硫酸阿托品注射液工艺规程.doc

文件编码 GYXR037 c 页 码 1 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 制 订 人 审 核 人 批 准 人 颁发部门 制订日期 审核日期 批准日期 生效日期 分发部门 质量部 生产部 设备部 综合部 物流部 溶液剂车间 凝胶剂车间 文件编写 修订历史 本文件为第二次修订 第 1 页 共 25 页 目目 录录 1 产品名称 剂型 规格 批准文号产品名称 剂型 规格 批准文号 2 2 产品概述产品概述 2 3 标准处方及批生产量标准处方及批生产量 3 4 工艺流程图工艺流程图 4 5 生产工艺操作过程及操作要求生产工艺操作过程及操作要求 4 6 质量控制点质量控制点 11 7 工艺过程涉及的相关操作规程工艺过程涉及的相关操作规程 14 8 原辅料质量 中间产品 成品质量标准和技术参数原辅料质量 中间产品 成品质量标准和技术参数 14 9 卫生和卫生和环环境卫生境卫生 16 10 关键设备的验证及其工艺验证的方案关键设备的验证及其工艺验证的方案 19 11 物料平衡 原辅料的消物料平衡 原辅料的消耗耗定额 技术经济指标以及各项指标的计算方法定额 技术经济指标以及各项指标的计算方法 20 12 主要生产设备一览表主要生产设备一览表 21 13 技术安全与劳动保护技术安全与劳动保护 21 14 劳动组织与岗位定员劳动组织与岗位定员 22 15 综合利用与综合利用与 三废三废 排放标准排放标准 23 16 能源 动力消耗能源 动力消耗 23 17 附录附录 23 18 本工艺版本变更原因说明 空白附页 本工艺版本变更原因说明 空白附页 24 19 附件附件 24 文件编码 GYXR037 c 页 码 2 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 2 页 共 25 页 本工艺规程为硫酸阿托品注射液工艺规程 工艺规程是车间和公司各职能部门必须共同遵守的技 术准则 是组织和指导生产的主要依据 车间及岗位人员 有关职能部门都要提高本部门的工作质量 从各个专业角度共同监督保证工艺规程的全面贯彻严格执行 本工艺规程自签字批准之后第 7 个工作 日生效 1 产品名称 剂型 规格 批准文号 产品代码 批量 产品名称 硫酸阿托品注射液 汉语拼音 Liusuan a tuopin Zhusheye 剂 型 注射剂 规 格 1ml 0 5mg 1ml 5mg 2ml 1mg 批准文号 1ml 0 5mg 国药准字 H51022067 1ml 5mg 国药准字 H51023079 2ml 1mg 国药准字 H51023078 产品代码 CP008 01 1ml 0 5mg CP040 01 1ml 5mg CP009 01 2ml 1mg 批 量 5 20 万支 2 产品概述 2 1 产品历史 我公司产品硫酸阿托品注射液 1ml 0 5mg 1ml 5mg 2ml 1mg 于 1981 年经四川省卫生厅批准 生产 本品为硫酸阿托品的灭菌水溶液 注射液主要成分为硫酸阿托品 其化学名称为 羟甲基 苯乙酸8 甲基 8 氮杂双环 3 2 1 3 辛酯硫酸盐一水合物 性状 本品为无色的澄明液体 2 2 适应症 1 各种内脏绞痛 如胃肠绞痛及膀胱刺激症状 对胆绞痛 肾绞痛的疗效较差 2 全身麻醉前 给药 严重盗汗和流涎症 3 迷走神经过度兴奋所致的窦房阻滞 房室阻滞等缓慢型心失常 也可用 于继发于窦房结功能低下而出现的室性异位节 4 抗休克 5 解救有机磷酸酯类中毒 2 3 用法用量 1 皮下 肌内或静脉注射 成人常用量 每次 0 3 0 5mg 一日 0 5 3 mg 极量 一次 2mg 儿童皮下注射 每次 0 01 0 02 mg kg 每日 2 3 次 静脉注射 用于治疗阿斯综合征 每次 0 03 0 05 mg kg 必要时 15 分钟重复 1 次 直至面色潮红 循环好转 血压回升 延长间隔时间至 血压稳定 文件编码 GYXR037 c 页 码 3 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 3 页 共 25 页 2 抗心律失常成人静脉注射 0 5 1 mg 按需可 1 2 小时一次 最大量为 2 mg 3 详见说明书 2 4 有效期 24 个月 2 5 执行质量标准 中华人民共和国药典 2010 年版二部 2 6 包装 1ml 0 5mg 1ml 5mg 1ml 低硼硅玻璃安瓿 蓝点 10 支 盒 300 盒 箱 2ml 1mg 2ml 低硼硅玻璃安瓿 蓝点 10 支 盒 240 盒 箱 2 7 贮藏 密闭保存 3 标准处方及批生产量 3 1 1ml 0 5mg 批生产量 原辅料名称物料代码单位 生产处方 每 1000 支 5 万支20 万支 硫酸阿托品 YL020g0 525100 注射用水 FL026L 加水至 1L加水至 50L加水至 200L 盐酸 1mol L YZ002ml 适量适量适量 1ml 蓝点安瓿 BN011 01 支 100050000200000 3 2 1ml 5mg 批生产量 原辅料名称物料代码单位 生产处方 每 1000 支 5 万支20 万支 硫酸阿托品 YL020g52501000 注射用水 FL026L 加水至 1L加水至 50L加水至 200L 盐酸 1mol L YZ002ml 适量适量适量 1ml 蓝点安瓿 BN011 01 支 100050000200000 3 3 2ml 1mg 批生产量 原辅料名称物料代码单位 生产处方 每 1000 支 5 万支20 万支 硫酸阿托品 YL020g150200 注射用水 FL026L 加水至 2L加水至 100L加水至 400L 盐酸 1mol L YZ002ml 适量适量适量 2ml 蓝点安瓿 BN008 01 支 100050000200000 文件编码 GYXR037 c 页 码 4 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 4 页 共 25 页 4 工艺流程图 质量控制要点及工艺参数 湿热灭菌 洗 瓶 干热灭菌 300300 检漏 图例 图例 十万级洁净区一万级洁净区局部百级洁净区 工 序 检 验 注射用水 无菌过滤 可见异物 外观 装量 可见异物 原辅料 理 瓶 安瓿 灯 检 中间品检验 包 装 待包品检验 外包材料 检 验 成品检验 成 品 物 料 pH 值 含量 可见异物 性状 质量标准项下全检 100 30 分钟 0 45 m 0 22 m 300 5 分钟 无菌灌装初滤 pH 值 质量控制 检 验 检 验 配 制 文件编码 GYXR037 c 页 码 5 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 5 页 共 25 页 5 生产工艺操作过程及操作要求 本操作过程是将原辅料按规定的工艺条件和参数 经配液 粗滤 精滤处理后 灌入清洗灭菌合 格的安瓿内 再经过灭菌检漏 可见异物检查 质量检验 包装等步骤制成合格的硫酸阿托品注射液 5 1 周转盘的清洗 灭菌 5 1 1 周转盘的清洗 灭菌工艺环境要求 万级洁净区 室内温度 18 26 相对湿度 45 65 于十万级压差 5Pa 5 1 2 理瓶周转盘的清洁 首次使用前或每次使用后用纯化水湿润的清洁毛巾将周转盘内外的可见异物擦拭干净 然后用 75 乙醇将内外表面擦拭一遍 放置在移动架子上推置理瓶间备用 已清洁理瓶周转盘使用期限 不超 过 48 小时 若超过 48 小时需重新用 75 乙醇擦拭后再使用 5 1 3 灌封周转盘的清洗 灭菌 5 1 3 1 在粗洗间用饮用水按 周转盘清洗 灭菌工序操作规程 洗涤灌封周转盘 然后至缓冲间 经紫外灯照射 30 分钟后进入精洗间 5 1 3 2 用纯化水漂洗灌封周转盘至洁净 放置干热灭菌柜内灭菌 灭菌温度 180 灭菌时间 60min 5 1 3 3 将灭菌后的周转盘在百级层流保护下放置在干热灭菌后的周转盘传递箱中 通过缓冲间 工器具 传递窗经紫外灯照射 30 分钟后进入灌封间 一 已清洁灌封周转盘使用期限 不超过 36 小时 若超过 36 小时需重新灭菌后再使用 5 2 理瓶 5 2 1 理瓶间工艺环境要求 十万级洁净区 室内温度18 26 相对湿度45 65 与一般区压差 10Pa 5 2 2 操怍人员进出理瓶间净化程序 按 进出十万级洁净区更衣管理规程 操作 5 2 3 按 批生产指令 填写 领料单 领取所需安瓿 在脱包间除去外包装后用酒精擦拭安瓿内包 装表面 并检查外包装 安瓿大小 破损情况 少于 0 5 外观 清洁度 然后通过缓冲间 二 经紫外灯照射 30 分钟后进入理瓶间 5 2 4 将安瓿整齐地放进安瓿周转盘 剔除破瓶 脏瓶等不合格瓶 以及合格证 做到松紧适度 每 盘数量基本一致 1000 支 盘 1ml 800 支 盘 2ml 左右 文件编码 GYXR037 c 页 码 6 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 6 页 共 25 页 5 2 5 将 40 盘装有安瓿的周转盘放在周转推车上存放在理瓶间待洗 5 2 6 理瓶结束后按 清场管理规程 进行清场 5 3 洗烘瓶 5 3 1 安瓿洗烘间工艺环境要求 十万级洁净区 室内温度18 26 相对湿度45 65 与一般区压差 10Pa 5 3 2 操怍人员进出安瓿洗烘间净化程序 按 进出十万级洁净区更衣管理规程 操作 5 3 3 洗瓶前检查洗瓶机 一 清洁状态标识卡 确认清洁符合要求 5 3 4 开启注射用水阀门 调节注射用水压力为 0 20MPa 0 30MPa 5 3 5 开启压缩空气阀门 调节压缩空气压力为 0 25MPa 0 30Mpa 5 3 6 检查洗瓶机洗涤针头是否完好 位置准确 5 3 7 开启控制盘总电源开关 设置灭菌隧道温度 300 灭菌时间为 5 分钟 5 3 8 将洗瓶周转盘中的安瓿放入洗瓶槽 按照 小容量注射液洗 烘瓶工序操作规程 取洗瓶用 注射用水 50ml 检查其可见异物 合格后进入正常生产 5 3 9 设备运转中 应随时注意观察水压 气压和针头情况 如不正常或损坏 需立即停机处理 更 换 洗瓶过程中应检查水压 气压 烘箱温度 灭菌时间和可见异物 检查频次 1 次 2 小 时 5 3 10 洗瓶机停止后的安瓶进入灭菌隧道后 放入安瓿防倒设施 使安瓿继续运行 并继续保持隧 道烘箱的灭菌温度与时间直至灌封结束 5 3 11 设备运行过程中 操作人员不得擅自离岗 5 3 12 灭菌后的安瓿在灌封机百级层流保护下的使用期限不超过 2 小时 超过 2 小时或离开灌封机 百级层流保护必须重新灭菌后才能使用 5 3 13 洗瓶生产结束后 按 清场管理规程 进行清场 洗瓶机按 安瓿洗烘灌封联动机组清洁标 准操作规程 操作 清洁后的洗瓶机有效期为 24 小时 超过有效期必须重新清洗才能使用 当天未使用的安瓶 放置在周转推车上推入理瓶间存放并计数 待下一批次生产时使用 5 4 配液 工艺环境要求 浓配十万级洁净区 稀配一万级洁净区 精滤一万级无菌洁净区 局部 一百级 室内温度 18 26 相对湿度 45 65 十万级与一般区压差 10P 万级与十万 级区压差 5P 5 4 1 配液前的操作 文件编码 GYXR037 c 页 码 7 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 7 页 共 25 页 5 4 1 1 配液前检查工器具的清洁状态标识卡 确认清洁符合要求 配液使用的直接接触物料的工器 具 使用前先经过 121 30 分钟湿热灭菌 然后用新鲜注射用水冲洗 2 次后再使用 5 4 1 2 配液前检查配液系统 一 的清洁状态标识卡 确认清洁符合要求 5 4 1 3 配液系统的过滤器完整性检查 首次使用过滤前 过滤器完整性检查 连续生产 检查过滤器 完整性数据是否在合格范围内 聚醚砜 0 45 m 0 20MPa 0 22 m 0 30MPa 5 4 1 4 每次使用前必须对整个配液系统进行纯蒸汽在线灭菌 配液系统 用管道连接的浓配罐 药液泵 脱炭过滤器 0 45 m 过滤器 稀配罐 药液泵 0 22 m 过滤器 高位槽 0 22 m 过滤器 纯蒸汽在线灭菌方法 打开配液系统中所有阀门 开启纯蒸汽阀门 排尽过滤器 管道中的注射 用水后将稀配罐 浓配罐排水阀门关闭 根据配液罐中的温度显示调节纯蒸汽进汽 高位槽出汽阀门 将温度控制在 121 压力 0 2MPa 灭菌 30 分钟 灭菌结束后关闭所有阀门 然后打开浓配罐的清 洗阀门 放入 50 升注射用水 打开浓配罐循环管线阀门 用注射用水清洗浓配罐和循环管线 5 分钟 关闭循环管线阀门 打开通往稀配罐的阀门清洗浓配罐到稀配罐之间的管线 将余液排尽后关闭阀门 打开稀配罐排水阀门 将浓配罐的清洗注射用水排尽 重复 2 次后关闭所有阀门 打开稀配罐的清洗 阀门 放入 100 升注射用水 打开稀配罐循环管线阀门 用注射用水清洗稀配罐和循环管线 5 分钟 然后关闭循环管线 打开通往高位槽的阀门清洗稀配罐到高位槽之间的管线 同时打开高位槽的药液 阀门 将清洗注射用水排放 稀配罐用压缩空气将余液吹尽 排放完后关闭阀门 重复 2 次后关闭所 有阀门 打开高位槽清洗阀门 用注射用水清洗高位槽 5 分钟 清洗同时打开药液管道将清洗注射用 水排掉 清洗完后关闭所有阀门 5 4 2 浓配 5 4 2 1 浓配间工艺环境要求 十万级洁净区 温度 18 26 相对湿度45 65 与一般区压差 10Pa 5 4 2 2 操作人员进出浓配间净化程序 按 进出十万级洁净区更衣管理规程 操作 5 4 2 3 按 批生产指令 填写 领料单 领取所需原辅料 复核所领取的原辅料品名 物料代码 批号是否与 批生产指令 一致 检查有无合格报告 原辅料进入洁净区按 原辅料 器具 工具 零配件进出洁净区域标准操作规程 操作 5 4 2 4 在称量间 一 准确称量硫酸阿托品 原料需要折纯时的计算公式 5 4 2 4 1 1ml 0 1g 水分 硫酸阿托品含量 批量 支 支 装量 硫酸阿托品标准含量 硫酸阿托品投料量 1 mlml g g 文件编码 GYXR037 c 页 码 8 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 8 页 共 25 页 称取处方量的硫酸阿托品投入配液罐内 在浓配罐内先加入配制量 80 的注射用水 启动搅拌电 源 让搅拌叶片按顺时针旋转搅拌 加注射用水至全量搅拌 10 分钟 循环 10 分钟 用盐酸 1mol l 调整 PH 为 3 8 5 2 循环完成后按 配液工序操作规程 将药液从浓配罐经 0 45 m 筒式 过滤器 粗滤 进入稀配罐 启动搅拌电源 进入稀配罐前确认稀配罐除药液由浓配罐进入的阀门开 启外其余的阀门已经关闭 用压缩空气将余液吹尽后关闭阀门 压力控制在 0 2MPa 5 4 2 5 在整个浓配过程中应对 0 45 m 筒式过滤器的流速 压力 0 2Mpa 进行监控 发现过快 或过慢时 应对过滤系统进行检查 5 4 3 稀配 5 4 3 1 稀配间工艺环境要求 万级洁净区 温度 18 26 相对湿度 45 65 与十万级压差 5Pa 5 4 3 2 操作人员进出稀配间净化程序 按 进出万级洁净区更衣管理规程 操作 5 4 3 3 药液全部进入稀配罐后关闭浓配罐到稀配罐的阀门 打开循环阀门 让药液循环 10 分钟后 关闭循环管线阀门 打开通向高位槽的阀门 让药液经 0 22 m 筒式过滤器 第一级除菌过 滤 进入高位槽 一次打入高位槽的药液不能超过 8 万毫升 80 升 从高位槽经 0 22 m 筒式过滤器 第二级除菌过滤 放出药液 2 3 万毫升 20 30 升 用灭菌的密闭不锈钢 桶送回稀配罐中 5 4 3 4 在整个稀配过程中应对 0 22 m 筒式过滤器的流速 压力 0 2Mpa 进行监控 发现过快 或过慢时 应对过滤系统进行检查 5 4 3 5 检查 pH 性状 可见异物合格后通知 QC 在灌封间终端过滤器处取样 若需调整含量及 pH 值 时 应用注射用水或原料调整含量 稀盐酸调整 pH 值 5 4 4 配液后的操作 5 4 4 1 工器具 配液结束后 工器具的清洁按 生产用工器具清洁操作规程 进行清洁 清洁完后 存放在规定的位置填写状态标示卡 清洁后的工器具使用期限为 24 小时 超过 24 小时必须 重新清洗 5 4 4 2 过滤器完整性检查 灌封结束后 按 起泡点试验标准操作规程 对配液系统的各级过滤器 滤芯进行起泡点测试 测试合格后用注射用水浸泡再经注射用水正 反冲洗 2 次每次 5 分钟 压力 0 2MPa 清洗合格后装回配液系统过滤器内 配液系统的清洁按 小容量注射剂车间 配液系统清洗灭菌标准操作规程 进行清洁 清洁完后关闭所有阀门填写状态标示卡 清洁 文件编码 GYXR037 c 页 码 9 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 9 页 共 25 页 后的有效期为 24 小时 超过效期必须重新清洗 5 5 灌封 5 5 1 灌装工艺环境要求 一万级无菌洁净区内局部一百级区 温度18 26 相对湿度 45 65 与十万级压差 5Pa 5 5 2 操作人员进出灌封间净化程序 按 进出无菌万级洁净区更衣管理规程 操作 5 5 3 灌封前先检查灌封机清洁状态标识卡 确认清洁符合要求 检查缓冲瓶 针头 灌注器 灌装 管道的清状态标示卡 确认清洁符合要求 使用前将清洁合格的缓冲瓶 针头 灌注器和灌装 管道经 121 30 分钟湿热灭菌 灭菌后在百级层流保护下放入已灭菌的密闭容器内 5 5 4 将装有合格缓冲瓶 针头 灌注器 灌装管道的密闭容器经缓冲间 工器具 的传递窗紫外照 射 30 分钟后进入灌封间 一 在灌封间一百级层流罩保护下打开密闭容器取出缓冲瓶 针头 等安装 调试好灌封机 保证灌装针头与瓶口中央对齐 5 5 4 灌装前先用经 0 22 m 滤芯过滤的注射用水冲洗已安装的缓冲瓶 2 次 每次注射用水用量约为 10 升 然后开启灌封机的药液输送开关 让注射用水经分配器 管道 灌注器 针头清洗 重复清洗 2 次 取最后一次清洗水检查可见异物 合格后才能进行下一步操作 5 5 5 气体过滤器的完整性检查 首次使用过滤前要做过滤器完整性检查 连续生产 检查过滤器完 整性数据是否在合格范围内 聚偏氟乙烯滤芯 0 22 m 0 05MPa 5 5 6 打开高位槽底部阀门 药液经 0 22 m 筒式过滤器 第二级除菌过滤 进入缓冲瓶 放入缓冲 瓶的药液不能超过 5000 毫升 5 升 按 灌封工序标准操作规程 操作 取样检查药液色泽 可见异物合格后 开始试灌 调整并检查装量 封口 可见异物合格后 方可开始正式灌封 生产中每 2 小时抽查 1 次各个针头的装量 每次一支 每 2 小时抽查 1 次可见异物 外观等每 次 200 支 将灌封好的半成品装入已灭菌的周转盘中码放在小车上 每盘产品应有半成品流动 卡 写清产品名称 规格 批号 生产日期 盒号 操作人 5 5 7 药液从配制开始到灌封开始时间不超过 4 小时 5 5 8 灌装量应控制在 1 02 1 10ml 支 1ml 2 02 2 15 ml 支 2ml 5 5 9 灌封结束后灌封机清洁灭菌按 安瓿洗烘灌封联动机组清洁标准操作规程 操作 清洗后的缓 冲瓶 针头 灌注器 灌装管道等装入灭菌的密闭容器内 使用期限为 24 小时 超过使用期 限必须重新清洗 5 6 灭菌检漏 文件编码 GYXR037 c 页 码 10 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 10 页 共 25 页 5 6 1 灭菌准备间工艺环境要求 一万级无菌洁净区 温度18 26 相对湿度45 65 与十万级压差 5Pa 灭菌检漏设备环境要求 一般生产区 5 6 2 灭菌前先检查水浴式安瓿检漏灭菌柜清洁状态标识卡 确认清洁合格 使用前先用纯蒸汽对色 水罐进行 121 30 分钟的在线蒸汽灭菌 灭菌后按甲基蓝 40g 纯化水 2000 升的比例配制 色水 5 6 3 药液从配制开始到灭菌开始时间不超过 12 小时 已灌封的半成品应在 4 小时内开始灭菌 5 6 4 湿热灭菌 按 水浴式安瓿检漏灭菌柜标准操作规程 操作 灭菌温度 100 时间 30 分钟 5 6 5 灭菌前核对品名 规格 批号 数量 按 灭菌检漏工序操作规程 操作 5 6 6 操作中 随时观察温度 压力 时间的自动检测及记录装置运行状况 如有异常及时处理 5 6 7 灭菌完毕后检漏 检漏的真空度 0 045MPa 0 06MPa 5 6 8 开门前必须确认灭菌室温度小于50 灭菌室压力表显示为0MPa 戴上手套拉出内车 取出灭菌 物 5 6 9 将灭菌后的半成品存放于移动架子上 待包装品送半成品阴凉库存放 做好状态标示 按品种 规格 批号 柜次存放 防止混批 5 6 10 灭菌结束后 仔细清除灭菌柜中遗漏的安瓿 灭菌柜的清洁按 水浴式安瓿灭菌检漏柜清洁 规程 操作 清洁后的灭菌柜使用期限为 24 小时 超过使用期限必须重新清洁 5 6 11 每批灭菌后应对灭菌场地 灭菌柜进行清洁和清场 经 QA 检查合格后挂上状态标识 5 7 灯检 5 7 1 灯检室环境工艺要求 一般生产区 5 7 2 灯检人员视力应在 4 9 或 4 9 以上 校正视力应在 5 0 或 5 0 以上 每年检查一次 澄明度 检测仪的照度应为 1000LX 1500LX 每日使用前检查一次 5 7 3 从半成品阴凉库领取灭菌后的半成品 放至灯检台前 按 灯检岗位标准操作规程 进行灯检 5 7 4 将检查合格品整齐排放于盘内 放入标识卡 需标明品名 规格 批号 日期 检查人 置于 架上待质量抽查 当灯检不合格率超过 10 时应立即报告车间主任 由车间主任展开调查并记 录原因 如存在质量风险必须报质量部 经质量部重新检验合格后才能进行包装 文件编码 GYXR037 c 页 码 11 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 11 页 共 25 页 5 7 5 每批产品灯检时 抽查人员应按 可见异物检查法 标准进行抽查 抽查 20 支 瓶 供试品 中 均不得检出可见异物 如检出可见异物的供试品不超过 1 支 瓶 应另取 20 支 瓶 同 法检查 均不得检出 5 7 6 每批结束后做好清场工作 灯检不合格品应标明品名 规格 批号 置于加盖容器内由专人破 碎销毁 5 8 包装 5 8 1 包装间环境工艺要求 一般生产区 5 8 2 包装规格 核对 批包装指令 5 8 3 领取所需用的纸箱 纸盒 托盘 说明书与指令相符 5 8 4 领取灯检后的合格产品 核对其名称 规格 批号及数量 5 8 5 安瓿印字 打印纸盒批号 打印纸箱批号 包装过程中应随时检查批号 说明书 纸盒 纸箱 与包装要求是否相符 5 8 6 安瓿印字 按 喷码机标准操作规程 进行贴签或喷码 5 8 7 托盘 装产品安瓿 10 支 小盒 按指定位置打印产品批号 有效期 生产日期 放 1 张说明书 5 8 8 纸箱 指定位置打印产品批号 有效期 生产日期 将中盒装箱 放 1 张 产品合格证 用 不干胶带封箱口 白色尼龙带打 井 包 5 8 9 包装结束后应准确统计包材的领用数 实用数 剩余数 损耗数 已印批号和不合格包材按 不合格品处理管理规程 处理 5 8 10 寄库 包装结束后在成品库办理寄库待检 5 8 11 清场 成品寄库后按 清场管理规程 对包装现场进行清场 5 9 异常情况处理 5 9 1 配液完成后 硫酸阿托品注射液半成品含量超出内控质量标准范围 内控 93 0 107 0 时 必须补加硫酸阿托品或注射用水 计算公式 补加量 硫酸阿托品注射液规格 mg 半成品体积 ml 标准含量 100 半成品实测含量 注 若补加原料为注射用水时补加原料含量为 0 5 9 2 配液开始到灌封超过 4 小时 应将高位槽的药液全部返回稀配罐中重新经第二级除菌过滤进入 高位槽 再经第三级除菌过滤后进行灌封并记录偏差 文件编码 GYXR037 c 页 码 12 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 12 页 共 25 页 5 9 3 配液开始 12 小时后的药液 由于无法在 12 小时内灭菌不能继续灌封 剩余药液计量后作销毁 处理并记录偏差 5 9 4 其余各工序出现异常情况时 按 偏差管理规程 及时处理 6 质量控制点 质量控制点质量检查项目频 次标准检查人员 工艺卫生 人员 一般生产区 洁净生产区 按 洁净 区监测管 理规程 规定定期 监测 进入洁净区的所有人员 总数不得超过 15 人 符 合 洁净区监测管理规 程 规定 QA QC 纯化水理化指标 微生物指标 符合 中国药典 2010 版二部纯化水质量标准 注射用水 理化指标 微生物指标 细 菌内毒素 按 工艺 用水监测 管理规程 规定定期 监控 符合 中国药典 2010 版二部注射用水质量标 准 制水人员 QA QC 气体过滤器气体过滤器起泡点压力 生产前 后 批 0 22 m 0 05Mpa 车间专人 QA 液体过滤器液体过滤器起泡点压力 生产前 后 批 0 45 m 0 2Mpa 0 22 m 0 3Mpa 车间专人 QA 物料贮藏温度 时间 一次 批 品 种 符合各物料质量标准项 下 贮藏 规定 库管员 QA 品名 规格 批号 数量 供应商 检验报告 审核放 行单 与批生产指令一致 有物料检验报告 有物料审核放行单物料领用 物料包装的严密 完整 清 洁度 一次 批 物料包装应严密 完整 清洁 领料员 QA 洗瓶水 注射用水 可见异 物 无可见异物 洗后安瓿可见异物无可见异物 烘干后安瓿干燥度目测干燥 注射用水压力0 2 0 3Mpa 压缩空气压力0 25 0 3Mpa 理洗烘瓶 隧道烘箱温度 时间 洗瓶前 批 温度 300 时间 5 分钟 理洗烘瓶操作人 员 QA 物料名称 批号 数量与批生产指令一致 称量仪器水平度水平 称量复核称量双人复核并记录 配液系统灭菌时间 温度 一次 批 一次 批 121 30 分钟 配液 过滤压力随时 班 0 2 Mpa 配液操作人员 QA 文件编码 GYXR037 c 页 码 13 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 13 页 共 25 页 质量控制点质量检查项目频 次标准检查人员 滤液可见异物 色泽 pH一次 批 应符合硫酸阿托品注射 液半成品内控质量标准 规定 药液从配制开始到灌封开始 时限 一次 批 药液从配制开始到灌封 开始时间不超过 4 小时 半成品 检验 应符合硫酸阿托品注射液半 成品内控质量标准全项目 一次 批 应符合硫酸阿托品注射 液半成品内控质量标准 规定 QA QC 气体终端过滤器起泡点压力灌封前 批 0 22 m 0 05Mpa 配液操作人员 QA 药液性状色泽 可见异物灌封前 批 应符合硫酸阿托品注射 液半成品内控质量标准 规定 灌封后半成品装量 可见异 物 一次 2 小 时 装量 不低于标示装量 符合注射剂可见异物标 准规定 半成品流动卡 张 盒 随时 批 每盒都有 1 张标示卡并 在线填写内容 内容 品名 批号 规格 生 产日期 盒号 灌封人 灯检日期 灯检人 灌封次品随时 批灌封间当场销毁 灌封 药液从配制开始到灭菌开始 时限 一次 批 药液从配制开始到灭菌 开始时间不超过 12 小时 灌封操作人员 QA 灌封开始后的半成品灭菌时 限 一次 批 灌封开始后的半成品应 在 4 小时内开始灭菌 灭菌温度 灭菌时间随时 柜100 30 分钟 灭菌检漏 灭菌后半成品取样一次 柜100 支 次 柜QC QA 澄明度检查仪照度 灯检前 每 天 1000 1500LX 抽查可见异物 20支 5盒 熟手 批 20支 盒 新 手 批 符合注射剂可见异物标 准规定 半成品流动卡 张 盒 随时 批 每盒都有 1 张标示卡并 在线填写内容 灯检日 期 灯检人 灯检抽查员 QA QC 灯检 待包装产品检验项目一次 批 符合硫酸阿托品注射液 内控质量标准规定 QC 文件编码 GYXR037 c 页 码 14 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 14 页 共 25 页 质量控制点质量检查项目频 次标准检查人员 待包装产品合格通知 整批灯检合格后 及时 出书面通知 QC QA 流动卡每盘正确填写 贴签 品名 规格 产品批 号 生产日期 有效期 内容与批包装指令一致 印制清晰 喷码 品名 产品批号 与批包装指令一致 印 制清晰 装盒 数量 说明书数量准确 正确 纸盒 说明书 文字内容 数量 使用记录 随时 批 内容与批包装指令一致 印制清晰 包装 装箱 数量 产品合格证每箱 批 内容与批包装指令一致 印制清晰 数量准确 正确 操作人员 QA 成品检验 硫酸阿托品注射液内控质量 标准全项目 每批 应符合 中国药典 2010 版二部硫酸阿托品 注射液标准规定 QC QA 储存储存条件每批 应符合 中国药典 2010 版二部硫酸阿托品 注射液标准中储存项下 规定 库管员 QA 产品稳定 性计划 产品留样观察计划每批 应符合 留样观察管理 规程 Zl08M016 规定 QC QA 文件编码 GYXR037 c 页 码 15 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 15 页 共 25 页 7 工艺过程涉及的相关操作规程 8 原辅料质量 中间产品 成品质量标准和技术参数 8 1 原辅料质量 中间产品 成品质量标准及检测频次 序 号 名称类别 内控质量 标准编码 质量标准依据检测频次 1 硫酸阿托品原料 TSYL004 中华人民共和国药典 2010 年版二部 每批 1 次 2 盐酸辅料 TSFL012 中华人民共和国药典 2010 年版二部 每批 1 次 3 纯化水 工艺 用水 TSFL005 中华人民共和国药典 2010 年版二部 按 工艺用水管理 规程 规定 4 注射用水 工艺 用水 TSFL006 中华人民共和国药典 2010 年版二部 按 工艺用水管理 规程 规定 5 低硼硅玻璃安瓿 蓝点 内包材 TSBC001 国家药品监督管理局 国家药 品包装容器 材料 标准 YB00332002 每批 1 次 序号名 称文件编码 1 配液工序操作规程 XR06P004 2 理瓶工序操作规程 XR06P002 3 周转盘清洗 消毒工序操作规程 XR06P001 4 小容量注射液洗 烘瓶工序操作规程 XR06P003 5 起泡点试验标准操作规程 XR06P014 6 灌封工序操作规程 XR06P005 7 称量标准操作规程 XR06P013 8 水浴式安瓿检漏灭菌柜标准操作规程 SB03P313 9 灭菌检漏工序操作规程 XR06P006 10 灯检岗位标准操作规程 XR06P007 11 贴瓶机标准操作规程 SB03P325 12 包装工序操作规程 XR06P008 13 进出万级洁净区更衣管理规程 WS05M014 14 进出十万级洁净区更衣管理规程 WS05M013 15 清场管理规程 SC06M018 16 可见异物检查法 Zl08P007 17 偏差管理规程 Zl08M013 文件编码 GYXR037 c 页 码 16 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 16 页 共 25 页 6 托盘外包材 TSBC002 医药包装标准及文件汇编 每批 1 次 7 说明书外包材 TSBC003 医药包装标准及文件汇编 每批 1 次 8 纸盒外包材 TSBC004 医药包装标准及文件汇编 每批 1 次 9 纸箱外包材 TSBC005 医药包装标准及文件汇编 每批 1 次 10 瓶签外包材 TSBC016 医药包装标准及文件汇编 每批 1 次 11 硫酸阿托品注射液 半成品 中间 产品 TSZJ005 中华人民共和国药典 2010 年版二部 每批 1 次 12 硫酸阿托品注射液产品 TSCP004 中华人民共和国药典 2010 年版二部 每批 1 次 8 2 技术参数 工序名称工艺参数项目限度范围 周转盘清洗 消毒消毒温度 时间180 60min 注射用水压力0 20 0 30MPa 压缩空气压力0 25 0 30Mpa 洗 烘瓶 烘箱温度 灭菌时间 300 340 5 分钟 起泡点试验压力 0 30MPa 0 22 m 0 20MPa 0 45 m 过滤压力 0 2MPa 可见异物 色泽 含量 pH 见半成品内控质量标准 配液 配液系统在线灭 菌 纯蒸汽 121 30 分钟 灌封 色泽 封口 外 观 装量 可见 异物 见半成品内控质量标准 真空度 0 045 0 06 MPa 蒸汽压力0 1 0 15Mpa 灭菌柜内腔压力 温度 100 灭菌 时间30 分钟 外观 可见异物见 灯检岗位 SOP 包装灯检 数量 文字内容 产品批号 生产 见 批包装指令 和备案样稿 文件编码 GYXR037 c 页 码 17 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 17 页 共 25 页 日期 有效期 9 卫生和环境卫生 9 1 环境净化级别要求 尘粒最大允许数 立方米微生物最大允许数 洁净度级别 0 5um 5um 浮游菌 立方米沉降菌 皿 100 级3 500 051 10 000 级350 0002 000 1003 100 000 级3 500 00020 000 50010 9 2 各工序 房间 环境净化级别要求 工序名称注射用水制备供气站 缓冲间 1 缓冲间 2 缓冲间 3 称量间 净化级别一般区一般区十万级十万级一万级十万级 工序名称称炭间浓配稀配理瓶洗烘瓶灌封 净化级别十万级十万级一万级十万级十万级无菌万级 房间名称 缓冲间 工器具 灭菌 检漏凉瓶间灯检包装 净化级别一万级一般区一般区一般区一般区 房间名称更外衣间更洁净衣间手消毒间万级更鞋间万级缓冲间更无菌洁净衣间 净化级别十万级十万级十万级十万级一万级一万级 房间名称 万级缓冲间 进 气闸间 更无菌万级 洁净衣间 缓冲间 无 菌万级 万级缓冲 间 出 净化级别一万级一万级无菌万级无菌万级一万级 房间名称十万级整衣间 十万级区域 洗衣烘衣间 原辅料暂存器具存放间器具清洗间洁具洗存 净化级别十万级十万级十万级十万级十万级十万级 房间名称洁具洗存间 起泡点测试 器具洗存间 中控室洗烘铝盘间 工器具净 盘存放间 万级洁净衣 洗涤灭菌间 净化级别一万级一万级一万级一万级 一万级局 部百级 一万级 房间名称万级整衣间成品暂存配电房空调机房空压房包材暂存 净化级别一万级一般区一般区一般区一般区一般区 房间名称标签库脱包间周转盘粗洗间 净化级别一般区一般区一般区 9 3 人员卫生要求 文件编码 GYXR037 c 页 码 18 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 18 页 共 25 页 9 3 1 十万级洁净区进入 人员经换鞋 更外衣 洗手 更十万级洁净衣 气闸手消毒后进入十万级洁净区 十万级洁净区工 作人员不得超过 10 人 9 3 2 一万级洁净区进入 人员经换鞋 更外衣 洗手 更十万级洁净衣 更万级洁净衣进入万级洁净区 万级洁净区工作人 员不得超过 8 人 9 3 3 无菌万级洁净区进入 人员经换鞋 更外衣 洗手 更十万级洁净衣 更万级洁净衣 更无菌万级洁净衣并戴无菌手套后 进入无菌万级洁净区 无菌万级洁净区工作人员不得超过 6 人 9 4 物料 工器具 零配件卫生要求 物料 工器具 零配件经脱外包装 酒精擦拭 经缓冲间或传递窗紫外照射 30 分钟后进入洁净区 9 5 环境卫生要求 9 5 1 十万级洁净区环境卫生要求 9 5 1 1 生产过程中缓冲间 更衣间应在人员进出后对地面进行消毒 9 5 1 2 每日生产结束后清洁 消毒程序 9 5 1 2 1 每日生产结束后 清除并清洗废物贮器 9 5 1 2 2 每日生产结束后用丝光毛巾蘸取 0 1 新洁尔灭溶液或 75 乙醇擦拭顶棚 照明 送排风口 墙面 门窗 地面 桌面 管道及设备表面至洁净 9 5 1 3 地漏 水池按相应的清洁规程进行清洁 9 5 1 4 工器具 运输工具 每天使用前 使用后及时按规定清洁 消毒 直接接触物料的工器具使 用前 使用后及时按规定清洁 灭菌 9 5 1 5 开启空调机组臭氧灭菌 对洁净区进行灭菌 9 5 2 一万级洁净区环境卫生要求 9 5 2 1 生产过程中缓冲间 更衣间应在人员进出后对地面进行消毒 9 5 2 2 每日生产结束后清洁 消毒程序 9 5 2 2 1 每日生产结束后 清除并清洗废物贮器 9 5 2 2 2 每日生产结束后用丝光毛巾蘸取 0 1 新洁尔灭溶液或 75 乙醇擦拭顶棚 照明 送排风口 文件编码 GYXR037 c 页 码 19 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 19 页 共 25 页 墙面 门窗 地面 桌面 管道及设备表面至洁净 9 5 2 3 地漏 水池按相应的清洁规程进行清洁 9 5 2 4 工器具 运输工具 每天使用前 使用后及时按规定清洁 消毒 直接接触物料的工器具使 用前 使用后及时退回万级按规定清洁 灭菌 9 5 2 5 开启空调机组臭氧灭菌 对洁净区进行灭菌 9 5 3 无菌万级洁净区环境卫生要求 9 5 3 1 生产过程中缓冲间 更衣间应在人员进出后对地面进行消毒 9 5 3 2 每日生产结束后清洁 消毒程序 9 5 3 2 1 每日生产结束后 清除并清洗废物贮器 9 5 3 2 2 每日生产结束后用丝光毛巾蘸取 0 1 新洁尔灭溶液或 75 乙醇擦拭顶棚 照明 送排风口 墙面 门窗 地面 桌面 管道及设备表面至洁净 9 5 3 3 工器具 运输工具 每天使用前 使用后及时按规定清洁 消毒 直接接触物料的工器具使 用前 使用后及时按规定清洁 灭菌 灭菌后装入已灭菌的密闭容器内经传递窗紫外照射 30 分钟后进入无菌万级 9 5 3 4 开启空调机组臭氧灭菌 对洁净区进行灭菌 9 5 4 每月清洁 消毒 9 5 4 1 清洁 消毒程序 停产后首次生产前洁净区使用甲醛进行灭菌 根据日常菌检情况决定再灭 菌周期 9 5 4 2 空调系统初 中效过滤器当压差超过初始压差 2 倍时进行清洗 根据测试数据更换高效过滤 器 9 5 5 消毒剂配制 9 5 5 1 75 酒精的配制 用 95 酒精配制成 75 酒精 所需 95 酒精的用量为 75 欲配制体积 95 L 9 5 5 2 0 1 新洁尔灭 苯扎溴铵 的配制 用 5 新洁尔灭 苯扎溴铵 配制成 0 1 新洁尔灭 所需 5 新洁尔灭的用量为 0 1 欲配制 体积 5 L 9 5 5 3 2 8 甲酚皂的配制 甲酚皂的用量为 2 8 欲配制体积 L 文件编码 GYXR037 c 页 码 20 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 20 页 共 25 页 9 5 5 4 5 石炭酸的配制 石炭酸的用量为 5 欲配制体积 L 9 5 5 5 0 02 醋酸氯己定的配制 醋酸氯己定的用量为 0 02 欲配制体积 L 1000g 9 5 6 一般生产区环境卫生要求 9 5 6 1 每日清洁 9 5 6 1 1 清洁 消毒程序 9 5 6 1 1 1 每日生产结束 用扫把扫除地面杂物并清洗废物贮器 9 5 6 1 1 2 用湿拖布拖地面 用毛巾擦拭室内桌 椅 柜及设备外壁 9 5 6 1 1 3 用毛巾擦去门窗 水池 管道及其它设施上的污迹 9 5 6 1 1 4 灭除蚊蝇 昆虫 9 5 6 2 每周清洁 9 5 6 2 1 用毛巾擦洗门窗 水池及其它设施 9 5 6 2 2 用刷子刷洗地面 废物贮器 地漏 排水道及墙裙等处 9 5 6 3 每月清洁 9 5 6 3 1 对墙面 顶棚 照明及其它附属装置除尘 9 5 6 3 2 全面清洗工作场所及生活设施 9 5 6 3 3 工用具 运输工具 每天使用前 使用后及时按规定清洁 10 关键设备的验证及其工艺验证的方案 分类文件名称文件编码序号 纯化水系统验证方案 YZ0011 工艺用水制备系统验证 注射用水系统验证方案 YZ1022 空调净化系统验证车间空调净化系统验证方案 YZ0043 干热灭菌设备验证方案 YZ1104 湿热灭菌设备验证方案 YZ1115 臭氧灭菌柜验证方案 YZ1226 水浴式灭菌检漏柜验证方案 YZ1167 灭菌设备 纯蒸汽发生器验证方案 YZ1088 主要设备 验证 生产设备浓配罐验证方案 YZ1129 文件编码 GYXR037 c 页 码 21 25 成都第一药物研究所有限公司 工艺规程 GY复 印 号 题 目 硫酸阿托品注射液工艺规程 第 21 页 共 25 页 稀配罐验证方案 YZ11310 配液过滤系统验证方案 YZ00711 安瓿洗烘灌封联动机组验证方案 YZ11412 小容量注射剂车间洁净区臭氧灭菌效果验证 YZ12513洁净生产 区 小容量注射剂车间洁净区甲醛灭菌效果验证 YZ15514 安瓿洗烘灌封联动机组清洁验证方案 YZ13515 水浴式安瓿检漏灭菌柜清洁验证方案 YZ13616 小容量注射剂车间配液过滤系统清洁灭菌验证方案 YZ07217 工房和 主要设备 清洁灭菌 效果验证 主要设备 色水罐清洗消毒效果验证方案 YZ13018 工艺验证硫酸阿托品工艺验证方案 YZ21919 11 物料平衡 原辅料的消耗定额 技术经济指标以及各项指标的计算方法 11 1 物料平衡的计算 11 1 1 理瓶 物料平衡 交洗瓶数 本批剩余数 破损数 本批领用数 上批结存数 100 99 0 100 0 11 1 2 洗烘瓶 物料平衡 交灌封数 破损数 剩余数 领用数 100 90 0 100 0 11 1 3 配液 物料平衡 药液取样量 损耗量 交灌封量 余液量 配制量 100 90 0 100 0 11 1 4 灌封 安瓿物料平衡 灌封成品数 不合格数 破损数 安瓿剩余数 安瓿领用数 100 95 0 100 0 药液物料平衡 灌封成品数 灌封不合格数 平均装量 药液剩余量 药液领用量 100 92 0 100 0 11 1 5 灭菌检漏 物料平衡 灭菌合格数 破损数 待灭菌数 100 99 0 100 0 11 1 6 灯检 物料平衡 灯检合格数 灯检不合格数 破损数 灯检领用数 100 93 0 100 0 11 1 7 注射液包装 包材物料平衡 使用数 剩余数 报废数 领用数