遗传病的治疗PPT课件

医学遗传学 遗传病的治疗 药物治疗和饮食控制疗法的原则基因治疗的概念目的基因转移的方法基因治疗的应用 本章节重点 难点 如果遗传病发展到各种临床症状都已显现 尤其是器官组织已出现损伤 应用外科手术对病损器官进行切除 修补或替换 可以有效改善某些遗传病的症状 减轻病痛 1 手术治疗 矫正畸形是手术治疗的主要手段 包括对遗传病所产生的畸形进行矫正 修补和切除 手术修补 手术切除 1 手术治疗1 1 矫正畸形 肾移植 骨髓移植 胰岛细胞移植 肝移植 1 手术治疗1 2 组织和器官移植 原则 补其所缺 去其所余 出生前 产前 治疗 症状前治疗现症病人治疗 2 药物治疗 原则 禁其所忌 针对因代谢过程紊乱而造成的底物或前体物质堆积的情况 制定特殊的食谱或配以药物 控制底物或前体物质的摄入量 降低代谢物的堆积 3 饮食控制疗法 苯丙酮尿症 Shewasanidiotandunabletostand walk ortalk sheshowednointerestinherfoodorsurroundings andspenthertimegroaning crying andbangingherhead BickelH ExpMedSurg 1954 12 1 114 117 3 饮食控制疗法 苯丙氨酸水平检测 1岁以内 每周一次1 12岁 每月两次12岁以上 每月一次 3 饮食控制疗法 苯丙酮尿症 苯丙氨酸水平检测 3 饮食控制疗法 苯丙酮尿症 Guthrietest 苯丙氨酸水平检测 3 饮食控制疗法 苯丙酮尿症 Guthrietest 苯丙酮尿症与怀孕妇女 92 智力低下73 小头畸形12 先天性心脏病 3 饮食控制疗法 苯丙酮尿症 基因治疗 genetherapy 运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因 使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的 4 基因治疗 基因修正 genecorrection 定点导入外源正常基因 代替有缺陷的基因 对靶细胞基因组无任何改变 属直接治疗 基因添加 geneaugmentation 非定点导入外源正常基因 而没有去除或修复有缺陷的基因 属间接治疗 4 基因治疗4 1 基因治疗的策略 基因治疗的基本方式 体细胞基因治疗 使患者症状消失或得到缓解 但有害基因仍能传给后代 4 基因治疗4 1 基因治疗的策略 4 基因治疗4 1 基因治疗的策略 基因治疗的基本方式 生殖细胞基因治疗 可根治遗传病 使有害基因不再在人群中散布 基因治疗的关键 外源基因的安全导入外源基因高效正确的表达 4 基因治疗4 1 基因治疗的策略 基因治疗的条件 疾病的发病机制及相应基因的结构功能清楚已克隆正常基因 明确该基因表达与调控机制导入基因具有合适的受体细胞 并能有效表达具有安全有效的转运载体和方法 4 基因治疗4 1 基因治疗的策略 直接注射法 物理方法 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 电穿孔法 微粒子轰击法 直接注射法 物理方法 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 CaCl2共沉淀法 化学方法 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 膜融合法 人工脂质体红细胞影泡微细胞原生质球 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 受体载体转移法 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 同源重组法 homologousrecombination 将外源性的目的基因定位导入受体细胞的染色体上 通过与该座位的同源序列交换 使外源性DNA片段取代原位点上的缺陷基因 达到修复缺陷基因的目的 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 BstI 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 同源重组法 homologousrecombination 病毒介导转移法 以病毒为载体 将外源性目的基因通过基因重组技术 组装到病毒载体上 并使重组病毒感染受体宿主细胞 完成基因转移 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 逆转录病毒 retrovirus 优点 能高效转染宿主细胞 转染率可达100 宿主范围广泛可转染大量细胞并长期停留 病毒基因和所载的外源基因都能表达 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 缺点 病毒容量有限 7kb 随机插入有致癌作用 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 逆转录病毒 retrovirus 小鼠白血病病毒 Mo MLV Exogenousgene 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 逆转录病毒 retrovirus 逆转录病毒载体的包装 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 逆转录病毒 retrovirus 腺病毒 Adenovirus AV 优点 宿主范围广 插入DNA片段较长病毒颗粒稳定 易于浓缩和纯化不整合 减少插入突变的潜在危险 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 缺点 需反复给药具有免疫原性 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 1 目的基因的转移 腺病毒 Adenovirus AV 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 2 靶细胞的选择 易于取材 便于体外培养便于进行遗传技术操作安全回输 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 2 靶细胞的选择 骨髓干细胞外周血 淋巴细胞皮肤成纤维细胞 4 基因治疗4 2 转移的方法4 2 2 靶细胞的选择 应用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双链的原理 人工合成反义RNA 或DNA 和mRNA互补 使其灭活 阻止其翻译成蛋白质 达到治疗疾病的目的 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 1 反义寡核苷酸技术 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 1 反义寡核苷酸技术 反义RNA表达载体反义RNA 或DNA 的体外显微注射用脂质体运送反义RNA其它方法 CaCl2法 细胞打孔法 逆转录病毒介导 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 1 反义寡核苷酸技术 自杀基因 suicidegene 所编码的酶可将一种无害的药物 前药物 转化成有毒性的底物 使细胞DNA不能复制而死亡 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 单纯疱疹病毒胸腺嘧啶激酶 HSV1TK 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 旁观者效应 by standereffect 由前药物转变的毒性物质向四周扩散并杀死周围肿瘤细胞的现象 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 旁观者效应 by standereffect 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 2 自杀基因 疗法 旁观者效应 by standereffect 利用基因重组技术 将已被克隆的多抗药性 MDR 基因导入造血干细胞 使其衍生的白细胞对化疗药物的耐受性增强 从而加大化疗药物剂量或延长化疗药物使用时间达到治疗肿瘤的目的 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 3 多抗药基因疗法 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 3 多抗药基因疗法 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 3 多抗药基因疗法 基因替代疗法 野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关 将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞 替代和补偿有缺陷的抑癌基因 以抑制肿瘤的生长或逆转其表型 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 4 抑癌基因疗法 基因替代疗法 4 基因治疗4 3 基因治疗的方法4 3 4 抑癌基因疗法 ADA缺乏症为AR致死性疾病 患者由于腺苷酸脱氨酶 ADA 缺乏 导致脱氨腺苷酸增多 改变甲基化能力 产生毒性效应 使 淋巴细胞受损 机体可出现反复感染等症状 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 1 ADA缺乏症 FrenchAnderson NIH September14 1990Retrovirus Mo MLV 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 1 ADA缺乏症 AshantideSilva Injectionsrepeated7timesinfirst10 5months ADA 1 25 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 1 ADA缺乏症 XR 患者凝血因子 缺乏 因子基因定位在Xq26 3 q27 2临床表现 易出血 凝血时间长 轻伤 小手术后常出血不止发病率为1 30000 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 2 乙型血友病 薛京伦 复旦大学 1991 逆转录病毒 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 2 乙型血友病 2003 rAAV2 hF IX 重组AAV 2人凝血因子 注射液 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 2 乙型血友病 薛京伦 复旦大学 1991 逆转录病毒 细胞因子 1984 1987 淋巴激活的杀伤细胞 LAK 1986 肿瘤浸润淋巴细胞 TIL 结合IL 21991 肿瘤坏死因子 TNF 治疗黑色素瘤 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 3 肿瘤的基因治疗 自杀基因 1992 HSV TK和GCV 4 基因治疗4 4 基因治疗的临床应用4 4 3 肿瘤的基因治疗 pRB p53 p16 p21 p27 肿瘤抑制基因 4 基因治疗4