二药物代谢的化学和生物学基础

第二章、药物代谢的化学基础,药物都是某种化学物质，所以要理解药物的性质，就要掌握一些基本的化学基础知识。 药物名称，特别是商品名称，通常不包含或很少包含药物性质方面的信息，但结构决定性质，可从药物结构入手，去探索和理解与药物性质相关的信息。 从药物的结构式中能预测药物可能具有的性质,从结构预测药物的理化性质,药物的理化性质和药理效应取决于药物与生物分子例如酶和受体之间的相互作用。水溶性是药物的重要理化性质之一，它以药物与水分子之间的相互作用为基础。 其中以离子偶极作用最强，因此在生理pH条件下大部分荷电的药物通常具有较高的水溶性。 氢键的强度仅次于离子偶极，因此含有O-H 和N-H基团的药物的水溶性通常高于那些不含这些基团的药物。,正丁醇分子处于水分子的包围之中。水分子之间以及水分子与正丁醇的羟基之间相互作用，形成氢键，水分子与正丁醇羟基之间的相互作用相对较弱，而要溶解正丁醇必须先破坏水分子之间的相互作用，所以正丁醇虽然可以溶于水，但却不像乙醇那样可与水以无限比例混溶。一般来说，醇类的烷基链越长，溶解度越低。,水分子包围中的正丁醇可能发生的氢键相互作用,磺胺甲嘧啶的结构上多了两个甲基。甲基是疏水基团，会降低药物分子与水分子之间的相互作用，但同时，甲基也会降低固体药物分子之间的相互作用，这点可通过磺胺甲嘧啶具有较低的熔点得到证明,从吗啡6-葡醛酸苷结合物的结构（该化合物有一个正电荷，一个负电荷和几个羟基基团）来预测，该化合物的脂溶性应该很小，但实际恰恰相反。正是由于具有高脂溶性，吗啡6-葡醛酸苷结合物很容易穿过血脑屏障。这可能是因为通过分子折叠，该化合物的正负电荷基团可以发生相互作用，从而导致药物与水分子的作用减弱。,从pKa预测药物的荷电性,电荷对药物性质有重要影响。电荷不仅增加水溶性，而且对药物的吸收、分布、排泄等都有影响。许多代谢途径通过使药物引入电荷来增加排泄率，尤其是肾排泄。因此，从药物的结构预测其在生理pH条件下的荷电状态具有重要意义。,pKa = pH + log(C质子态/C非质子态),血液的pH为7.4，药物在该生理pH条件下是否高度荷电，药物的pKa是作出该判断的决定因素。,氮上的孤对电子密度对胺类碱性的影响,共轭体系对酸性的影响,酮康唑的芳族胺的pKa为2.9，碱性太弱，以至于在pH很低的胃液下也不能高度离子化。酮康唑还含有一个咪唑环。大部分与氮成双键的杂环化合物都是弱碱，但是咪唑环含有两个氮原子，其中一个质子化以后，通过与另一个氮原子发生共振可以使正离子体系的稳定性提高（与胍基类似），所以咪唑的pKa为6.5。咪唑环的存在对该药的生物利用度影响很大。酮康唑是一个水溶性很低的亲脂性分子，在胃液低pH环境中，咪唑环被离子化，使其溶解度大大提高。病人服用抗酸药后，酮康唑溶解度降低，因此生物利用度也大为降低。,中性、 碱性氨基酸 、 酸性羧基解离的pKa,大约在2.4，质子化氨基解离的pKa，在9.6左右。二者的算术平均数是6，这个值被称作等电点。,影响药物吸收、分布和排泄的理化因素,电荷对药物性质有重要影响。大部分主要经肾排泄的药物及其代谢物都带有电荷。吸收特性好并且能够透过血脑屏障的药物往往是亲脂性分子，因为脂溶性是药物透过细胞脂质膜的必要条件。,如果一个强碱性药物的pKa为9.4，pH7.4的生理环境下离子态与非离子态的比例为100:1，这意味着仍然有1%的药物以非离子态形式存在并可以自由通过脂质细胞膜。药物解离是一个动态平衡过程，所以非离子态药物的比例总是保持在1%。小肠的表面积相当大，吸收时间一般大于4小时。另外，小肠上皮细胞之间还存在具有重要意义的细胞间隙，可以让小分子物质穿过。,抗胆碱酯能药阿托品具有叔胺结构，具有舒缓支气管平滑肌的作用，临床上用来治疗哮喘。但由于对中枢神经系统的副作用，其应用受到限制。将阿托品的叔胺结构改成100%离子化的季铵盐，开发了异丙阿托品。该药通过鼻腔吸入后在肺中发挥药理效应，而且不会透过血脑屏障，避免了中枢神经系统的副作用。因此临床上更多使用异丙阿托品作为平喘药。,有机磷的中毒机理主要是因为脑内的乙酰胆碱浓度增加，当抗胆碱酯能药作为有机磷中毒的解毒剂时，需要进入脑内方能发挥药效。因此，治疗有机磷中毒时，应该选择阿托品,氨基糖苷类抗生素庆大霉素结构上有五个碱性氨基，这五个氨基不会同时以非离子态存在。因此庆大霉素的口服生物利用度很低，必须经注射给药才能达到有效血药浓度。,大部分糖类如葡萄糖能被很好吸收是因为存在促进其吸收的转运系统乳果糖不是转运载体的底物，几乎不被人体吸收，通常被用作轻泻药。原因可能是由于每个羟基都与水分子形成氢键，穿过脂质膜时需要大量能量来破坏这种相互作用。,Lipinsky提出一个“5规则”,如果一个药物分子有5个以上的氢键供体（N-H或O-H基团），10个以上的氢键受体（氧原子和氮原子总数），分子量超过500，或者log P(油/水分配系数的对数)大于5，这个药物的生物利用度就可能很低。,环孢素是一个分子量很大的多肽，但其大部分氨基都已经被甲基化，这就阻碍了氢键的形成。其它没有被甲基化的氨基则形成了分子内的氢键，这也削弱了与水分子之间的相互作用。从环孢素结构可以看出其分子中的N-H可以与环对侧邻近的羰基形成分子内氢键，其它肽键上的N均被甲基化。这样就可以对环孢素的口服生物利用度作出一个合理的解释。,亲脂性分子通常比较容易吸收，但是脂溶性太强反而不利于吸收。十二烷烃（液体石蜡是C10C18一系列正构烷烃组成的混合物，十二烷烃是其中的代表性成分）在人体内几乎不吸收，临床上也被用作泻药。这样的分子虽然可以进入脂质细胞膜，却很难从细胞另一侧的膜释放出来，进入附近的血管或淋巴管，因为它们的水溶性太低。水溶性极低的固体药物不能像液体那样与脂质膜充分接触，所以吸收更加困难。,药物代谢的化学反应机理,活性代谢物的反应可以被看作是亲核取代反应。亲核取代反应可分为SN1（单分子一级亲核取代）和SN2（双分子二级亲核取代）两类。SN1反应中，通常是反应底物先丢失一个负离子离去基团，生成一个正离子，多数情况下是碳正离子，然后碳正离子再与亲核试剂反应。,SN2反应及涉到亲核试剂对碳原子的进攻。亲核试剂与碳原子之间新的化学键的形成和离去基团与碳原子之间旧的化学键的断裂是同步发生的。,药物代谢的生物学基础,药物分子在靶部位的浓度同其结构一样重要，要重视结构修饰以获得更高的生物学活性，也必须高度重视潜在药物分子能否到达靶部位及到达靶部位的实际浓度。,药物代谢动力学是一门研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄的时间过程，并阐明这些过程中药物的药理、毒理作用强度与时间的关系的科学。 生物利用度是一门通过研究药物制剂在动物和人体内生物利用率的影响因素来优化药品在临床应用中的药理活性或疗效的科学。生物药剂学和药物代谢动力学的主要区别在于生物药剂学的研究涉及剂型的设计及工艺，而药物代谢动力学仅限于研究某药物以指定剂型给药后体内浓度的经时变化过程。,生物利用度是衡量药物制剂主成分进入血液循环速率和程度的一种指标。影响生物利用度的主要因素是给药方式。静脉注射或静脉输注的生物利用度是100%，因为这种方式不经屏障直接进入体循环。药物经其它各种途径给药，如皮下注射、舌下用药、吸入或口服，到达体循环前均必须透过生物膜，所以生物利用度往往是小于100%的。,口服片剂或胶囊剂等固体剂型时，片剂或胶囊剂首先必须崩解并溶解在酸性胃液以及偏碱性的小肠液中，才能被肠道吸收，还有肠道菌群代谢，被吸收的药物再通过门静脉进入肝脏，最终经肝脏代谢后到达体循环。口服给药的药物在到达体循环前因不完全吸收或发生代谢转化而受到损失的过程称为首过效应。因此，口服给药的药物最终到达体循环的部分，也就是生物利用度，反映了药物因不完全吸收以及首过效应损失的程度。,当药物经吸收进入体循环后，其血药浓度开始上升。一般以测得的血浆药物浓度来代表血药浓度，也就是将血液样品离心，使红细胞沉淀，然后取上清液或血浆来分析药物浓度。血浆中的药物浓度通常不等同于全血中的药物浓度，因为药物可能会分布到红细胞中，除了进入红细胞内液外，还可能与红细胞血红蛋白或者其它成分结合。通常不检测分布到红细胞中的这一部分药物，因为对大多数药物，其血浆浓度不仅能真实地反映其体内分布的总量，而且也能间接地反映其到达受体部位发挥生物效应的有效药物量。,血药浓度/时间曲线是药物代谢动力学的首要实验参数。它包含了决定一个药物疗效、潜在毒性以及确定给药频率的所有必要信息。应该熟悉这些药物代谢常用术语，如药物半衰期(t1/2)、表观分布容积(VD)、清除率(CL)等，因为这些因素可以决定一个药物的最终利用效率。,t1/2,药物半衰期t1/2是血药浓度降至最大浓度一半所需的时间。它直接反映了机体暴露于药物的时间及药物的生物效应的持久性。t1/2与生物效应之间的这种关系使得t1/2在临床上确定合适的给药频率以获得并维持预期的疗效时显得非常重要。,表观分布容积VD是一个比例常数，等于药物在体内的总量与血药浓度的比值（VD = A/CVD本身不具备生理学意义。它表示的不是血浆容积(0.04 L/kg)，所以被称为表观分布容积。VD反映了药物本身的性质，从整体上体现了药物的分布以及与生物系统结合的特性。VD的数值较大，说明药物优先分布到血管外的周边室，而VD的数值较小则反映了药物分布主要局限于血液或者中心室。VD是个有用的参数，因为它将体内药物总量与血药浓度关联起来，提示了药物在血管内与血管外的相对量。,药效的终止通过消除来实现。药物的消除包括生物转化（也就是代谢）和排泄（例如肾排泄） 。体内药物的消除主要通过清除率（CLT）来衡量，CLT是指机体单位时间内清除多少体积血液中的药物的能力，直接反映药物从体内清除的速度。,药物转运体,最近10年的研究发现药物转运体参与的主动转运在调节药物分布中起到了非常重要的作用。在许多组织中都发现了转运体的存在，通常是参与营养物质的转运，如碳水化合物、多肽、矿物质。特别是转运体P-糖蛋白（P-gp）在药物的转运中显得尤其重要。P-gp属于ATP依赖型糖蛋白，是ATP-依赖型转运蛋白超家族中的一员，大量实验数据表明，P-gp是癌症治疗的难题多药耐药现象发生的重要原因之一。,许多小分子药物都是P-gp的底物，包括抗癌制剂、肌纤凝蛋白D、阿霉素、依托泊苷、丝裂霉素C、紫杉醇、长春新碱及其它的药物，如氢化可的松、地高辛、茚地那韦、吗啡、黄体酮、特酚伪麻等 很多药物能逆转P-gp产生的效应，如钙通道阻断剂、维拉帕米、硝苯地平、抗心律不齐药、奎尼丁、胺碘酮,KINETICS OF DRUG METABOLISM,VELOCITY OF METABOLISM OF A DRUG,D:summer1Kmx1.pzm,酶动力学,CONCENTRATIONS OF DRUG BELOW Km,CONCENTRATIONS OF DRUG ABOVE Km,VELOCITY OF METABOLISM OF A DRUG -,Kmx2.pzm,VELOCITY OF METABOLISM OF THREE DRUGS BY THE SAME ENZYME,大多数药物的治疗剂量都很低，体内过程遵循一级动力学，可用米氏动力学方程来描述。米氏动力学方程作为预测药物代谢途径尤其是CYP催化的代谢途径的实验工具，在药物代谢研究中显得非常实用。不仅可以通过转换数Vmax/KM的比较来确定某药物的主要CYP代谢酶亚型，而且可以确定各亚型对代谢物的贡献比例，从而确定药物的主要代谢酶以及维持疗效的时间。该研究方法的前提是假设用重组人酶进行体外试验的结果基本可以预测体内的情况。结果显示该假设在大部分情况下都是成立的，并且可以得到理论的支持。,不同浓度的竞争性抑制剂存在下的反应速度-底物浓度双倒数曲线图,竞争性抑制作用1。Vmax是不变的，2。KM会随抑制剂浓度的改变而改变,非竞争性抑制:随着抑制剂浓度的变化,1. Vmax变化，2.KM保持恒定,不同浓度的非竞争性抑制剂存在下的反应速度-底物浓度双倒数曲线图酶的非竞争性抑制剂的抑制活性不受底物影响，也就是说，不管有没有底物，非竞争性抑制剂对酶的抑制程度都一样。通常认为非竞争性抑制剂和底物与酶的结合位点不同，它通过某些方式例如诱导酶活性部位的构象变化来抑制酶的活性。,药物代谢研究特别是CYP酶催化的代谢反应中有时会出现一种特殊的非竞争性抑制作用，即自杀性抑制。自杀性底物的某些基团在代谢过程中被转化成活性的亲电中间体，该中间体与酶的活性部位或血红素辅因子共价结合，结果导致酶活性的不可逆的抑制。由于活性中间体是在代谢过程中产生的，所以这一过程与时间相关，并有累积效应。,竞争性抑制与自杀性抑制的效果刚好相反。竞争性抑制剂开始时抑制效应迅速并且明显，但当稳态条件被破坏，抑制剂被代谢并从机体中清除出去的时候，抑制效应就会消失。从治疗学的角度来看，自杀性抑制剂或缓慢起作用的不可逆的非竞争性抑制剂有可能导致更严重的药物相互作用。能够在药物开发的早期阶段通过体外试验发现自杀性的药物候选物具有重要意义。,药物生物活性的体内外研究相关性,假设体外试验的结果能如实地反应酶和底物的体内行为 需要一个更可靠的参数来预测药物的体内动力学行为 药物与CYP主要亚型作用的KI值是评价该药潜在药物相互作用的重要的动力学参数之一,满足以下三个条件的相互作用才会对临床治疗产生影响：,受变药（底物药物