰宁，Primaxin，Tienam，Nformimidoyl-thienamycin，MK-0787等。亚胺培南为白色至浅茶色结晶性粉末，不引湿，遇紫外线易变质，略溶于水，微溶于甲醇。西司他丁为类白色无定形物，有引湿性，极易溶于水或甲醇。亚胺培南单独使用时能被肾脱氢肤酶1(DHP-1)代谢灭活，代谢产物产生肾毒性，因此临床上亚胺培南与肾肽脱氢酶I抑制剂即西司他汀(cilastatin)组成复方使用，二者以1:1比例组成复方制剂。西司他丁为肾肽脱氢酶-I(DHP-I)的抑制剂，它与DHP-I结合力要比亚胺培南与DHP-I的结合力强约30000倍。西司他汀本身不具有抗菌活性，也不抑制p-内酸胺酶，也不具有拮抗亚胺培南活性的作用，它是通过阻碍肾肤酶-1的作用，阻断亚胺培南在肾脏的代谢，从而减少了亚胺培南的肾毒性。亚胺培南/西司他丁(Imipenem/Cilastatin)是目前抗菌活性最强，抗菌谱最广的优秀抗生素之一，临床效果非常惊人，也是近年来在抗生素领域取得的新成果。该药具有对-内酰胺酶稳定，对绿脓杆菌、大肠杆菌等革兰氏阴性菌产生的p-内酰胺酶显示抑制作用，抗菌谱广等特点。它不仅解决了硫霉素的化学不稳定性，而且进一步提高了其抗菌活性。亚胺培南几乎能耐所有主要类型的-内酰胺酶，与细菌的大多数青霉素结合蛋白(PBPs)有较强的结合力，特别与PBP2优先结合，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，体内分布广。它属广谱抗生素，对革兰氏阳性及阴性包括厌氧菌有广谱抗菌作用，特别对金黄色葡萄球菌、类链球菌、绿脓杆菌及脆弱拟杆菌显示的抗菌活力比头孢唑肟、头孢哌酮等第三代头孢烯类药物强得多。亚胺培南/西司他丁钠临床上用于严重的和难治的革兰氏阴性菌、阳性菌及厌氧菌和需氧菌的感染。偶有胃肠道反应如腹泻、呕吐，和过敏反应如皮疹、发热、痰痒、尊麻疹等反应。帕尼培南/倍他米隆(Panipenem/Betamipron)1993年，第二个碳青霉烯类抗生素在日本投放市场，即帕尼培南/倍他米隆(Panipenem/Betamipron)，其商品名为可倍宁，该药于1985年试验成功，1993年12月在日本上市。商品名为Carbenin(CS-976，CS-533，PAPM)。是日本三共(sankyo)株式会社研究开发的一种碳青霉烯抗生素，三共公司开发了本品后，发现它有一定的肾毒性，后来发现一些氨基酸能降低碳青霉烯的肾毒性，于是以兔的肾为模型，对许多氨基酸衍生物进行了筛选，研究发现N-苯甲酞-丙氨酸(Betamipron)能有效地抑制帕尼培南进入肾皮质内。它是一种阴离子输送抑制剂，能阻碍肾毒性发生部位吸取-内酰胺类药物，从而减少肾毒性。从1985年就开始对帕尼培南与倍他米隆(1: l)进行试验，这种复合剂的肾毒性与泰能相同，比头孢唑啉小，从而获得了成功。本品用帕尼培南与倍他米隆(cs-433,BP)1:1配伍而成，帕尼培南为抗菌活性成分，其抗菌谱极广，抗菌活性甚强，对需氧革兰氏阴性和阳性菌以及厌氧菌均具有良好的抗菌作用。帕尼培南单独使用时，有相当比例的药物成分经过肾脏时，在肾皮质蓄积，并导致肾小管坏死，倍他米隆是一种氨基酸衍生物，一无抗菌活性，二不影响帕尼培南的抗菌活性，倍他米隆是近端小管有机离子输送系统抑制剂，通过过竞争性抑制帕尼培南向肾皮质转移而减少后者在肾组织中的蓄积，从而来降低帕尼培南的肾毒性。在临床上帕尼培南/倍他米隆对金葡球菌、肺炎球菌、肺绿假单胞等菌都具有很强的抗菌效果。具有广谱杀菌的作用，抗菌活性甚强，对需氧革兰氏阴性菌和阳性菌以及厌氧菌均具有强力的抗菌作用，对甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎链球菌、链球菌属及粪肠球菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，甲氧西林耐药葡萄球菌、粪肠球菌对本品耐药。帕尼培南一倍他米隆通过抑制细菌壁粘肤的交联阻止细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用，还通过细胞膜也与细菌细胞内所有青霉素结合蛋白(PBPs)结合，对各种-内酰胺酶稳定，具有持续的抗生素后效应，对大多数-内酰胺酶也稳定，对大多数临床常见的革兰氏阳性菌、阴性菌、需氧菌和部分厌氧菌有强大的杀菌作用，临床适合应用于各种严重感染及妇产科感染。尤其适合于其他抗菌药物治疗失败的多种耐药菌株感染、多种细菌混合感染及有免疫损伤的院内感染。帕尼培南偶有胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹泻等和过敏反应，如皮疹、药疹、发热、痰痒等以及中枢神经系统反应头痛、头重感。美洛培南(Meropenem)美洛培南(Meropenem):第三个上市的碳青霉烯类抗生素是美洛培南，美洛培南(Meropenem)是白色或类白色晶体粉末，(商品名:美平，mepem，倍能)是由日本住友制药株式会社(Zeneca Pharmaceuticals)研制开发的第一个带有1-甲基的碳青霉烯类抗生素。1994年以商品名Merrem首先在意大利上市。1996年6月经美国FDA批准上市，治疗腹腔感染和细菌性脑膜炎。目前，美洛培南已在80多个国家销售。美洛培南与亚胺培南相比最大的特点为对肾脱氢肽酶-1稳定，无须与肾脱氢肽酶-1（DHP-1）抑制剂联合应用。美洛培南的1-甲基增强了它对肾脱氢肽酶1的稳定性，安全性提高，其C6位具有反式构型-羟基乙基侧链使其对-内酰胺酶具有高度的稳定性，并且与第三代头孢菌素之间无交叉耐药性，它的C2位侧链导入的二甲基氨基甲酰吡咯烷基团:增强了对革兰氏阴性菌尤其是抗绿脓杆菌的效力，同时因其不会竞争性和GABA(-氨基丁酸)受体相结合，对中枢神经系统较亚胺培南安全，更适用于老年人、儿童和中度感染、重症感染伴有中枢神经症状的患者。美洛培南的体外抗菌活性与亚胺培能相似，对大多数葡萄球菌属细菌均有较高的抗菌活性，包括对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌，大多数凝固酶阴性的表皮葡萄球菌，但对甲氧西林耐药物金黄色葡萄球菌对美洛培南耐药。美洛培南为硫霉素的咪基衍生物，母核为碳青霉烯，分子结构较小，易于渗透过革兰氏阴性菌与青霉素结合蛋白(PBPs)紧密结合，产生极强的抗菌活性。亚胺培南对葡萄菌属PBP1和PBP4的亲合力强，美咯培南虽然对PBP1有较强的亲合力，但对PBP4的亲合力明显低于亚胺培南。亚胺培南和美洛培南对大肠杆菌PBP2和PBP4都有较强的亲合力。虽然亚胺培南对大肠杆菌PBP1a亲和力比美洛南强，但美洛培南对PBP3的亲和力强于亚胺培南。在绿脓杆菌，美洛培南对PBP2，PBP3，PBP4的亲和力均强于亚胺南。美洛培南对绿脓杆菌的作用靶点主要是PBP3，但对大肠杆菌则为PBP2。抗菌谱、抗菌活性与亚胺培南相似，对革兰阴性菌尤其是绿脓杆菌有较长的抗生素后效应(PAE)。欧他培南(ErtaPenem)欧他培南(ErtaPenem)(L-749345，MK-0826，MK-826，ZD-4433)是默克公司开发的1-碳青霉烯类中目前唯一的注射用长效药物。本品与美洛培南相同，4-位上带有甲基，对肾脱氢肽酶稳定，可单剂用药。对革兰氏阳性菌和革兰阴性菌、需氧菌、厌氧菌有强力抗菌作用，对-内酰胺酶稳定。血浆半衰期长达4小时，只需每日给药一次，尤其适用于治疗需氧菌与厌氧菌导致的混合感染(腹腔内感染、急性骨盆炎)，显现高效、安全，耐受性良好。欧他培南作为治疗成人中度乃至重度敏感微生物引起的感染副作用小。FDA于2001年11月在美国批准上市，治疗皮肤及其软组织感染和多重泌尿感染，商品名为Invanz。目前Invanz己在墨西哥、巴西和新西兰批准上市治疗腹腔内感染、妇科感染及肺炎。欧他培南与美洛培南唯一的不同是在它的2取代基的不同，它具有一个meta取代的息香基团，它和美洛培南一样，但与亚胺培南不同的是，其C1位带有一个-甲基，它能阻止肾脱氢肤酶(DHP-1)的水解，相反的，象亚胺培南和美洛培南一样，欧他培南在C6位具有一反式羟乙基，这种构型意味着羟乙基远离-内酰胺环的平面，从而对-内酰胺酶非常稳定。像美洛培南一样，欧他培南与埃希氏菌属的青霉素结合蛋白(PBP-2)结合最紧密，PBP-3次之，对PBP-1a和PBP-1b有很好的亲和力。相比较而言，亚胺培南主要和PBP-2结合，PBP-1a和PBP-1b次之，它与PBP-3的亲和力最弱，欧他培南比亚胺培南以更低的药物浓度渗透大肠杆菌的PBP的靶蛋白，这也解释了欧他培南的MCI更低，欧他培南具有很强的负电性，因而对革兰氏阴性菌的穿透力不如美洛培南，而亚胺培南具有两性离子的特征，因而其渗透速度很快。该药的肌肉注射形式己经在美国己经批准，但在欧洲境内还未获得批准，欧他培南可溶解在生理盐水中30分钟内静脉滴注或者与1%的利多卡因配伍作肌肉注射，其生物利用率可达90%。欧他培南主要由肾清除，代谢产物80%出现在尿中，10%从肠道排除，因此需根据肾功能调节剂量，肾功能损伤患者 (CLCR30ml/min/1.73m2)应降低剂量为每天0.5g。欧他培南在孕妇或儿童患者中尚缺乏足够的研究，因此不推荐使用。FDA推荐欧他培南治疗成人中度至重度下列敏感微生物引起的感染。大量应用欧他培南是否会产生耐药株还有待证实。百阿培南(Biapenme百阿培南(Biapenme，L-627，LJC 10627):也有人称为比阿培南，商品名:Omegacin，(翻译为克倍宁)，本品是由日本Lederle公司和美国氰氨(Wyeth)公司研制开发的注射用新型l甲基碳青霉烯类抗生素，己于2002年3月首次在日本批准上市。商品名为Omegacin，规格0.3/支。目前正在美国、欧州等多国进行期临床试验。与已上市的亚胺培南/西司他丁相比较，Cl位l-甲基的引入使百阿培南对肾脱氢肽酶1（DHP-1)稳定，无须和DHP-1抑制剂联合用药，2位侧链上的三唑正离子结构使它具有良好的外膜渗透性，因而对革兰阴性菌有良好的细胞穿透力。百阿培南对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌、厌氧菌和需氧菌均有强效超广谱的抗菌活性。本品最显著的特点是在C2位S上具有双环三唑的l-甲基碳青霉烯。构效关系研究表明，其侧链季按阳离子中心的存在是影响外膜渗透性的关键，使得本品抑制绿脓杆菌和厌氧菌的活性比亚胺培南强2-4倍，抑制耐经绿脓杆菌活性比美洛培南强4-8倍。百阿培南是已在日本上市的新型注射用碳青烯类抗生素，具有广泛的抗菌谱，对革兰氏阴性、革兰氏阳性、需氧菌和厌氧菌均有良好的杀菌作用，药物动力学性质优良，毒性低，对并发性腹腔内感染、下呼吸道感染(包括细菌性肺炎)以及并发性尿道感染有良好的治疗效果，耐受性好，不良反应率低。它必将成为治疗重症感染的新一线药物。百阿培南在体内主要通过肾小球滤过进行消除，当然也有极少量药物通过粪便排泄。与其他许多-内酰胺类抗生素相比较，百阿培南对革兰氏阴性和革兰氏阳性菌均具有与亚胺培南相当的显著的抗生素后效应RAE。临床适用于多重耐药菌感染引起的慢性支气管炎继发感染、肺炎、肺化脓症、肾盂肾炎、复杂性膀胱炎、腹膜炎、盆腔炎、子宫附件炎及复杂性皮肤感染等。此外，比阿培南在治疗整形手术感染、妇科感染以及耳鼻喉感染时均具有很好的疗效。本品常见的不良反应为皮疹(发生率为1.0%)、腹泻(0.5%)、嗜酸粒细胞增多(3.7%)以及ATL和AST水平升高(分别为6.2%和4.0%)。多尼培南(Doripenem多尼培南(Doripenem，以前又称为S 4661，DS-834)是日本盐也义公司(Shionogi)开发的一种新的注射用碳青霉烯类广谱抗生素，具有抗菌谱广、对绝大多数-内酰胺酶稳定的特点。目前，本品在日本已完成期临床研究，治疗肺炎、呼吸道感染和尿道感染。2003年5月，盐也义公司与美国Peninsula Pharmaceuticals Inc公司达成协议, Peninsula Pharmaceuticals Inc公司随后从日本盐野义公司获得了本品在北美、南美以及欧洲的开发和销售许可权。Doripenem也正在医院进行包括肾盂肾炎的复杂尿道感染的期临床试验。于2003年9月，Peninsula Pharmaceuticals Inc公司宣布该试验己经结束。目前关于doripneem在健康志愿者身上的不同剂量临床试验研究业已结束。公司还正在研制本品的吸入制剂，以用于控制囊性纤维化患者的肺部感染症状。多尼培南的特征及其性质化学名称:(1R,5S,6S)-6-1(R)-羟乙基-1-甲基-2-2(S)-(分子式:C15H24N4O6S2CAS号:148016-81-3开发单位:日本Shionogi授权单位:Peninsula Pharmaceuticals(北美)最高开发阶段:期临床(日本)作用机制:细胞壁合成抑制剂药效学:在革兰氏阳性菌感染的小鼠模型身上疗效优于亚胺培南，治疗革兰氏阴性菌感染的小鼠模型疗效相当于美洛培南。药动学:蛋白结合率:成人8.9%，t1/2二成人:0.9h用药途径:注射用多尼培南的发展史1994年11月在日本进行细菌感染的I期临床试验(静脉给药)1996年2月在日本进行细菌感染的期临床试验(静脉给药)2000年6月在日本进行细菌感染的期临床试验(静脉给药)2001年5月shionogi公司获得doripenem的许可证2003年3月在日本进行治疗肺炎的期临床试验(注射给药)2003年3月在日本进行治疗呼吸道感染的期临床试验(注射给药)2003年5月Doripenem被批准授权给北美Peninsula公司2003年9月Peninsula公司在美国完成了复杂尿道感染的期临床试验登记手续多尼培南的抗菌机理与其他-内酰胺抗生素相同，通过与细菌青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins，PBPs)结合抑制细菌细胞壁合成。多尼培南对各种全身感染，包括耐头孢他啶假单胞菌。抗革兰氏阳性菌其疗效优于美洛培南、抗革兰氏阴性菌疗效优于亚胺培南/西司他丁，但与美洛培南的效果相当。 其特征为具一个1甲基，因而对人的肾脱氢肽酶I(DHP一I)稳定，对肾脱氢肽酶的稳定性高于美洛培南或亚胺培南。C-2位有一个5-(氨磺酞氨甲基)-吡咯烷-3-硫代基团，所以该化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有很好的抗菌活性，多尼培南抗革兰氏阳性菌比美洛培南强但比亚胺培南的活性低，其抗革兰氏阴性菌的效果比美洛培南差，但比亚胺培南强。因此，多尼培南是治疗严重呼吸道感染的一线用药。该药物对绝大多数革兰氏阴性菌产生的卜内酞胺均是稳定的，包括青霉素酶、头胞菌素酶以及超广谱-内酞胺酶(ESBLs)。Shionogi公司的有关研究人员称多尼培南d有望成为低剂量、高效的抗菌药物。 多尼培南对厌氧或需氧的革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌都有强大的抗菌活性。总体上多尼培南的抗菌活性与亚胺培南、美罗培南以及欧他培南相当。但多尼培南对金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌以及耐青霉素的肺炎链球菌的活性明显强于美罗培南。 多尼培南临床研究显示:本品在人体内稳定，不受人DHP-1酶影响，可单独使用。其药代动力学特点与美罗培南相似，不受多剂量给药影响。在多尼培南的多剂量研究中，连续用药6天，每天1g ，血浆浓度和尿回收率无明显差异。对复杂性尿路感染和慢性呼吸道感染共107例的有效率为93.8%95.2%，细菌清除率为87.5%98.2%，显示本品良好的抗菌作用。 通过在40例志愿者身上对多尼培南进行多剂量试验研究发现，无明显不良反应和异常结果出现。 本品对S.aureus、E.ocli、.Paeurgnoias及其他敏感菌PBPs具有极高的亲和力。多尼培南对绝大多-内酞胺酶稳定，包括青霉素酶、头胞菌素酶以及超广谱-内酞胺酶(ESBLs)。多尼培南对人肾脱氢肽酶I(DHP-l)稳定，在体内不被DHP-1水解，可单独使用。RitiPenemFCE22101 RitiPenemFCE22101是一种广谱注射青霉类抗生素，原由Farmitalia Carlo Ebra公司开发,后来该公司并入法玛西亚公司(Pharmacia)，后来双被现在的辉瑞公司(pfzier)所收购。Ritipenem对-内酞胺酶稳定，现在在日本、意大利和拉丁美洲处于期临床开发阶段，治疗复杂性细菌尿道感染，在英国处于I期临床开发阶段，治疗感染，在美国和瑞士处于临床前开发阶段。Ritipenem对医院分离的厌氧菌、革兰氏阳性及阴性菌都有活性，这些菌株对第三代头胞菌素都产生耐药性。该化合物没有antipiweudomonal活性，但对多种细菌产生的-酞胺酶都有抗性。Ritipenem使医生在对会第三代头胞菌素耐药性医院感染方面又多了一个选择。 Ritipenem进入体内后广泛代谢，主要通过尿液排出体外。单独服用Ritipenem后0-8小时，尿中原型化合物的四收率为36.9%，但是与亚胺培南/西司他丁同时服用，尿中原型化合物的回收率右以达到80.7%。所以同时服用西司他丁可以有效地抑制Ritipenem在肾脏的代谢。Ritipenem500mg(作为胃肠道手术的预防用药)的腹腔穿透率（penetration)为88.1%，腹腔清除tl/2为36min。Lenapanem(原称为BO-2727) Lenapenem(原称为BO-2727)，是日本百有株式会社(Bnayu pharmaceutical Co.,Ltd)研制一种新胃肠外给药(注射用)的l-碳青霉烯类抗生素，由于在1位引入甲基，它比亚胺培南和美洛培南对DHP-I更稳定，而比百阿培南稍差，对革兰氏阳性菌和革兰阴性菌具有较强的抗菌活性。在吡咯烷环的C-5位引入氨烷基改善了抗假单胞菌活性，同时增加了亲脂性增强了抗MRSA活性。抗MRSA活性是美罗培南、亚胺培南和比阿培南的4-8倍，对铜绿假单胞菌活性是是亚胺培南的2-4倍，但抗甲氧西林敏感葡萄球菌比亚胺培南低。BO-2727抗肠杆菌、流感嗜血菌和粘膜炎莫拉氏菌活性与亚胺培南相当，略低于美罗培南。Lenapenem与大肠杆菌的PBP-2，铜绿假单胞菌和金色葡萄球菌的PBP-2和PBP-3具有高度的亲和性，特别是对改变了的PBPs如与金色葡萄球菌耐甲氧西林的PBP-2也显示出很高的亲和性。体外试验证明，Lenapenem对铜绿假单胞菌包括临床分离亚胺培南耐药株，表现出非常高的抗菌活性。对革兰氏阳性球菌不如亚胺培南而优于其它碳青霉烯类。在所有测定的碳青烯类抗菌素，Lenapenem对耐甲氧西林金色葡萄球菌(MRSA)抗菌活性最高。Lenapenem对厌氧菌的活性与亚胺培南和美洛培南相似。对革兰氏阴性和革兰阳性所引起的系统性感染的化疗效果比亚胺培南和美洛培南更理想。由于期临床试验发现它引起肝功不正常，使得它成为商品受到了影响，因而Banyu停止了对它的进一步开发。口服碳青霉烯类抗生素CS一834 CS一834是日本三共公司(Sankyo，Co.，Ltd)研制开发的第一个可口服的碳青霉烯类抗生素，1995年进行I期临床，是R-95867的酯型前体。当CS-834被肠壁吸收后，在体内迅速降解为R-95867，后者发挥抗菌作用。2位侧链为R构链时活性强，而S构型的活性差。吸收较好，对各种酶均有较好的稳定性，可用于呼吸系统和泌尿系统的感染。 CS-834的原药R-9586对革兰阴性、革兰阳性和厌氧菌具有广谱抗菌活性。对革兰氏阳性球菌不如亚胺培南，但好于一些头胞霉素，如cefpodoxime、cefuroxime、cefdinir和ceditoren。R-9586对革兰氏阴性球菌的活性高于头胞霉素对革兰阳性球菌活性。除粘质沙雷菌(Serratia marcescens)临床分离株外，R-9586对肠菌科的大多数细菌表现出与亚胺南相似的活性。对淋球菌(Neisseria gonohrroeae)、百日咳博得特菌(Bordetella pertussis)、流感嗜血菌(Haemophilus influenza)等的活性比亚胺培南更强。但对铜绿假单胞菌活性较差。用革兰氏阴性和革兰氏阳性病原菌所引起的局部和系统性感染小鼠模型研究的结果表明，CS-834药效优于头胞霉素cefpodooxime、cefdinir 和 cefditoren。与阿莫西林比较，对肺炎链球菌引起的呼吸道感染，阿莫西林对敏感菌效果好于CS-834，对耐药株两者药效相当。 CS-834有很好的耐受性，单剂口服达400mg/day，多剂口服每天三次，每次150mg，单剂和多剂服药的药代动力学参数非常相似，单剂口服的Cmxa和AUC与剂量成正比。半衰期(大约.07小时)与剂量无;血浆蛋白结合率恒定(16%一20%)，与血药浓度无关，目前CS-834还处于临床试验阶段。TebiPenem TebiPenem是日本Kitasato大学研制的一种新的口服碳青霉类抗生素，体外抗菌活性实验表明该化合物具有良好的抗菌活性，尤其是抗gentypic penicillin-intermediate S.pneumoniae（gPISP)的活性十分优良。目前尚处于临床前研究阶段。ER-35786(E-1010) ER-35786(E-1010)是日本卫材制药(Eisai Co，Ltd，Tokyo，Japan)开发研制的新型碳青霉烯类抗生素，它是Lenapenem(BO-2727)的一个修饰结构，对DHP-I的稳定性接近于百阿陪南(biapenem)而高于美洛培南。对甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌具有较高的抗菌活性，对MRSA有较强的活性，优于美洛培南和Lenapenem，抗厌氧菌活性略低于美洛培南，与Lenapenem相近，抗铜绿假单胞菌活性优于美洛培南，对耐亚胺培南和美洛培南的铜绿假单胞菌也表现出较强的抑制活性。目前在美国进行11期临床试验。 C-1位的取代基即甲基能提高对人肾脱氢肽酶I(DHP-I)的稳定性，同样的，C-2位的取代基与药物的药效学性质密切相关。即抗革兰氏阴性菌的活性，尤其是抗假单胞菌的活性。此外，6位的反式()羟乙基比顺式()构型的更能抵抗-内酞胺酶的水解。C2位的侧链(一般是烷基硫代基)是对抗（paeruginosa）起决定性的因素，此外，降低C2位基团的碱性以及引入1甲基能够增强碳青霉烯对Haemophilius influenza的亲和力，通过增加碳青霉烯对青霉素结合蛋白4和5即(PBPs-4，PBPs-5）。BMS-181139 BMS-181139是美国施贵宝(Bristol一Myers Squibb Phaemaceutical)研制开发的碳青霉烯类抗生素，但目前已经终止。在1位上引入碱性基团可通过鲍林蛋白以外的通道透过铜绿假单胞菌膜，所以对亚胺培南耐药菌有效。BMS-181139对假单胞菌、交替单胞菌和伯克氏菌活性强于亚胺培南、美洛培南、环丙沙星、头胞曲松和万古霉素，对耐亚胺培南的多数铜绿假单胞菌MCI904ug/ml，对革兰氏阳性菌活性虽低于亚胺培南，但MICgolug/ml。BMS-181139对耐环丙沙星或头胞菌素的临床分离株有活性。抗生素后效应与美洛培南相似。对DHP-I稳定性是亚胺培南的30倍以上，美培南的7倍以上。对大多数-内酞胺酶稳定。BO-3482 BO-3482是日本百有制药株式会社(Banyu PharmaceuticalCo.,Ltd)Tsukuba研究所合成的一种新的二硫代氨基甲酸酯碳青霉烯类抗生素，该化合物是在研究抗MRSA衍生物的研究过程中发现的。在C-2位有N-(2-羟乙基)-N-甲氨基硫代羧基，是抗MRSA的一类有二硫代氨春甲酸酯的1甲基碳青霉烯的代表，该基团在C-2位的引入，使得该化合物对MRSA的PBP2 (或PBP 2a)有很大亲和力。BO-3482抗高度MRSA和低度MRSA，对MRSA鼠败血症，BO-3482活性等同于万古霉素。BO-3482不易引起鼠癫痛，兔肾实验无毒，鼠急性素性实验在剂量2500mg/kg时有好的耐受性。体内实验中，本品对DHP-I比亚胺培南更敏感，需要与西司他丁合用。目前已经终止研究。BO-2502A BO-2502A是美国默克公司开发的一种新的碳青霉烯类抗生素。BO-2502A的MIC90低,抗菌活性超过美洛南，是亚胺培南的4-6倍，在试验性感染中，且有好的体内抗铜绿假单胞菌的感染活性。 BO-2502A是吡咯烷环C-5位连接有吡咯烷基团，且有差向异构，影响其抗假单胞菌活性。对临床分离的革兰氏阴性和革兰氏阳性菌，包括MRSA和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌有活性。MRSA和铜绿假单胞菌分离菌，显示MIC90为3.13ug/ml或更低，活性超过美洛培南，抗铜绿假单胞菌是亚胺培南，抗铜绿假单菌胞菌的活性是亚胺培南的4-6倍。BO-2502A在鼠实验性系统系统感染的体内疗效中，对MRSA和铜绿假单胞菌的感染有好的体内活性，比体外活性强，小鼠的药物动力学特性优于亚胺培南和美洛培南。目前已经终止了研究。CL-191121 CL-191121是美国氰胺(wyeth)公司开发的一种可口服的碳青霉烯类抗生素。CL-191121连接在C-2位的硫上有一个氨甲基四氢吠喃部分，CL-191121具有抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌广谱活性，活性等同或高于亚胺培南，但仅显示中等程度的抗假孢菌活性。CL-191121有效口服剂量(ED50)高于皮下给药剂量从的10倍以上。为改善口服吸收，合成了肽类和双酷前体，其中CL-191121的L-Val衍生物(OCA一983)显示最好的口服活性。在双酯衍生物中，新戊酰羟-1-乙酯衍生物口服活性与CL-191121的L-Val衍生物同样好。目前仍处于临床前研究阶段。DZ-2640 DZ-2640是由Dai-ichi研究小组发现的，在以C-2位它具有一个双环咪唑(imidazole）环，除了P.aeruginoas以外，该环表现广谱和深谱抗菌活性。经构效关系研究表明，碳青霉烯的C-2位的双环咪唑环系统是影响肾脱氢肽酶的活性及药代动力学。 Dz-2640是1一甲基酯型前体药物。2位侧链是并环咪衍生物，3位羧酸成新戊酰氧甲醋。在体内可代谢形成具有广谱抗菌活性的化合物DZ-6681，后者对革兰氏阳性菌的抑制活性与亚胺培南相当，对革兰氏阴性的抑制活性强于亚胺培南。口服给药后迅速吸收，并能很快达到DZ-6681的最大浓度且耐受性良好。 DZ-2640是DU-6881的异丙氧拨氧基乙酯，此类1一甲基碳青霉烯在C-2位具有双环咪唑环作为侧链。其中DU-6681a有强的抗菌活性和广泛的抗菌谱，但对铜绿假单胞菌无效。在DU一6881的前药酯中，DZ-2640显示鼠口服后有好的吸收。鼠在单剂口服DZ-2640后原药的尿回收是24.6%。 DU-6681a对除s.malotphiha3型的酶以外，对各种-内酰胺酶稳定，对产生-内酰胺酶的菌株具有很强的抗菌活性，但s.maltophilia和P.aeruginosa除外。DU-6681a对肾脱氢肽酶比亚胺培南的稳定性高得多。DX-8739 DX-8739是日本第一制药研制开发的一种新的抗假单胞菌的碳青霉烯类抗生素，具有1甲基，对人肾脱氢肽酶I(DHP-I)。在C2侧链的哌嗪环N上有一个(S)-5-氨基-2-羟基戊酮部分，它对多重耐药的铜绿假单胞菌有较强的抗菌活性，活性高于亚胺培南和美洛培南，是亚胺培南的4-6倍。DX-789和美洛培南抑制33%和27%的耐亚胺培南的铜绿假单菌。DX-8739也抑制30%的耐美洛培南的菌株。体外抗菌活性研究结果表明，DX-8739对临床分离的多重耐药和对IMP耐药的铜绿假单胞菌有较好的抗菌活性，对这些耐药菌株部分呈现交叉耐药。动物实验表明，DX-8739应用小鼠未见任何中枢神经系统毒性。但临床前研究表明，DX-8739因其它毒性而中止了研究。FR-21818 FR-21818是在C-2位上含有一个独特的吡唑琳甲基吡咯烷侧链的1-甲基碳青霉烯。FR-21818的体外抗菌活性及对肾DHP-I的稳定性与美洛培南和比阿培南相当。FR-21818显示抗金葡萄球菌活性高，尽管它的抗革兰氏阴性菌(除铜绿假单胞菌之外)活性略弱于美洛南。FR-21818于鼠皮下给药后的尿回收率是68.9%。由MRSA或铜绿假单胞菌引起的鼠系统感染，FR-21818相当或强于亚胺培南、美洛培南和比阿培南。对PBPs有好的亲和性，好的外膜渗透性，无抗原性和诱变性，低毒，在鼠、狗、猴等实验动物中显示好的血液浓度。碳青霉烯类的研究方向碳青霉烯类抗生素具有广谱强效的抗菌活性，受到广泛的关注，是目前抗生素研究最为活跃的方向之一。其研究重要领域是在保持广谱与强力抗菌活性前提下，研究对DHP-I稳定的l-甲基碳青霉烯类抗生素。近年来，MRSA临床分离菌的增加以及从病人中广泛分离到耐亚胺培南和美洛培南的铜绿假单孢菌。因此，目前对碳青霉类抗生素的另一研究方向主要集中在寻求抗铜绿单胞菌、MRSA等革兰阳性耐药菌株活性有所增强的新抗生素。同时，发展新的长效的、酯型前体的可口服的、显示与其他类型药物无交叉耐药物碳青霉烯类抗生素将是碳青霉烯类抗生素研究领域的重点。鉴于有些碳青霉烯具有一定的中枢神经系统毒性，因此改善安全性，寻求对中枢神经系统毒性和副作用小的药物也是今后的研究方向之一。另外，改善体内动态，探索延长血浆半衰期，减少给药次数的新碳青霉烯抗生素也是碳青霉烯的研究趋势。二.青霉烯类抗生素1975年哈佛大学著名化学家Wbodward根据青霉素与头孢菌素融合，向青霉素骨架中引入双键，以增加-内酞胺环反应性，从而提高抗菌活性的设想，设计合成了青霉烯。初期的化合物如6一苯氧乙酞氨基青霉烯酸等因反应性高，极不稳定，与预期相反，未显示出良好的生物活性。1976年发现链霉菌产生的l位硫变为碳的碳青霉烯类抗生素硫霉素，继而开发出抗菌作用优异的亚胺培南，其6位均为反式经乙基。借鉴碳青霉烯类抗生素的构效关系，用此基团取代原来的6-酞胺基，既保持了青霉烯-内酞胺环的反应性，又改善了稳定性，从而确立了青霉烯类抗生素的基础。经过长时间的研究，于1997年始有第一个青霉烯呋罗培南投放市场，1982年意大利合成的利替培南乙酞氧基甲酷现已完成临床评价，还有一些品种在研究开发中。呋罗培南(SUN5555，Faropenem，Furopenem，Farron)呋罗培南本品是日本山之内(Suntory)公司开发的第一个用于临床的口服青霉烯类抗生素，于1986年在日本获得专利，专利号为JP61，207387。并被日本抗生物质医药品基准所收载，在美国许可证已转让给Wyeth-Ayerst公司。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行其临床研究。并于1997年首先获准在日本上市，商品名为Farron。由于在C2位带有四氢呋喃基，对肾脱氢肽酶I(DHP-I)的稳定性高于亚胺培南。对需氧性与厌氧性的革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌显示广谱抗菌作用，特别是抗葡萄球菌、肠球菌等革兰氏阳性菌和拟杆菌属等厌氧菌的活性都优于现在口服抗菌药，如头孢替安醋、头孢托仑醋、头孢克肟等头孢菌素。但绿脓杆菌活性微弱。对各种-内酞胺酶很稳定，耐药菌株较少。对其他抗菌药治疗无效的呼吸系统感染的有效率为81.8%，细菌清除率为100%与82.1%，对喹诺酮治疗无效病例的有效率为87.3%。Sun-208(suntory)为呋罗培南的前药，给药300mg，Cmxa达12.7g/ml，血药浓度比原药高3倍，tl/2为0.93h，对DHP亦不稳定，尿中排泄率为10%-20%。利替培南酯(Ritipenem acexil，FC/TA一891)利替培南酯是日本田边制药株式会社研制的新一代口服给药的青霉稀类抗生素，对革兰氏阴性菌和阳性菌都有很好的抗菌作用。利替培南酷为乙酰氧基甲酯系前药吸收型药物，在体内被酯酶水解成活性体FEC-22101，而发挥抗菌作用，已完成临床评价，抗菌谱广特别对革兰氏阴性菌与厌氧菌有很强的抗菌作用。对金葡萄、肺炎球菌、类链球菌、脆弱类杆菌有很强的抗菌活性，优于头孢替安酯、头孢帕肪酯与头孢克罗，对消化链球菌属细菌亦有良好的作用。对青霉素酶、头孢菌素酶、羟亚胺头孢菌素酶I等-内酞胺酶稳定，对能分解头孢呋辛与亚胺培南的广谱-内酞胺酶也稳定，但可被羟亚胺头孢菌素酶II分解。因此，除了对产生绿脓杆菌之外的-内酞胺酶产生菌都有良好的抗菌作用。硫培南SuloPenem(CP-70429)硫培南是辉瑞公司研制开发的注射用青霉烯，该化合物早在1988年辉瑞公司己经合成出来，抗菌谱广，抗金葡菌、表葡菌、肠球菌、化脓性链球菌与肠内细菌科细菌的活性优于亚胺培南，对革兰氏阳性菌作用强，对流感杆菌几乎具有100%的杀灭作用，对厌氧菌亦有较强作用。对临床分离的厌氧菌包括艰难梭菌均在3.13g/ml以下，抗嗜麦芽黄单孢菌与绿脓杆菌作用微弱，对-内酞胺酶水解。现在I期临床试验中，国内尚未开发。TMA一230(武田药品)TMA一230(武田药品)为AMA一3176的酯型前药，对DHP稳定，对革兰阳性菌、阴性菌(绿脓杆菌除外