I相II相代谢-

药物代谢动力学Pharmacokinetics 顾景凯药物代谢研究中心 基本概念 药效动力学 pharmacodynamics PD 药理学 pharmacology 药物动力学 pharmacokinetics PK 机体维持自身平衡homeostasisADME过程吸收Absorption 分布 药效Distribution 代谢Metabolism 排泄Excretion ADME 药物的体内过程 药代动力学 Pharmacokinetics 一 药物代谢与药物动力学 药物代谢 DrugMetabolism 即药物的生物转化 是指药物在生物体内发生的有机化学反应 生物转化的产物称为代谢物 药物动力学 Pharmacokinetics 是应用动力学原理研究药物在机体中吸收 分布 代谢和排泄 ADME 的时间过程 它揭示了机体对药物的处置规律及这些处置对药物疗效和毒性的影响 一 药物代谢与药物动力学 一 药物代谢与药物动力学 作者 曾苏主编出版社 浙江大学出版社 参考资料 第1章导言第2章药物的一相代谢及其分子酶学第3章药物的二相代谢及其分子酶学第4章小肠药物代谢第5章药物代谢酶的诱导与抑制第6章药物代谢酶的调节第7章影响药物代谢的因素第8章转运蛋白与药物的第三相代谢第9章药物代谢酶类多态性及其基因组学第10章代谢性药物相互作用第11章手性药物代谢第12章中药代谢第13章药物代谢的药理与毒理第14章药物代谢实验和技术 作者 王广基主编出版社 化学工业出版社 内容提要 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的体内转运 Drug sADME 药物的一相代谢 phaseIreaction 药物的二相代谢 phaseIIreaction 药物代谢部位及代谢酶 enzymesystems Absorption themovementofadrugfromitssiteofadministrationintothebloodstream Distribution theprocessbywhichadrugreachestheorgansandtissuesofthebody Metabolism thebiotransformationofthedruginthebody Excretion theremovementofadruganditsmetabolitesfromthebody Pharmacokinetics 排泄 E 代谢 M 分布 D 吸收 A 药物代谢动力学 第一节药物代谢动力学 内容提要 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的体内转运 Drug sADME 药物的一相代谢 phaseIreaction 药物的二相代谢 phaseIIreaction 药物代谢部位及代谢酶 enzymesystems 药物的体内转运 Drug sADME 吸收 A 分布 D 代谢 M 排泄 E 第二节药物的体内转运 副作用药物蓄积 有效性毒性 A 药物的吸收 Absorption 药物吸收是指药物从给药部位进入血液循环的过程 除了动脉和静脉给药物外 其它给药途径均存在吸收过程 A 药物的吸收 Absorption 第二节药物的体内转运 影响药物吸收的因素 药物制剂因素主要包括药物理化性质 如粒径大小 溶解度和药物的晶型等 处方中赋型剂的性质与种类 制备工艺 药物的剂型以及处方中相关药物的性质等 生理病理因素主要包括病人的生理特点如胃肠pH 胃肠活动性 肝功能及肝肠血流灌注情况 胃肠结构和肠道菌丛状况 年龄 性别 遗传因素及病人饮食特点等 A 药物的吸收 影响因素 第二节药物的体内转运 A 药物的吸收 吸收部位 药物在胃肠道中吸收 小肠 大肠 十二指肠 空肠 回肠 糖 氨基酸和脂肪及大部分药物 胆盐和维生素B12 水份和盐类 药物的主要吸收部位 第二节药物的体内转运 其他药物吸收部位及相关剂型 1 口腔 Buccal 粘膜 贴膜剂 贴片剂2 直肠 Rectal 粘膜 栓剂3 透皮肤 Transdermal 软膏 贴皮剂4 肺部 气雾剂5 眼部 滴眼液6 鼻腔粘膜 喷雾剂 滴鼻剂7 肌肉 Intramuscular 注射剂8 皮下部位 Subcutaneous 注射剂 A 药物的吸收 吸收部位 第二节药物的体内转运 下列给药途径中 一般说来 吸收最快的是 吸收最慢的是 A 吸入给药B 肌肉注射C 皮下注射D 口服给药E 皮肤给药F 直肠给药 想一想 第二节药物的体内转运 A E 静脉注射 腹腔注射 吸入 舌下 直肠 肌肉注射 皮下注射 口服 皮肤 D 药物的分布 Distribution 药物 血液循环 脂肪 骨骼 毛发等血流量少的组织 D 药物的分布 Distribution 第二节药物的体内转运 硫喷妥先在血流量大的脑中发挥麻醉效应 然后向脂肪等组织转移 效应很快消失 分布 1 分布 distribution 2 影响药物分布的因素 4 与血浆蛋白的结合率 暂时失活 分子变大 可逆性 5 体内屏障 血脑屏障 胎盘屏障 2 与组织的亲和力 1 体液的pH值及药物的理化性质 3 局部器官的血流量 D 药物的分布 第二节药物的体内转运 药物进入血液后 通常与血浆中蛋白质结合 只有游离的药物才能透过生物膜进入到相应的组织或靶器官 产生效应或进行代谢与排泄 因此结合型药物起着类似的药库作用 药物进入到相应组织后也会与组织中蛋白结合 也起到药库作用 D 药物的分布 Distribution 储药库 第二节药物的体内转运 药物进入血浆后一部分与血浆蛋白结合 称之为结合型药物 而未结合的药物称之为游离药物 通常结合型与游离型处于动态平衡状态 药物与血浆蛋白结合符合质量作用定律 即 在实际工作中通常用血浆蛋白结合率来反映药物与血浆蛋白亲和力的大小 即 D 药物的分布 血浆蛋白结合率 D 为游离药物浓度P 血浆蛋白浓度PD 结合型药物浓度k1和k2 表示结合常数和解离常数K 平衡时的亲和力常数 第二节药物的体内转运 脑屏障的生理基础 神经胶质细胞 脂质屏障 无膜孔的毛细血管壁脑屏障的种类 血液 脑组织屏障 血液 脑脊液屏障 脑脊液 脑组织屏障功能 保护中枢神经系统的化学环境稳定 脂溶性药物 水溶性及亲水性药物 D 药物的分布 血脑屏障 BBB 第二节药物的体内转运 D 药物的分布 胎盘屏障 PB 胎盘屏障 placentabarrier 是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障 由于母亲与胎儿间交换营养成分与代谢废物的需要 其通透性与一般毛细管无显著差别 只是到达胎盘的母体血流量少 进入胎儿循环慢一些 第二节药物的体内转运 药物与血浆蛋白结合 A 是疏松和可逆的B 蛋白结合率高的药物在体内消除较快C 有饱和和置换现象D 结合后不能通过毛细血管壁E 结合型的药物及游离型的药物均具有药理活性 想一想 第二节药物的体内转运 M 药物的代谢 Metabolism 药物进入机体后主要以两种方式消除 药物不经任何代谢而直接以原形随粪便和尿液排出体外 部分药物在体内经代谢后 再以原形和代谢物的形式随粪便和尿液排出体外 药物代谢反应的两个阶段 相反应 引入官能团 大多脂溶性药物经氧化 还原 水解生成极性基团 相反应 结合反应 化合物的极性基团或由一相反应生成极性基团与内源物质结合 M 药物的代谢 Metabolism 第二节药物的体内转运 M 药物的代谢 Metabolism 第二节药物的体内转运 E 药物的排泄 Excretion E 药物的排泄 Excretion 一 肾排泄 renalexcretion 1 肾小球滤过2 肾小管的主动分泌3 肾小管的重吸收二 胆汁排泄 biliaryexcretion 三 粪排泄 fecalexcretion 四 其它途径乳汁 唾液和泪液 皮肤和毛发 第二节药物的体内转运 肾小球滤过 肾小管分沘 肾小管主动再吸收 肾小管被动再吸收 尿中排泻 肾小管上皮细胞 肾小管上皮细胞 肾小管管腔 血液 血液 E 药物的排泄 肾排泄 renalexcretion 肾排泄率 滤过率 分泌率 重吸收率 Fecesexcretion Liver Gut Portalvein Bileduct E 药物的排泄 胆汁排泄 biliaryexcretion 肝肠循环 hepato enteralcirculation 第二节药物的体内转运 弱酸性药物阿司匹林过量中毒 为了加速其排泄 应采取的措施是 A 碱化尿液 使解离度增大 增加肾小管再吸收B 碱化尿液 使解离度减小 增加肾小管再吸收C 碱化尿液 使解离度增加 减少肾小管再吸收D 酸化尿液 使解离度减小 增加肾小管再吸收 想一想 第二节药物的体内转运 思考 是否所有药物均具有A D M E四大过程 第二节药物的体内转运 内容提要 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的体内转运 Drug sADME 药物的一相代谢 phaseIreaction 药物的二相代谢 phaseIIreaction 药物代谢部位及代谢酶 enzymesystems 药物的I相代谢 phaseIreaction 第三节药物的I相代谢 生物转化反应的类型有多种 其中氧化 还原 水解反应 称为I相反应 结合反应称为II相反应 一般来说 药物先进行I相反应进行转化 如果极性依然较弱 则启动II相反应 但有些药物可直接进行第II相反应 肝细胞微粒体 线粒体和胞液中含有参与生物转化作用的不同氧化酶系 如单加氧酶系 胺氧化酶系和脱氢酶系 微粒体并不是活细胞中的亚细胞结构 细胞器 而是组织细胞在实验室破碎分离得到的一种囊状膜结构 它是由细胞内质网的碎片形成的 因此 微粒体相当于细胞内的内质网部分 药物的I相代谢 phaseIreaction 第三节药物的I相代谢 1 单加氧酶系 存在于微粒体中 能催化烷烃 烯烃 芳烃和类固醇等多种物质进行氧化 该酶系催化反应的一个特点是能直接激活氧分子 使其中的一个氧原子加到作用物上 而另一个氧原子被NADPH还原成水分子 RH O2 NADPH H R OH NADP H2O由于一个氧分子发挥了两种功能 故将单加氧酶系又叫做混合功能氧化酶 又因底物的氧化产物是羟化物 所以该酶又称为羟化酶 药物的I相代谢 phaseIreaction 第三节药物的I相代谢 2 胺氧化酶系 此酶系存在于肝细胞线粒体中 可催化胺类药物的氧化脱胺 生成相应醛类 反应通式如下 R CH2 NH2 O2 H2O R CHO NH3 H2O22H2O2 2H2O O2 药物的I相代谢 phaseIreaction 第三节药物的I相代谢 3 醇脱氢酶系和醛脱氢酶系 分布于肝细胞微粒体和胞液中的醇脱氢酶 ADH 和醛脱氢酶 ALDH 均以NAD 为辅酶 可催化醇类氧化成醛 醛类氧化成酸 相反应类型 药物的I相代谢 phaseIreaction 一 氧化反应a 微粒体酶系催化的反应 C原子氧化 杂原子氧化b 非微粒体酶系催化的反应 醇或醛的脱氢 单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化 二 还原反应 三 水解反应 四 水合反应 第三节药物的I相代谢 利多卡因 药物的I相代谢 氧化反应 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 a 微粒体酶系催化的反应 第三节药物的I相代谢 戊巴比妥 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 苯并芘 4 5 环氧化合物 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 地西泮 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 苯丙胺 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 3 甲基吡啶 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 氯丙嗪 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 对硫磷 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 氟烷 I相代谢反应类型 1 脂肪族化合物的羟化反应2 硫代磷酸酯氧化反应3 氧化脱氨基反应4 S 氧化反应5 N 氧化反应6 脱烷基反应7 脱卤素反应8 芳香化合物的羟化反应9 环氧化反应 药物的I相代谢 氧化反应 第三节药物的I相代谢 相反应类型 药物的I相代谢 phaseIreaction 一 氧化反应a 微粒体酶系催化的反应 C原子氧化 杂原子氧化b 非微粒体酶系催化的反应 醇或醛的脱氢 单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化 二 还原反应 三 水解反应 四 水合反应 第三节药物的I相代谢 药物的I相代谢 还原反应 第三节药物的I相代谢 肝细胞微粒体内存在的还原酶 主要有硝基还原酶和偶氮还原酶 能使硝基化合物和偶氮化合物还原生成胺类 还原反应所需的氢由NADH或NADPH提供 氯霉素 可被微粒体酶还原的化合物 含氮化合物硝基化合物环氧化物杂环化合物卤化物 微粒体酶催化的还原反应 水合氯醛 非微粒体酶催化的还原反应 药物的I相代谢 还原反应 第三节药物的I相代谢 相反应类型 药物的I相代谢 phaseIreaction 一 氧化反应a 微粒体酶系催化的反应 C原子氧化 杂原子氧化b 非微粒体酶系催化的反应 醇或醛的脱氢 单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化 二 还原反应 三 水解反应 四 水合反应 第三节药物的I相代谢 药物的I相代谢 水解反应 第三节药物的I相代谢 肝细胞微粒体和胞液中含有多种水解酶 如酯酶 酰胺酶 糖苷酶等 可分别催化酯类 酰胺类 肼类或氨基甲酸类化合物的水解 酯的水解 普鲁卡因胺 酰胺的水解 单乙氨乙酰二甲苯胺 药物的I相代谢 水解反应 第三节药物的I相代谢 肼类和氨基甲酸类的水解 异烟肼 药物的I相代谢 水解反应 第三节药物的I相代谢 相反应类型 药物的I相代谢 phaseIreaction 一 氧化反应a 微粒体酶系催化的反应 C原子氧化 杂原子氧化b 非微粒体酶系催化的反应 醇或醛的脱氢 单胺类的脱胺氧化等是非微粒体酶系的氧化 二 还原反应 三 水解反应 四 水合反应 第三节药物的I相代谢 苯并芘4 5 环氧化合物 药物的I相代谢 水合反应 第三节药物的I相代谢 特殊的水解反应 环氧化合物容易发生 形成反式临二醇结构 内容提要 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的体内转运 Drug sADME 药物的一相代谢 phaseIreaction 药物的二相代谢 phaseIIreaction 药物代谢部位及代谢酶 enzymesystems II相反应生理意义 经过 相反应 毒物可能带有一些极性基团 如羟基 羧基等 II相反应是在此基础上再引入一个强酸基团 如葡萄糖醛酸 硫酸等 使有毒化学物某些功能基团失活 使化合物水溶性增加 很快由肾脏排出 结合反应是一种解毒反应 药物的II相代谢 phaseIIreaction 第四节药物的II相代谢 药物的II相代谢 phaseIIreaction 在人及大多数哺乳动物中常见的结合反应类型 第四节药物的II相代谢 其中以葡萄糖醛酸 硫酸和酰基的结合反应最为重要 尤以葡萄糖醛酸的结合反应最为普遍 葡萄糖醛酸基的供体是尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 UDPGA 是尿苷二磷酸葡萄糖 UDPG 在UDPG脱氢酶的催化下经两次脱氢生成 在肝细胞内质网中有葡萄糖醛酸基转移酶 能催化UDPGA分子中的葡萄糖醛酸基转移到多种含极性基团的化合物分子上 如醇 酚 胺 羧基化合物等 生成葡萄糖醛酸苷 使原有活性丧失和使水溶性增加 易从尿和胆汁中排出 药物的II相代谢 葡萄糖醛酸结合反应 药物的II相代谢 葡萄糖醛酸结合反应 O 葡醛酸苷化 O glucuronadition N 葡醛酸苷化 N glucuronadition S 葡醛酸苷化 S glucuronadition 水杨酸 磺胺 双硫仑 第四节药物的II相代谢 药物的II相代谢 乙酰化反应 第四节药物的II相代谢 肝细胞液中含有乙酰基转移酶 可催化芳香胺类物质 苯胺 磺胺 异烟肼等 与乙酰基结合 形成乙酰化物 乙酰基来自乙酰辅酶A 药物的II相代谢 硫酸结合反应 第四节药物的II相代谢 硫酸的供体是3 磷酸腺苷5 磷酰硫酸 又称活性硫酸 PAPS 是由含硫氨基酸经氧化分解产生无机硫酸 然后硫酸和ATP反应生成PAPS 在硫酸转移酶的催化下 PAPS分子中的硫酸基转移到醇 酚 芳香胺类和固醇类物物质上 生成硫酸酯化合物 使其生物活性降低或灭活 例如雌酮就是与PAPS反应生成雌酮硫酸酯而灭活 药物的II相代谢 甲基化反应 第四节药物的II相代谢 少数含有氨基 羟基及巯基的非营养物质可经甲基化而被代谢 甲基结合反应由甲基转移酶催化 这些酶存在于肝细胞微粒体及胞液 S 腺苷蛋氨酸 SAM 是甲基的供体 例如去甲肾上腺素经甲基化生成肾上腺素的反应 SAM 药物的II相代谢 氨基酸结合反应 羧酸类的氨基酸结合反应 第四节药物的II相代谢 有些外源性毒物 药物或内源性代谢物的羧基被激活成酰基辅酶A后 可与氨基酸的氨基结合 例如苯甲酰甘氨酸的结合反应 谷胱甘肽 S 转移酶能催化还原型谷胱甘肽 GSH 与一些卤化有机物 环氧化物等结合 降低此类化合物的毒性 对机体起保护作用 与GSH结合形成的产物 通常在肝内进一步代谢 最后生成硫醚尿酸 从胆汁和尿液排泄 药物的II相代谢 谷胱甘肽 GSH 结合反应 硫醚尿酸的形成 药物的II相代谢 谷胱甘肽 GSH 结合反应 R 环氧化物卤代芳香烃不饱和的脂肪烃 第四节药物的II相代谢 是否所有的II相代谢反应均使代谢物的极性增加 促进药物排除体外 想一想 第二节药物的体内转运 内容提要 药物代谢动力学 Pharmacokinetics 药物的体内转运 Drug sADME 药物的一相代谢 phaseIreaction 药物的二相代谢 phaseIIreaction 药物代谢部位及代谢酶 enzymesystems 人体药物代谢部位示意图 肝脏微粒体酶 氧化 结合 肝外微粒体酶 氧化 结合 肝脏非微粒体酶 乙酰化 硫酸化 GSH 水解 氧化 还原 醇 醛脱氢酶 药物代谢部位及代谢酶 第五节药物代谢部位及代谢酶 一 药物在肝脏的代谢及其代谢酶肝脏是药物的主要代谢器官 它富含药物 相代谢和 相代谢所需的各种酶 肝脏中参与药物代谢的几种重要的 相和 相代谢酶 药物代谢部位及代谢酶 药物的肝脏代谢 第五节药物代谢部位及代谢酶 催化药物代谢的酶大部分存在于肝细胞的微粒体部分 部分存在于线粒体和可溶性部分 亚细胞器示意图 药物代谢部位及代谢酶 药物的肝脏代谢 第五节药物代谢部位及代谢酶 药物代谢部位及代谢酶 肝脏中的代谢酶 在肝脏中参与药物代谢的 相和 相代谢酶中以P450酶最为重要 它是一种以铁卟啉为辅基的蛋白质 细胞色素P450是最大的药物代谢酶蛋白超家族之一 P450 意即一种在450nm处有最大吸收峰的细胞色素 P是Pigment的缩写 主要催化药物的氧化反应 这种氧化酶从还原型辅酶 及细胞色素b5获得两个H 另外接受两个氧分子 其中一个氧原子使药物羟化 另一个氧原子与两个H 结合成水 RH NADPH O2 2H ROH NADP H2O反应既需要氧化剂 分子氧 也需要还原剂 NADPH 因此被命名为 混合功能氧化酶 mixed functionoxidases MFO 由于反应没有相应的还原产物 该酶又称为单加氧酶 第五节药物代谢部位及代谢酶 P450酶是一个多