（医学课件）抗真菌药物分类和指南推荐

1 抗真菌药物的分类介绍和指南解读 2012年CLSI中心收集了全球72家医院共1717株真菌 对真菌感染的病原学特点进行了分析 证实念珠菌 曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌 念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌 2 IntJAntimicrobAgents 2014Oct 44 4 320 6 2004 2008年间美国医院内IFI病原体的分布 其它酵母包括6例马拉色菌属 26例肺孢子菌 12例红酵母 21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 其它霉菌包括2例支顶孢菌 9例交链孢霉 3例双极孢菌 53例镰刀霉 10例拟青霉菌 13例赛多孢子菌 6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉 PfallerMA CriticalReviewsinMicrobiology 2010 36 1 1 53 念珠菌与曲霉是最常见的致病真菌 系统性抗真菌药物研发时间表 阿尼芬净 195019601970198019902000 两性霉素B 氟胞嘧啶 酮康唑 氟康唑 伊曲康唑 脂质体两性霉素B 卡泊芬净 伏立康唑 伊曲康唑 脂质体两性霉素B 伏立康唑 卡泊芬净 米卡芬净 多烯类 唑类 棘白菌素 两性霉素B 系统性抗真菌药 中国 氟康唑 泊沙康唑 随才器使 相得益彰 尺有所短 寸有所长 Outline 真菌细胞壁双层磷脂膜 麦角固醇 1 6 葡聚糖 甘露糖蛋白 1 3 葡聚糖 GS 卡泊芬净 抑制葡聚糖合成酶合成 影响细胞壁合成 唑类 羊毛甾醇去甲基酶 阻止羊毛甾醇转化为麦角固醇 氟康唑 伏立康唑等 多烯类 与固醇结合 两性霉素B 两性霉素B脂质体 抗真菌药物的作用机制 细胞壁 细胞膜 细胞核 抗真菌药物分类 杀菌剂or抑菌剂 ExpertOpin Pharmacother 2008 9 6 927 935 对于曲霉 有些研究显示伏立康唑有杀菌效果 有些研究则显示是抑菌效果 9 电镜照片 白色念珠菌暴露于 A 对照 B 卡泊芬净 浓度 80 MIC C 卡泊芬净 浓度 100 MIC 比例尺为1mm Diagn Microbiol Infect Dis 1999 33 75 80 体外试验显示卡泊芬净对念珠菌的杀伤作用 A B C Outline CHIF Net 2009年 2010年 中国12家医院微生物实验室 ICU标本占34 3 全身各部位标本814株酵母菌 血液标本42 9 China scan 2009 11 1 2011 4 30 全国63家医院 67个ICU 侵袭性念珠菌感染306例 95 患者以念珠菌血症为唯一诊断依据 J Clin Microbiol 2012 50 12 3952 JAntimicrobChemother 2014 69 1 162 7 非白念珠菌比例升高 中国 CHIF Net 2009 2010 CHIF Net 2009 2012 JAC 2015 70 3 802 10 中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性Chifnet China scan 2009 11 2011 4中国重症监护病房中的侵袭性念珠菌感染 ICI 的多中心前瞻性观察性研究 JAntimicrobChemother 2014 69 1 162 7 中国常见抗真菌药物对念珠菌敏感性China scan 结论 中国侵袭性念珠菌病 特别是念珠菌血症 非白念已经超过白念 其中近平滑念珠菌与热带念珠菌是最主要的非白念 从整体药敏数据看 氟康唑对非白念珠菌的敏感性下降 不再适合用作念珠菌感染经验性用药 从药敏数据看 棘白菌素对白念和非白念的敏感性非常好 在ICU或非白念患者可选择棘白菌素类药物作为临床的一线用药 曲霉病患者中实体肿瘤比例远低于传统高危因素患者依据EORTC诊断标准 JournalofInfection 2012 65 453 464 ClinMicrobiolInfect2011 17 1882 1889 ClinicalInfectiousDiseases2001 32 358 66 16 常见抗真菌药物对曲霉菌的敏感性 ChineseMedicalJournal2010 123 19 2706 2709 黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 土曲霉 构巢曲霉 曲霉体外药敏 国内数据 国内8家医院检验科历时3年 收集107株曲霉 由协和医院统一采用Etest方法进行药敏检测 Outline 三唑类药物的药代动力学 T1 2 排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 LiY TheuretzbacherU ClancyCJ etal ClinPharmacokinet 2010 49 6 379 96 泊沙康唑肺泡浓度高于血浆浓度 1 Conteetal AntimicrobAgentsChemother2008 53 2 703 7072 Crandonetal AntimicrobAgentsChemother2009 53 5102 5107 泊沙康唑的肺泡 血浆浓度比远高于伏立康唑 1泊沙康唑 400mg bid 15剂超过8天2伏立康唑 第一天IV6mg kgbid负荷剂量 第二天4mg kgbid 第三天单剂4mg kg 三唑类药物的药代动力学 T1 2 排泄半衰期 Vd F 口服后的表观分布容积 CL 表观总清除率 1 LiY TheuretzbacherU ClancyCJ etal ClinPharmacokinet 2010 49 6 379 96 棘白菌素PKPD特点 Caspofungin WhitehouseStation Merck Co Inc 2009JulAnidulafungin NewYork Pfizer 2009JunMicafungin Deerfield AstellaPharmaUS Inc 2008Jan 90 原型米卡芬净通过胆汁排泄 Pharmacology2006 78 161 177 不同剂量下卡泊芬净平均谷浓度 ANTIMICROBIALAGENTSANDCHEMOTHERAPY Mar 2002 p 739 745 肝肾功能不全患者抗真菌药物的剂量调整 中重度肾功能损害的患者 三唑类静脉给药受限 氟康唑中国说明书美国说明书伏立康唑中国说明书伊曲康唑美国说明书泊沙康唑美国说明书 Outline 抗真菌药物的常见不良反应 MayoClinProc 2011 86 8 805 817 肝脏 肾脏 中枢神经系统 视觉 皮肤 胃肠道 心脏 输液相关反应 骨髓抑制 抗真菌药物安全性的荟萃分析 WangJLetal AntimicrobAgentsChemother 2010 54 2409 19一项系统回顾 荟萃分析39RCTs 8745名患者评估抗真菌药物耐受性和肝脏毒性 研究结果 由于不良反应终止治疗的比例 WangJLetal AntimicrobAgentsChemother 2010 54 2409 19 研究结果 由于肝酶升高而终止治疗比例 WangJLetal AntimicrobAgentsChemother 2010 54 2409 19 NA 无数据 棘白菌素安全性 米卡芬净上市后安全性调查 2002 12 2005 11日本 卡泊芬净15年临床研究安全性回顾 1995 2010全球 共调查1074例使用米卡芬净的患者 共囊括1951例参与卡泊芬净临床研究的患者 A L Ngaietal IntJAntimicrobAgents 2011 TomokoHanadateJInfectChemother 2011 17 622 632 黑框警告 米卡芬净欧盟说明书黑框警告 在米卡芬净使用的过程中需要密切监测肝功能的变化 推荐进行ALT AST监测 对于有严重肝脏损害和慢性肝功能不全的患者 米卡芬净需要谨慎使用 这一警告是基于米卡芬净的在大鼠动物试验中出现了肝细胞肿瘤 而其使用剂量在临床使用剂量范围之内 AdaptedfromMicafunginPrescribingInformation 唑类药物的相互作用 1 Druginteractions MedLetter 2003 45 W1158B 46 48 2 WexlerD etal EurJPharmSci 2004 21 645 653 泊沙康唑不是CYP酶系统底物1 仅抑制CYP3A42 DoddsAshleyES Pharmacotherapy2010 30 8 842 854 GubbinsPO ExpertOpinPharmacother 2005 6 13 2231 2243 AdaptedfromfluconazoleUSPrescribingInformation ItraconazoleUSPrescribingInformation VoriconazoleUSPrescribingInformation PosaconazoleUSPrescribingInformation 唑类与其他药物相互作用 AdaptedfromCaspofunginUSPrescribingInformation MicafunginUSPrescribingInformation AnidulafunginUSPrescribingInformation JClinPharmacol2005 45 954 60 棘白菌素与其他药物相互作用 Outline 真菌专项指南回顾 国外指南 国内指南 中国血液病 恶性肿瘤侵袭性真菌病诊治指南 第四次修订 中华内科杂志2013年8月第52卷第8期中国重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南 2007 中华内科杂志2007年11月第46卷第11期 氟康唑或棘白菌素类药物为一线用药 A I 棘白菌素类 重症 血流动力学不稳定 有唑类暴露史 光滑念珠菌 氟康唑 轻症患者 无唑类暴露史 近平滑念珠菌 伏立康唑对于念珠菌血症有效 A I 但伏立康唑对于氟康唑优势有限 推荐作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的口服续贯治疗 B III ClinicalInfectiousDiseases2009 48 503 35 2009IDSA念珠菌专项指南 2012ESCMID 不再推荐使用传统的两性霉素B 氟康唑不太推荐 2012ESCMID 棘白菌素类均为A I推荐 2012ESCMID 重症患者为何首选棘白菌素类药物 一项随机 对照 双盲的临床试验 比较阿尼芬净和氟康唑治疗IC的有效性和安全性 历时1年半 2003 3 2004 10 全球47个医疗机构参与 结果证实阿尼芬净治疗IC的有效率高于氟康唑 Reboli NEJM2007 356 2472 82 阿尼芬净治疗危重患者IC有效率高于氟康唑 一项随机 对照 双盲临床试验的事后分析 比较阿尼芬净和氟康唑治疗危重患者IC的有效性 CritCare2011 15 R253 2008IDSA曲霉专项指南 LFAmB 卡泊芬净 伊曲康唑 伏立康唑 A 1 经验性治疗 侵袭性曲霉病 成功治疗侵袭性曲霉病的关键在于免疫抑制状态的逆转 如皮质醇用量减少 或中性粒细胞减少症的恢复 抗真菌疗程尚不确定 一般建议至少持续6 12周 对于免疫抑制患者 整个免疫抑制期间均应持续治疗 直至病情缓解 ECIL 3和中国血液病 恶性肿瘤IFD诊治指南 粒缺患者在使用广谱抗生素的情况下仍然出现持续发热4 7天或反复发热时 需要启动经验性抗真菌治疗 ECIL