肠易激综合征的新疗法

肠易激综合征的新疗法 AnthonyLembo M D 哈佛医学院副教授波士顿贝斯以色列女执事医疗中心胃肠动力中心主任 HenryBeecher M D 1904 1976 安慰剂对患者的主观感受有明显的改善 双盲研究显示35 2 2 2 的患者有确实的疗效 强大的安慰剂 Beecher1955BeecherH ThePowerful安慰剂JAMA1955 有研究者系统回顾了130项RCT试验 安慰剂组与无治疗组 结果二分法分析 主观与客观 安慰剂组与无治疗组相似连续性变量分析安慰剂有正面效果 但随着样本量的增加而降低 这显示小样本试验可能存在偏倚 主观 客观 在疼痛的治疗中 27项试验 安慰剂具有正面效果 疼痛强度减少了6 5mm 0 100mmVAS简易疼痛量表 无力的安慰剂 Hr bjartsson G tzsche ThePowerlessPlacebo NEJM2001 344 1594 1602 IBS治疗 新的饮食方式 FODMAP 可发酵的低聚糖 双糖 单糖和多元醇 排除含有FODMAP的食物 过量果糖 水果苹果 芒果 梨 西瓜甜味剂果糖 果葡糖浆其他干果 果汁 蜂蜜 奶类牛奶 山羊奶 绵羊奶 奶油东 冰淇淋 酸奶奶酪软的生奶酪 如白干酪 意大利乳清干酪 乳糖 半乳聚糖 蔬菜芦笋 椰菜 甘蓝 卷心菜 茄子 大蒜 洋葱谷物小麦 黑麦水果柿子 西瓜 果聚糖 豆类烤豆 鹰嘴豆 扁豆 扁豆 多元醇 水果苹果 杏 鳄梨 黑莓 樱桃 桃 梨 李子 西梅 西瓜蔬菜花椰菜 青椒 蘑菇 甜玉米甜味剂山梨糖醇 甘露糖醇 木糖醇 FODMAP饮食 1 ShepherdSJ etal ClinGastroenterolHepatol 2008 6 765 771 2 ShepherdSJ GibsonPR JAmDietAssoc 2006 106 1631 1639 3 BarrettJS GibsonPR TherAdvGastroenterol 2012 5 261 268 低FODMAP的食物 水果 蔬菜 谷物 乳制品 其他 水果香蕉 蓝莓 蔓越莓 葡萄 哈密瓜 葡萄柚 甜瓜 猕猴桃 柠檬 酸橙 橘子 覆盆子 草莓 蔬菜洋蓟 白菜 胡萝卜 芹菜 绿豆 橄榄 土豆 南瓜 红椒 菠菜 南瓜 番茄 西葫芦黄 谷物无麦麸面包或谷类制品面包100 斯卑尔脱面包水稻燕麦玉米粥 牛奶脱脂牛奶 燕麦奶 米奶 豆奶奶酪硬奶酪 布里干酪 卡门培尔奶酪酸奶无乳糖品种其他冰淇淋 冰沙 橄榄油 甜味剂糖 蔗糖 葡萄糖 不以 ol 结尾的人造甜味剂蜂蜜替代品黄糖浆 枫糖浆 黑蔗糖浆 FODMAP饮食 连续两天食用高FODMAP饮食 50g d 或低FODMAP饮食 50g d 高FODMAP饮食导致IBS患者胃肠道症状以及昏睡 在对照组中无此情况 FODMAP饮食对氢呼出量和胃肠道症状的影响 HFD 高FODMAP饮食 LFD 低FODMAP饮食OngDKetal JGastroenteorlHepatol 2010 25 1366 1373 氢呼出量Breathhydrogenproduction Wistar大鼠连续2周低FODMAP饮食与高FODMAP饮食的比较 回肠黏膜TNF 和IL6升高 2倍 P 0 05 肠道渗透性升高 3倍肠道梭菌目减少 18 vs70 消化链球菌属 1 vs12 乳酸杆菌 1 vs12 丹毒丝菌属增长 69 vs5 毛螺菌科菌属增长 5 vs 1 allP 0 05 内脏运动反射 VMR 增加导致结直肠扩张 CRD 在大鼠中 2周的LFM饮食使VMR CRD正常化 反之HFM饮食通过应激诱发了VMR CRD的增加 VMR CRD 内脏运动反应 充胀直肠 FODMAP饮食通过改变肠道菌群调节内脏疼痛感受器 Zhou Setal DDW2013AbstractNumber 164 FODMAPn 43 6 09之后 标准饮食n 39 6 09之前 这些IBS患者都来自伦敦 IBS低FODMAP饮食vs标准饮食 StaudacherHM etal JHumNutrDiet 2011 24 487 495 腹胀 腹痛 胃肠气胀 总体症状缓解 6周的平均变化 VAS 0 100mm 视觉模拟评分系统 麸质饮食造成IBS的症状 BiesiekierskiJR etal AmJGastroenterol 2011 一项腹泻型IBS患者无麸质饮食的对照试验 对排便频率与肠道功能的效果 http dx doi org 10 1053 j gastro 2013 01 049Vazquez Roque Camilleri etal GastroenterologyVolume144 Issue52013903 911 无麸质饮食 GFD 含麸质饮食 GCD 腹胀 益生菌 非吸收型抗生素 腹痛 解痉药 抗抑郁药 阿洛司琼 腹泻 洛哌丁胺 益生菌 阿洛司琼 三环类抗抑郁药 非吸收型抗生素 便秘 卵叶车前子 车前草 鲁比前列酮 渗透性泻剂 益生菌 IBS药物治疗选择 BrandtLJ etal AmJGastroenterol FDA批准用于IBS治疗 腹胀 腹痛 肠道功能改变 12项研究 591名患者2项研究只纳入便秘型IBS IBS C 患者7 12项研究 Jadad评分 4 没有显著地异质性 I2 14 没有漏斗图不对称仅有的7项高质量试验评估中未见纤维素有显著效果 RR 0 90 95 CI 0 75to1 08 纤维素治疗IBS FordACetal BMJ 2008 337 a2213 每周症状充分缓解患者的比例 车前子有助改善IBS症状 BijkerkCJ etal BMJ 2009 339 b3154 B3160 德国慕尼黑的149名慢性便秘患者服用车前子15 30g d 持续6周膳食纤维在84 149 56 患者中无效 而在32 149 21 患者中症状消失 慢性便秘的分型决定纤维素的疗效 VoderholzeretalAmJGastro92 95 98 1997 IBS的随机对照试验研究泻药的使用27名便秘型IBS青少年患者PEG改善了排便频率 但未改善疼痛 聚乙二醇 PEG 治疗IBS C BrandtLGealfortheACGTaskForceonIBS AmJGastroenterol 2009 104 suppl1 S1 S35 KhoshooV etal AlimentPharmacolTher 2006 23 1 191 196 按罗马III标准 功能性便秘比沙可啶10mg n 247 安慰剂 n 121 允许剂量调整 减量 不良事件腹泻 53 腹痛 25 不良事件导致治疗终止 18 比沙可啶改善慢性便秘症状 Kammetal ClinicalGastroandHep 2011 9 577 583 2项III期试验的数据患者的整体缓解率 整体缓解 月度缓解 2 3个月月度缓解 至少中度缓解4 4周 或者显著缓解2 4周 鲁比前列酮 针对便秘型IBS的选择性氯离子通道激动剂 Drossmanetal AlimentaryPharmacologyandTherapeutics 2009 p 0 001vs安慰剂 主要疗效指标 月度缓解率 鲁比前列酮治疗便秘型IBS 腹痛 不适 0 4 的改变 月数1 月数2 月数3 平均变化 安慰剂 鲁比前列酮 合并的ITT人群 显著 鲁比前列酮治疗IBS伴有便秘 慢性先天性便秘 24 gBid与食物同服便秘型IBS 8 gBid与食物同服 II III期慢性便秘研究24 gBid III期IBS C研究8 gBid 鲁比前列酮在临床试验中的恶心发生率 SaadR CheyWD ExpReviewGastroenterolHepatol 2008 2 4 497 508 最低限度的吸收14 氨基酸 利那洛肽 鸟苷酸环化酶C激动剂 严重腹痛减少 30 持续 6 12周 次要终点 CSBM比基线增加 1倍 利那洛肽治疗IBS C 超过26周治疗的数据 CheyWD etal AmJGastroenterol 2012 epubSeptember18 CSBM 完全自发性肠蠕动 completespontaneousbowelmovement 利那洛肽III期IBS C试验 26周腹痛的变化 CheyWD etal AmJGastroenterol 2012 epubSeptember18 在前12周的治疗中 利那洛肽vs安慰剂的比较 除 0 的患者 p 0 0221 其他患者allp 0 0001 CHMtests 在前12周的治疗中 利那洛肽vs安慰剂的比较 所有患者allp 0 0001 CHMtests SBM 自发性肠蠕动 spontaneousbowelmovement 利那洛肽III期IBS CIII期研究 腹痛和SBM反应的分布情况 超过2 的利那洛肽治疗患者报告存在不良反应 发生率高于安慰剂组腹痛包括全腹痛 上腹痛 下腹痛 利那洛肽安全数据 LinaclotidePrescribingInformation ForestPharmaceuticals Inc andIronwoodPharmaceuticals Inc 2012 有活性 可繁殖的微生物 摄入足够量时能改善人体健康 可存在于食物 补品或药物中 有单一或组合制剂的形式 常见益生菌双歧杆菌Binfantis35624BanimalisDN 173010乳酸杆菌LsalivariusUCC4331LreuteriLcaseiLplantarum299vLrhamnosusGG鲍氏酵母菌EcoliNissle1917 益生菌 DouglasLC SandersME JAmDietAssoc 2008 108 510 521 QuigleyEMM FlourieB NeurogastroenterolMotil 2007 19 166 172 ShanahanF AmJPhysiolGastrointestLiverPhysiol 2005 288 417 421 益生菌的作用机制 定植抗力 维持屏障功能 增强微生物群落 调节信号传导 代谢效果 先天 适应性免疫调节 ShermanPM etal NutrClinPract 2009 24 10 14 RCTs符合Manning标准 RomeII标准的成年IBS患者单一 复合益生菌vs 安慰剂IBS症状的改善和 或AEs发生频率的下降 RCT研究显示只有婴儿双歧杆菌 B Infantis 有改善效果 2项RCT研究证明Binfantis35624的有效性 益生菌治疗IBS 一项Meta分析 BrennerDMetal AmJGastroenterol 2009 104 1033 1049 利克特量表 Likertscale 0表示无 5表示严重 治疗在第4周终止 婴儿双歧杆菌35624治疗IBS WhorwellPJ etal AmJGastroenterol 2006 101 1581 1590 意向治疗 ITT 人群 n 267 每周排便 3次者N 19 发酵乳产品每剂含益生菌1 25 1010嗜热乳链球菌 保加利亚乳杆菌 动物双歧杆菌DN173010治疗IBS Guyonnetetal AlimentPharmacolTher2007 26 475 排便次数 周 7种益生菌 嗜酸乳杆菌 植物乳杆菌 鼠李糖乳杆菌 短双歧杆菌 乳酸双歧杆菌 长双歧杆菌 嗜热链球菌1个胶囊Bid 8周 1 1010菌株 天 N 50每周50 的时间达到充分缓解益生菌48 vs安慰剂12 P 0 01粪便硬度 益生菌组 安慰剂组P 0 05对个体症状评分无影响 混合益生菌治疗腹泻型IBS IBS D KiChaetal JClinicGastro2012Mar 46 3 220 7 一项双盲 随机 交叉试验 20名慢性便秘患者随机分为180g普通洋蓟组和富含副干酪乳杆菌洋蓟组 2 1010CFU 连续服用15天 关于症状的改善包括 排便频率 硬便 和不完全排空感 富含副干酪乳杆菌的洋蓟治疗慢性便秘 RiezzoG etal AlimentPharmacolTher2012 35 441 大多数研究是小型的 单中心的现有的证据表明益生菌可能是有效的目前最佳证据来自B infantis的研究数据显然需要进一步的研究来评估剂量 治疗持续时间和合适的治疗对象 益生菌治疗IBS 小结 所有试验均显示一定获益 但样本量均相对较小且无长期随访数据 因此无证据能说明疗效持续的时间 IBS的抗生素治疗 Parkesetal AmJGastroenterol2008 103 1557 67 主要研究局限 中等样本量 持续时间短 多数患者来自同一研究中心另外 利福昔明组基线疼痛水平较高 利福昔明 治疗IBS吸收程度最小的抗生素 Pimenteletal AnnInternMed2006 145 557 63 利福昔明 治疗IBS吸收程度最小的抗生素 PimentelM etal NEnglJMed 2011 364 22 32 两项III期临床试验轻度至中度IBS随机分配治疗 2周 安慰剂利福昔明550mgtid 安全性与安慰剂相似 与安慰剂不同的是 利福昔明随访超过3个月 SGA subjectglobalassessment 整体状况主观评估 结合分析 PimentelM etal NEnglJMed 2011 364 22 32 利福昔明治疗后随访 完全缓解的患者百分比 胃肠蠕动中的5 羟色胺受体 CremoniniFetal NeurogastroenterolMotil 2003 15 79 86 阿洛司琼治疗女性重症IBS 一项RCTs的Meta分析 CheyWDetal AmJGastroenterol 2004 99 2195 2203 阿洛司琼的长期疗效 腹泻型为主 KrauseRetal AmJGastroenterol2007 102 1709 阿洛司琼 女性严重腹泻型IBS IBS D 患者 705例严重IBS D女性1 至少中等腹痛2 腹部紧迫感 50 day3 日常活动受限 25 day 缺血性结肠炎 1 0 5mg 粪便梗阻 1mgBid 1mgBid组中便秘者高达19 警告 严重的胃肠道反应缺血性结肠炎用药超过3个月 发生率为2 用药超过6个月 发生率为3 便秘阿洛司琼 1mgbid 发生率29 安慰剂 发生率6 没有临床相关的药物相互作用报告妊娠B类药物 阿洛司琼的安全性 普卡必利 5 HT4激动剂 治疗慢性便秘效果 大部分研究质量较低1 三环类抗抑郁药 TCA 显得在IBS D治疗中更加有效 特别是高剂量时 50mg d OR 4 1 三环类抗抑郁药治疗功能性肠病时2 1 Lesbros PankoflickovaEtal APT 20 12532004 2 JacksonJL Etal AmericanJournalofMedicine 108 2000 抗抑郁药治疗IBS 两组间不良反应无明显差异 VahediHetal AlimentPharmacolTher 2008 27 678 84 P 0 01 P 0 01 8周 10mg 小剂量阿米替林vs 安慰剂治疗IBS D 开花植物薄荷的地上部分提炼的蒸馏物质活性成分 薄荷脑 钙通道阻滞作用 Meta分析 1998 8项试验 其中5项为双盲 安慰剂对照试验IBS总体状况显著改善 P 0 001 后续在台湾的随机 双盲 安慰剂对照试验 患者数 110 4周薄荷可以减少患者腹胀 胀气和大便频率 79 的患者腹痛缓解 PittlerMH PeppermintoilforIBS criticalreviewandmeta analysis AmJGastroenterol1998 93 1131 5 LiuJP Enteric coatedpeppermint oilcapsulesinthetreatmentofiIBS JGastroenterol 1997Dec 32 6 765 8 薄荷油治疗IBS IBS D患者肠道谷氨酰胺合成酶的水平降低 Zhouet al Gut 2010 61例IBS D患者随机接受口服谷氨酰胺10gtid或安慰剂 乳清蛋白 持续8周时间与安慰剂组相比 谷氨酰胺组患者的腹痛 腹胀 腹泻症状均显著改善 P 0 01 与安慰剂相比 谷氨酰胺组IBS患者的肠道通透性 由乳果糖 甘露醇比值测量所得 得到修复 P 0 05 IBS症状的改善 R 0 7 与结肠Claudin 1的表达 R 0 8 呈正相关 BasraS VerneGN ZhouQDDW2013Abstract902 补充谷氨酰胺改善肠道通透性和IBS D症状 鹅去氧胆酸 CDC 治疗女性IBS C患者 36名女性IBS C患者随机分为安慰剂组或者CDC500mg或1000mg组 4天 针对大便频率 大便硬度 但不是胃排空的治疗效果C4水平与结肠转运有关 Elixobat 回肠胆汁酸转运体 IBAT 抑制剂 胆汁酸合成减少 胆汁酸浓度降低可能促成慢传输型便秘增加胆汁酸的转运可以促进结肠的分泌和蠕动 Elixobat可以部分阻滞肠腔壁IBATElixobat抑制IBAT能够导致血浆低密度脂蛋白降低 CheyWD etal AmJGastroenterol 2011 106 1803 1812 CamilleriM AmJGastroenterol 2011 106 835 842 Elixobat 相对于基线8周时周排便频率的变化 SBM频率整体5mgvs 安慰剂p 0 11310mgvs 安慰剂p 0 01715mgvs 安