药物毒物代谢动力学

1,药物毒理学,第二章药物/毒物的代谢动力学,2,第一节药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄,药物,接触,皮肤肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,代谢,血液循环白蛋白结合型游离型,吸收,靶器官(损害),器官组织(贮存),分布,肾,肺,分泌腺,排泄,药物在体内的动态过程,3,生物膜和生物转运,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等,结构：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,4,生物转运,主动转运(activetransport),被动转运,膜动转运(cytosis),简单扩散(simplediffusion),易化扩散(facilitateddiffusion)/促进扩散,滤过(filtration),胞吞(endocytosis)胞饮(pinocytosis),胞吐(exocytosis),特殊转运,5,被动转运(passivetransport),特点：顺膜两侧浓度差转运高低不消耗能量不需载体，无饱和性各药间无竞争性抑制现象,绝大多数毒物按此方式通过生物膜,6,主动转运(activetransport),特点：水溶性大分子化合物的主要转运形式。逆浓度差转运消耗能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象（例：丙磺舒与青霉素）,易化扩散(faciliteddiffusion),特点：顺浓度差转运不需要能量需载体，有饱和性有竞争性抑制现象,7,特殊转运(specializedtransport),内摄作用（endocytosis）,液体毒物：吞饮作用（pinocytosis）颗粒毒物：吞噬作用（phagocytosis）,8,主要影响毒物通过细胞膜的因素,药物的脂溶性膜面积与厚度毒物的浓度差局部血流量,9,药物从接触部位，通常是机体的外表面或内表面的生物膜转运至血循环的过程。（一）经胃肠道吸收是药物和毒物吸收最重要的部位之一，治疗服用、误用或者自杀。如安眠药、有机磷农药等。药物在胃肠道的任何部位均可被吸收，但主要是小肠，其次是胃。,一、吸收（absorption）,10,药物在胃肠道的吸收主要通过简单扩散。最大脂溶状态和最小电离状态下才能被充分吸收。解毒：降低毒物脂溶性，增加解离度。例外：治疗帕金森氏症的药物左旋多巴、人工甜味剂天冬酰苯丙氨酸甲酯可分别经苯丙氨酸和天冬氨酸的转运载体被吸收。,11,胃肠道,血液,（二）经肺吸收气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给药(吸入麻醉)、喷雾给药(喷雾剂)，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。,鼻咽,支气管,肺泡,毒物,12,（三）经皮肤吸收,成人的体表面积约1.8平方米,毒物通过皮肤吸收的途径,1.单纯扩散（大部分亲脂性毒物）2.毛发区的毛囊吸收3.汗腺管吸收4.经破损皮肤部位吸收,不同部位皮肤对毒物的通透性不同：阴囊腹部额部手掌足底,13,药物从被吸收后，随血液或淋巴液分散到全身各组织器官的过程称为分布。药物在机体内各部位的分布并不均匀，其分布程度取决于器官组织中血流大小、从毛细血管扩散进入特定组织细胞的速率，但起决定作用的是药物对组织的亲和力。,二、分布distribution,（一）分布容积distributionvolume,体内毒物总量和血浆药物浓度之比。Vd非体内生理空间，因此也叫表观分布容积(Apparentvolumeofdistribution)。,A：体内药物总量C：平衡时血药浓度,14,1.药物与血浆蛋白结合（Proteinbinding）,可逆影响转运、无药理活性不同药物与血浆蛋白结合率不同药物之间有竞争性,（二）药物（毒物）在组织中的储存,15,与血浆蛋白结合率比较高的药物,95%boundThyroxine甲状腺素Warfarin华法林Diazepam地西泮Frusemide呋塞米Heparin肝素Imipramine丙咪嗪,90%but95%boundGlibenclamide格列本脲Phenytoin苯妥英Propranolol普萘洛尔SodiumValproate丙戊酸钠,16,2.药物在肝脏和肾脏的储存,肝脏细胞内的谷胱甘肽S-转移酶,药物、毒物、有机酸,肝脏、肾脏中的金属硫蛋白,金属离子,17,3.药物在脂肪组织中的储存,高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥、地西泮。,4.药物在骨骼组织的储存,四环素、氟喹诺酮类,18,（三）体内生物膜屏障（membranebarriers),血脑屏障BloodBrainBarrier,胎盘屏障Placentalbarriers,药物渗入脑部的程度取决于其脂溶性，一般外来化合物只有分子量小、脂溶性高的才能穿透。,大部分外来化合物透过胎盘的机理是简单扩散，而胚胎发育所必需的营养物质，则通过主动转运而进入胚胎。几乎所有的药物都能穿透胎盘屏障。,19,药物在机体内经多种酶催化发生的化学变化并形成分解产物的过程。多数情况其药理或毒理活性减弱，水溶性增加，排泄加速。有的可使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应。,三、生物转化Biotransformation,1.药物代谢的部位肝脏：富含生物转化酶系，主要器官肝外部位：肺、肠、肾、脑、肠道等,20,2.药物在体内转化的两个步骤：I相反应II相反应药物代谢物结合物（氧化、水解、还原等）（结合）药物经生物转化后，其结局如下：灭活、毒性降低极性增加产生毒性代谢物,21,相反应(phasebiotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。,相反应(phasebiotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合的反应(conjugation)。极性增加，有利于从体内排出。,22,CYP2D6,家族,亚家族,酶,1）细胞色素P450药物代谢酶系，cytochromeP450,CYP450,是相反应中促进药物生物转化的主要酶系统（故又简称肝药酶），有许多种同工酶。,23,24,底物RH在细胞色素P450药物代谢酶系的作用下，进行如下氧化反应：,RH+O2ROH+H2ONADPH+H+NADP+,25,许多药物或其他化合物可以改变肝药酶的活性，能提高活性的药物称为“药酶诱导剂”，反之称为“药酶抑制剂”。酶诱导的结果是促进代谢，通常可降低大多数药物的药理作用，包括诱导剂本身和一些同时应用的药物。许多药物能对肝微粒体中酶产生抑制作用，从而使其他药物代谢减慢，导致药理活性及毒副作用增加。,26,常见的肝药酶诱导剂,Phenytoin苯妥英Phenobarbitone苯巴比妥Carbamazepine卡马西平Rifampicin利福平Griseofulvin灰黄霉素Chronicalcoholintake长期饮酒Smoking吸烟,27,Chloramphenicol氯霉素Sodiumvalproate丙戊酸盐Sulphonamides磺胺类药Phenylbutazone保泰松Isoniazid异烟肼Amiodarone胺碘酮Omeprazole奥美拉唑口服避孕药,常见的肝药酶抑制剂,28,2）谷胱甘肽S转移酶（GST）,是II相反应中的重要酶系。许多外源化合物在第I相反应中极易形成活性中间产物，它们可与生物大分子重要成分发生共价结合，对机体造成损害，谷胱甘肽能防止此种共价结合的发生。,29,许多致癌物与肝脏毒物在生物转化过程中可形成对细胞毒性较强的环氧化物，如溴化苯经环氧化反应生成环氧溴化苯是强肝脏毒物，但与谷胱甘肽结合，可被解毒并排出体外。谷胱转移酶在肝、肾中都含有，肝细胞胞液含量较多，近年来发现肝微粒体上亦有存在,30,四、排泄excretion,药物和毒物以原形或代谢产物形式通过排泄或分泌器官排出体外的过程。,排泄途径,肾脏,胃肠道,肺脏,汗腺,乳汁,31,1.经尿液排泄,肾脏是排泄毒物的最重要器官，包括肾小球的被动滤过、肾小管的重吸收和主动分泌。,肾小球滤过：肾小球毛细管具有孔道，直径约7-10nm，分子量在6万以下的物质皆可滤过。小分子毒物通过肾小球滤过进入肾小管。只有与血浆蛋白结合的化学物质因分子量过大，不易透过孔道。,32,肾小管的重吸收：肾小球滤过所含的很多重要的机体内源性外源化合物如葡萄糖、氨基酸由载体转运方式重吸收。脂溶性药物在排泄过程中可被肾小管再吸收进入血液。肾小管分泌：通过主动转运进入尿液排泄，如丙磺舒。同类药物之间有竞争性。,33,尿液pH值对药物排泄的影响：弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄慢。弱碱性药物则相反。（巴比妥类中毒时用碳酸氢钠解救）意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，用于药物中毒的解毒或增强疗效。,2.经其它途径排泄胃肠道及胆汁排泄肝肠循环,34,肠肝循环（enterohepaticcirculation),Liver,Drug,毒物及其代谢物由胆汁进入肠道，一部分随粪便排出，一部分由于肠液或细菌酶催化增加其脂溶性而被肠道重吸收，重新返回肝脏。毒物排泄速度减慢，毒作用持续时间延长。,35,经肺排泄挥发性高的有机溶剂如乙醇等。,经唾液、汗腺排泄铅、砷等重金属和某些生物碱等。,经乳汁、头发排泄许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头发中。,36,第二节毒代动力学Toxicokinetics,以速率理论出发，用数学模型分析和研究化学毒物在体内吸收、分布、代谢和排泄的动力学规律和过程。时-量关系是毒物动力学研究的核心问题，其目的是：求出动力学参数，阐明不同染毒频率、剂量、途径下毒物的吸收、分布和消除特征，为毒理学实验提供依据。根据毒物时-量变化规律与毒理学效应之间的关系，揭示毒作用机制，用于人的危险度评估。,37,药物毒代动力学研究所用的剂量远远高于药效剂量和临床拟用剂量，并且为多次重复用药，其给药情况和毒理学研究的实际情况相同或相似，所获结果对动物毒理学试验研究方案的设计、结果的评价以及将动物试验结果外推到人的安全性评价等方面都有很大的帮助。,38,药代动力学研究的数学处理现在一般用计算机程序，如WinNonlin、PKAnalyst、Summit和SAS，均可进行房室数、计算模型等。,39,一、动力学模型(Kineticmodel),动力学模型,经典动力学模型Classicaltoxicokinetics,生理动力学模型Physiologicaltoxicokinetics,40,基本概念：动力学的房室(compartment)概念是抽象的数学概念，其划分取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。一房室模型(onecompartmentmodel)二房室模型(twocompartmentmodel)中央室(centralcompartment)周边室(peripheralcompartment),（一）经典动力学模型Classicaltoxicokinetics,41,多房室模型由一个中央室和若干个周边室相互连接而成。中央室通常由血液及血液供应丰富、血流通畅的组织器官构成如心脏、肝脏、肾脏、脑组织等；周边室通常指血管供应较少、血流缓慢的组织器官如静止状态的肌肉、脂肪组织、皮肤等。,房室生理学将体液分为血浆、细胞外液及细胞内液等几个部分（房室），药代动力学的房室概念与此不同，它是一种抽象的数字概念，其划分取决于药物在体内的转运速率。当药物在体内转运速率高，体内分布迅速达到平衡时，可将集体看成单一房室模型。如果毒物入血在体内不同部位的转运速率不同，在达到平衡前有一个分布过程，可视为多房室模型。,42,1.一房室模型（First-ordercompartmentmodel）,药物,吸收,消除,43,一房室模型时-量曲线,静脉给药后的药物在血中浓度的对数与时间成正比,静脉给药后在机体内消除过程的一室时量曲线,44,一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡。当毒物浓度极低时，如通常的接触剂量（即暴露剂量），毒物的动力学过程如吸收、消除和生物转化符合一级消除动力学（first-orderkinetics）。若毒物浓度很大，如实验中的最大耐受剂量，毒物的动力学过程符合零级动力学（zero-orderkinetics）,45,一级消除动力学(Firstordereliminationkinetics)：n=1dC/dt=-kC,dC/dt=-kCn,46,零级消除动力学(Zeroordereliminationkinetics)n=0dC/dt=-k,dC/dt=-kCn,47,一级消除动力学特点：消除速率与血药浓度有关，属恒比消除有固定半衰期如浓度用对数表示则时量曲线为直线,48,零级消除动力学特点：,消除速率与血药浓度无关，属定量消除无固定半衰期血药浓度用对数数表示时量曲线呈直线,49,2.二房室模型,药物,中央室,周边室,吸收,消除,50,二房室模型时-量曲线,前段曲线下降迅速：药物从中央室向周边室分布过程（同时有部分消除），称分布相。后段曲线下降趋缓：药物消除过程，消除相。,静脉给药后在机体内消除过程的二室时量曲线,51,二房室模型：由一个中央室和一个周边室组成，药物进入机体后，先进入中央室，再向周边室分布，同时，中央室的药物不断向体外排出。药物在中央室和周边室之间的分布是可逆的，需经过一定的时间后才能达到动态平衡。药动学规律与一室模型不同，动力学计算需特殊处理。大多数药物/毒物在体内过程符合二室模型，按二室模型转运。,52,（二）生理毒代动力学模型经典毒代动力学房室模型随目前仍被广泛应用，但它有许多缺点，无房室仅仅是一个抽象的数学概念，缺乏实际的解剖学和生理学意义