DPP-4抑制剂-从指南到临床

DPP 4抑制剂 从指南推荐到临床应用 主要内容 DPP 4抑制剂在指南中的地位DPP 4抑制剂西格列汀临床研究汇总 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂 2012ADA EASD立场声明推荐流程 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 1379 2013年美国临床内分泌医师协会 AACE 流程 糖尿病的血糖控制流程 当HbA1c 7 5 当HbA1c 7 5 当HbA1c 9 0 或 两种药物联合治疗 三种药物联合治疗 胰岛素 其他药物 GLP 1RA DPP4 i 考来维仑 AG i SGLT 2 基础胰岛素 SU GLN 若治疗3个月后 HbA1c未达标 则开始胰岛素强化治疗 TZD 溴隐亭速释片 三种药物联合治疗 二甲双胍或其他一线药物 胰岛素强化治疗 药物按推荐使用级别排序 基于3期临床研究数据 GLP 1RADPP4 iAG iSGLT 2TZDSU GLN 胰高血糖素样多肽1受体激动剂二肽基肽酶4抑制剂 糖苷酶抑制剂钠 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物噻唑烷二酮类磺脲类 格列奈类 生活方式干预 包括使用药物干预降低体重 无症状 有症状 GarberAJ EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 336 二线药物 2011IDFTreatmentAlgorithmforPeoplewithType2Diabetes http www idf org treatment algorithm people type 2 diabetes 2012IDF2型糖尿病治疗指南DPP 4抑制剂可作为二线治疗药物 2013IDF老年2型糖尿病防治全球指南DPP 4抑制剂可作为一线治疗药物 生活方式干预 此后 在每一步骤 如果未达到个体化的HbA1c目标 考虑一线治疗 考虑二线治疗 在一线药物基础上增加为两药治疗 考虑三线治疗 三种口服药物治疗 胰岛素或GLP 1RA 后续治疗选择 二甲双胍 磺脲或DPP 4抑制剂 二甲双胍 若未作为一线用药 磺脲或DPP 4抑制剂 DPP 4抑制剂或磺脲 基础胰岛素或预混胰岛素 或 GLP 1RA GLP 1RA 基础 餐时胰岛素 替换口服药物或基础胰岛素或预混胰岛素 常规治疗路径 备选治疗路径 其它治疗选择 按字母排序 阿卡波糖或格列奈类或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮 阿卡波糖或格列奈类或GLP 1RA或胰岛素或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮 阿卡波糖或格列奈类或SGLT2抑制剂或噻唑烷二酮 需考虑的患者因素 身体功能虚弱痴呆临终 药物选择考虑因素 肾功能磺脲的低血糖风险药物副作用药物所致体重降低的潜在危害费用可获得性当地处方法规停用无效药物 2013IDFGlobalGuidelineforManagingOlderPeoplewithType2Diabetes http www idf org guidelines managing older people type 2 diabetes 中国2型糖尿病防治指南2010版已经推荐使用DPP 4抑制剂 中国2型糖尿病防治指南2010年版 生活方式干预 一线药物治疗 二线药物治疗 三线药物治疗 四线药物治疗 二甲双胍 胰岛素促分泌剂或 糖苷酶抑制剂 胰岛素促分泌剂或 糖苷酶抑制剂 噻唑烷二酮类药物或DPP 4抑制剂 基础胰岛素或每日1 2次预混胰岛素 GLP 1受体激动剂 基础胰岛素或每日1 2次预混胰岛素 胰岛素促分泌剂或 糖苷酶抑制剂或噻唑烷二酮类药物或DPP 4抑制剂 基础胰岛素或餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物 或 或 主要治疗路径 备选治疗路径 如血糖未达目标值 通常HbA1c 7 则进入下一步治疗 生活方式干预 8 2013版讨论稿 2012ADA EASD立场声明DPP 4抑制剂的降糖临床疗效 有效性 MET SU TZDs和GLP 1类似物预计HbA1c降幅约为 1 0 1 5 格列奈类 DPP 4抑制剂 AGIs 考来维纶和溴隐亭约为 0 5 1 0 上述结论常来自于既往药物在高HbA1c基线人群中的临床研究数据 无论采取哪种治疗方案 都能得到较高的治疗血糖降幅在头对头的研究中 降糖药物之间的差异都很小 因此药物及患者的特点经常决定临床选择 包括服药频率 不良反应 费用及其他益处等二甲双胍单药若在3个月内不能有效控制血糖达标 可加用第二种药物 平均而言 加用第二种药物HbA1c的进一步降幅 1 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 1379 2013AACE流程的原则指出最小化低血糖及体重增加的风险非常重要 第五点 最小化低血糖风险需要优先考虑 它会影响安全性 依从性和费用第六点 最小化体重增加风险需要优先考虑 它也会影响安全性 依从性和费用 GarberAJ EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 36 一次严重的医源性低血糖或由此诱发的心血管事件可能会抵消一生维持血糖在正常范围所带来的益处 PhilipE Cryer MD 低血糖对心血管的病理生理影响 CRP C反应蛋白 L 6 白细胞介素6 VEGF 血管内皮生长因子Desouzaetal 2010 DiabetesCare33 1389 1394 肥胖会增加胰岛素抵抗1体重增加成为强化治疗的障碍2 3约50 的患者非常担心体重增加4对体重增加造成外观影响的担心可能超过对于长期并发症的担心体重增加可导致心血管 CV 风险因素增加肥胖 体重增加与高血脂 高血压 心脏疾病及卒中相关5体重指数 BMI 5单位的升高可增加冠心病 CHD 死亡风险达30 6 1 NAASO ArchInternMed2000 160 898 9042 Davis IntJObesity2004 28 Suppl 2 S14 223 Korytkowski IntJObesity2002 26 Suppl 3 S18 244 Alberti PractDiabInt2002 19 22 45 Kyrouetal 2008 Hormones Athens Greece 7 287 936 Bogersetal ArchivesofInternalMedicine2007 167 1720 8 体重增加的不良影响 GarberAJ EndocrPract 2013Mar Apr 19 2 327 336 2013AACE流程DPP 4抑制剂不良反应风险低 MET 二甲双胍 DPP 4i 二肽基肽酶4抑制剂 GLP 1RA 胰高血糖素样多肽1受体激动剂 TZD 噻唑烷二酮类 AGI 糖苷酶抑制剂 COLSVL 考来维仑 BCR QR 溴隐亭速释片 SU 磺脲类 GLN 格列奈类 SGLT 2 钠 葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂药物 CHF 充血性心衰 CVD 心血管疾病 GU 生殖泌尿 不良事件较少或可能获益 需谨慎使用 可能发生不良反应 中度 重度 轻度 2012ADA EASD立场声明DPP 4抑制剂作用机制与特点 2012ADA EASD共识指出 DPP 4抑制剂机制与特点如下1 DPP 4抑制剂增加活性GLP 1及GIP水平1 2DPP 4抑制剂主要作用为胰岛素与胰高糖素双调节DPP 4抑制剂不增加体重DPP 4抑制剂自身不会引起低血糖 InzucchiSE etal DiabetesCare 2012Jun 35 6 1364 79 DeaconCF DiabetesObesMetab2011 13 7 18 主要内容 DPP 4抑制剂在指南中的地位DPP 4抑制剂西格列汀临床研究汇总 西格列汀获批适应证广泛 单药 起始联合 两药加用联合 三药联合 西格列汀与沙格列汀中国批准适应症为单药治疗 以及与二甲双胍联用 维格列汀中国批准适应证为与二甲双胍联用AcceptedfromFDA EMAbyMar 2013 http www ema europa eu ema http www accessdata fda gov scripts cder drugsatfda index cfm 主要内容 DPP 4抑制剂在指南中的地位DPP 4抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀单药治疗西格列汀与二甲双胍联用DPP 4抑制剂的汇总分析 西格列汀vs 二甲双胍治疗2型糖尿病 研究设计1 第1天随机分组 24周 筛选期 单盲安慰剂导入期 活性治疗期 OHA 口服降糖药 qd 每日1次 T2DM 2型糖尿病a3 5周内升剂量至1000mgbid b包括完成研究和无任何原因而被排除这个人群的患者 其中基线数据或24周时数据丢失或违反治疗方案的患者也在其中 例如药物依从性 75 加用研究规定外的降糖药或不正确使用双盲治疗药物 1 AschnerPetal DiabetesObesMetab 2010 12 3 252 261 R 西格列汀100mgqd n 528 二甲双胍2000mg n 522 a 筛选 1周 2周 首要终点 符合试验方案人群b 非劣效性分析 中21周时HbA1c较基线的变化 单药治疗 T2DM 18 78岁 初治或停用OHA 4个月 HbA1c6 5 9 0 西格列汀vs 二甲双胍治疗2型糖尿病 西格列汀非劣效于二甲双胍1 符合试验方案人群 24周 组间差异 0 14 0 06 0 21 a HbA1c较基线的LS平均变化 a预定义的非劣效性范围 0 40 LS 最小二乘法1 AschnerPetal DiabetesObesMetab 2010 12 3 252 261 0 43 0 57 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0 西格列汀 n 455 二甲双胍 n 439 基线时平均HbA1c 7 27 2 两治疗组安全性 耐受性良好 西格列汀组胃肠道相关不良反应发生率更低 单药治疗 筛选期 65岁服OHA或尚未服用OHA的T2DM患者 西格列汀100mgqda n 102 安慰剂 n 104 R 双盲治疗期 为期2周单盲导入期 0周 24周 OHA 口服降糖药 qd 每日1次 R 随机分组a若患者的CrCl 50mL min 西格列汀调整至50mg 若患者的CrCl 30mL min则停药1 BarzilaiNetal CurrMedResOpin 2011 27 1049 1058 2011InformaHealthcare AdaptedwithpermissionofInformaHealthcare 6 8周 如HbA1c7 10 入选 饮食 运动治疗 洗脱期 西格列汀治疗老年2型糖尿病患者 研究设计1 研究目的 旨在评估血糖控制不佳的老年T2DM患者 65岁 接受西格列汀单药治疗的疗效和安全性 主要疗效终点 24周时HbA1c较基线的变化选择性次要终点 第3天和第7天的4点指尖血糖的平均变化 单药治疗 西格列汀治疗老年2型糖尿病患者 24周时HbA1c较基线的变化1 0 6 0 4 0 2 0 0 0 2 0 4 HbA1c较基线的LS平均变化 SE 0 6 12 18 24 安慰剂 n 91 基线时平均HbA1c 7 7 西格列汀 n 101 基线时平均HbA1c 7 8 周 全分析集 LS 最小二乘法 SE 标准误差1 BarzilaiNetal CurrMedResOpin 2011 27 1049 1058 2011InformaHealthcare AdaptedwithpermissionofInformaHealthcare LS平均差异 0 7 P 0 001 0 5 0 2 高基线亚组人群中 基线HbA1c 9 时 西格列汀相对于安慰剂降低HbA1c为1 6 P 0 043 两组总体不良反应相似 西格列汀组和安慰剂组分别为46 1 和52 9 无低血糖事件报道 单药治疗 西格列汀亚洲注册研究 研究设计 AHA 降糖药 FPG 空腹血糖 qd 每日一次 R 随机 T2DM 2型糖尿病 西格列汀与安慰剂按2 1随机分组 MohanVetal DiabetesResClinPract 2009 83 106 116 单盲安慰剂 筛选期 中国 印度和韩国的T2DM患者 18岁未使用AHAHbA1c 7 5 且 11 使用AHAHbA1c 7 且 10 18周双盲治疗期 12周饮食 运动导入期 R 2周单盲安慰剂导入期 7 5 HbA1c 11 7 2mmol L FPG 15 5mmol L 第 5周 第 2周 第1天 第6周 第12周 第18周 西格列汀100mgqd n 352 安慰剂 n 178 停止 如果FPG持续 15 0mmol L 13 3mmol L 11 1mmol L 筛选 导入 总样本量 530例中国患者 245例 单药治疗 1 0 1 2to 0 8 1 4 2 0to 0 7 1 6 1 4 1 2 1 0 0 8 0 6 0 4 0 2 0 总人群基线HbA1c 8 7 n 339 亚组基线HbA1c 10 n 72 减去安慰剂后HbA1c改变 西格列汀100mgqd 西格列汀亚洲注册研究18周主要终点HbA1c相对安慰剂组总体降低1 0 高基线组降低1 4 FAS 全分析集 LSM 最小二乘均数MohanVetal DiabetesResClinPract 2009 83 106 116 总样本量 530例基线HbA1c 8 7 vs8 8 平均病程 2 1年vs1 9年两组相匹配 两治疗组均耐受良好 药物相关不良反应发生率均低 单药治疗 主要内容 DPP 4抑制剂在指南中的地位DPP 4抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀单药治疗西格列汀与二甲双胍联用DPP 4抑制剂的汇总分析 西格列汀 二甲双胍机制互补全面作用于2型糖尿病的主要病理生理改变 西格列汀可改善 细胞功能性指标 标记物 并增加胰岛素的合成和释放 西格列汀可通过抑制 细胞生成胰高糖素来减少HGO 5 二甲双胍可通过减少肝内糖异生和糖分解来减少HGO 3 二甲双胍具有胰岛素增敏作用 2 4 肝脏 肌肉 脂肪 细胞功能紊乱 肝葡萄糖输出过度 HGO 胰岛素抵抗 1 AschnerPetal DiabetesCare 2006 29 2632 2637 2 AbbasiFetal DiabetesCare 1998 21 1301 1305 3 KirpichnikovDetal AnnInternMed 2002 137 25 33 4 ZhouGetal JClinInvest 2001 108 1167 1174 5 Dataonfile MSD 与二甲双胍联用 二甲双胍控制不佳患者加用西格列汀或格列吡嗪研究 研究设计 这是一项多中心 随机 双盲研究 旨在比较二甲双胍控制不佳2型糖尿病患者加用西格列汀和格列吡嗪的疗效及安全性非劣效研究设计 针对第52周时的主要假设 单盲安慰剂引入期 筛选期 双盲治疗期 格列吡嗪或西格列汀100mgqd 二甲双胍单药引入期 第2周 入组标准 HbA1c 6 5 但 10 继续 开始二甲双胍单药治疗 第1天随机分组 二甲双胍 稳定剂量 1500mg 天 第104周 格列吡嗪 5mg 天调整至20mg 天 若餐前指末血糖 6 1mmol L 或出现低血糖 则维持原剂量 1 NauckMAetal DiabetesObesMetab 2007 9 2 194 205 2 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 5 562 576 52周研究期内 符合方案人群中格列吡嗪的平均剂量为10 3mg 天在2年的治疗期内 符合方案人群的平均格列吡嗪调整剂量为9 2mg 天 第52周主要终点 加用联合二甲双胍 符合方案人群第52周时较基线期的最小二乘均值变化 对于两治疗组 0 7 较基线期HbA1c的变化 SE 周 6 2 6 4 6 6 6 8 7 0 7 2 7 4 7 6 7 8 0 6 12 18 24 30 38 46 52 8 0 8 2 SE 标准误差a一般情况下 格列吡嗪应 20mg day b西格列汀100mg 天 二甲双胍 1500mg 天 1 摘自NauckMAetal DiabetesObesMetab 2007 9 2 194 205withpermissionfromBlackwellPublishingLtd Boston MA 主要假设达成 即西格列汀非劣于格列吡嗪 在二甲双胍不能充分控制血糖的患者 西格列汀非劣效于格列吡嗪 加用联合二甲双胍 较基线期体重的最小二乘均值 95 CI 变化 kg 组间差异 2 3kg 95 CI 3 0 1 6 第104周时的体重 n 253 n 261 APaT人群 二甲双胍控制不佳的患者 APaT 所有经治患者 CI 可信区间1 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 5 562 576 出现 1次低血糖发作的患者 组间差异 28 8 95 CI 33 0 24 5 n 588 n 584 104周内的低血糖发生 与格列吡嗪相比 西格列汀低血糖减少且体重降低1 加用联合二甲双胍 西格列汀vs 格列吡嗪 延长研究至第104周时仍有效降低HbA1c1 2年符合方案人群 二甲双胍控制不佳的患者 HbA1c最小二均值的差异 0 03 95 CI 0 13 0 07 较基线期HbA1c的最小二乘均值变化 95 CI 基线期HbA1c均值 7 307 31 CI 可信区间 SD 标准差1 SeckTetal IntJClinPract 2010 64 5 562 576 0 54 0 64 0 45 0 51 0 60 0 42 加用联合二甲双胍 SE 标准误差a一般情况下 格列吡嗪应 20mg day b西格列汀100mg 天 二甲双胍 1500mg 天 1 AdaptedwithpermissionfromWileyandSons SeckTetal Safetyandefficacyoftreatmentwithsitagliptinorglipizideinpatientswithtype2diabetesinadequatelycontrolledonmetformin a2yearstudy IntJClinPract 2010 64 5 562 576 2010 西格列汀vs 格列吡嗪 延长研究至104周时仍有效降低HbA1c1 周 6 0 6 2 6 4 6 6 6 8 7 0 7 2 7 4 7 6 0 6 12 38 46 69 78 91 104 7 8 8 0 60 52 18 24 30 较基线期HbA1c的变化 SE 符合方案人群第104周时较基线期的最小二乘均值变化 对于两治疗组 0 5 从第24周至两年结束时 HbA1c的增高 西格列汀组相对于格列吡嗪组更低 分别为0 16 年vs 0 26 年 组间差异为 0 10 年 有统计学差异 加用联合二甲双胍 在二甲双胍控制不佳患者中加用西格列汀或格列美脲研究 研究设计1 第30周 单盲安慰剂引入期 双盲治疗期 第 2周 第1天 18周岁的2型糖尿病患者 以稳定剂量二甲双胍 1500mg 天 治疗12周及以上 HbA1c介于6 5 9 0 之间 格列美脲 初始剂量为1mgqd 在18周内若有必要可上调至最大剂量6mgqd R 随机分组1 ArechavaletaRetal DiabetesObesMetab 2011 13 160 168 西格列汀100mgqd 第 4周 R 筛选期 加用联合二甲双胍 持续应用稳定剂量的二甲双胍 第30周时 西格列汀降低HbA1c非劣于格列美脲 主要终点 1 SE 标准误差a格列美脲的平均剂量 18周剂量调整期后 为2 1mg 天 1 承蒙默克惠允使用 MerckSharpandDohmeCorp 2010 ArechavaletaRetal DiabetesObesMetab 2011 13 160 168 Copyright 2010MerckSharpandDohmeCorp 周 较基线期HbA1c的最小二乘均值变化 SE 符合方案人群第30周时较基线期的最小二乘均值变化 两组结论 0 5 6 0 6 2 6 4 6 6 6 8 7 0 7 2 7 4 7 6 7 8 8 0 0 6 12 18 24 30 95 CI 0 07 0 03 0 16 0 47 0 54 达到主要假设 即西格列汀非劣于磺脲类药物 加用联合二甲双胍 与格列美脲相比 西格列汀低血糖减少且体重降低1 30周内的低血糖发生情况 第30周时的体重变化 APaT 所有经治患者 CI 可信区间 a格列美脲的平均剂量 18周剂量调整期后 为2 1mg 天 1 ArechavaletaRetal DiabetesObesMetab 2011 13 160 168 2 Dataonfile MSD 出现 1次低血糖发作的患者 较基线期体重的最小二乘均值 95 CI 变化 kg n 516 n 518 所有患者均使用二甲双胍单药 1500mg 天 治疗而血糖控制不佳 APaT人群 95 CI 15 0 19 3 10 9 P 0 001 2 0kg P 0 001 n 461 n 465 加用联合二甲双胍 二甲双胍单药治疗控制不佳的2型糖尿病患者 加用西格列汀后显著降低HbA1c 基线HbA1c 10 基线均值 8 49 410 5 扣除安慰剂效应后HbA1c较基线的变化 1 8 0 9 0 8 2 1 5 1 0 西格列汀 n 35 n 41 n 19 0 5 全分析集 经过生活方式干预 二甲双胍剂量 1500mg d 安慰剂导入2周 共有190例T2DM患者随机分组 平均HbA1c为9 2 糖尿病平均病程7 9年 接受安慰剂或西格列汀100mgqd治疗18周 ItamarRaz CurrentMedicalResearchandOpinion 2008 加用联合二甲双胍 西格列汀初始联合二甲双胍vs 二甲双胍单药 有效降低HbA1c HbA1c较基线的最小二乘平均变化 基线HbA1c 8 8且 9 9且 10 10且 11 11 P 0 009 P 0 001 P 0 001 平均HbA1c 7 68 49 59 410 412 2 n 1 1 1 6 2 0 2 9 3 6 2 7 2 1 1 7 1 1 0 8 4 0 3 5 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 西格列汀 二甲双胍复方制剂 二甲双胍 99 95 99 111 87 101 124 109 150 148 P 0 158 P 0 111 18周时HbA1c较基线的变化 ReasnerCA etal Diabetes Obes Metab 2011 13 644 652 初始联合二甲双胍 西格列汀初始联合二甲双胍 持久控制血糖2年延长研究显示 各基线人群HbA1c均有效降低 Williams HermanD etal DiabetesObesMetab 2010 12 442 451 基线HbA1c亚组 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 8 平均值为7 6 n 123 8 且 9 平均值为8 4 n 146 9 平均值为9 7 n 133 3 0 2 5 2 0 1 5 1 0 0 5 0 0 西格列汀100mgqd n n n 17 19 14 二甲双胍500mgBID 20 24 20 二甲双胍1000mgBID 27 34 26 西格列汀50 二甲双胍500mgBID 29 31 35 西格列汀50 二甲双胍1000mgBID 29 38 38 HbA1C较基线的变化 初始联合二甲双胍 主要内容 DPP 4抑制剂在指南中的地位DPP 4抑制剂西格列汀临床研究汇总西格列汀单药治疗西格列汀与二甲双胍联用DPP 4抑制剂的汇总分析 与安慰剂相比 DPP 4抑制剂均有效降低HbA1c 研究共系统回顾了43个治疗时间为12 52周的随机对照临床研究 其中与安慰剂对照治疗的共有28个 包括单药治疗和与二甲双胍或磺脲类 吡格列酮两药联合及与二甲双胍 磺脲类的三联治疗 EspositoK etal DiabetesObesMetab 2011 13 7 594 603 汇总分析 DPP 4抑制剂与传统降糖药降糖疗效相似 研究共纳入27项时间为12 52周的随机对照临床研究 包括11 198名2型糖尿病患者 患者接受稳定剂量二甲双胍 4周且 1500mg或最大耐受剂量 治疗 血糖不能有效控制 并加用其他非胰岛素降糖药治疗 CraigI Colemanetal JAMA 2010 303 14 1410 1418 汇总分析 DPP 4抑制剂的HbA1c降低水平提示DPP 4抑制剂在亚洲人群中可能疗效更显著 WMD 加权均数差KimYG etal Diabetologia 2013 56 4 696 708 1 5 1 0 0 5 0 0 5 WMD 95 CI 治疗组更优对照组更优 汇总分析 纳入55项研究进行分析 其中22项研究使用了西格列汀 DPP 4抑制剂总体不良反应发生率低 对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析 其中接受西格列汀100mg d患者5429例 接受安慰剂或活性对照药物患者4817例 结果发现 西格列汀总体不良反应发生率低 药物相关不良反应发生率低于对照 Williams HermanD BMCEndocrDisord 2010 10 7 汇总分析 DPP 4抑制剂心血管不良事件发生率低 对19项西格列汀的RCT研究数据进行安全性汇总分析 其中接受西格列汀100mg d患者5429例 接受安慰剂或活性对照药物患者4817例 结果发现 西格列汀组心血管不良事件发生率低 急性心梗 冠心病和心肌缺血风险低于对照 Williams HermanD BMCEndocrDisord 2010 10 7 汇总分析 心血管