肿瘤内科实习概论

肿瘤内科学概论,肿瘤内科 赵成鹏,CANCER,恶性肿瘤已成为全球第三大死因， 每年全世界约有700万人死于癌症，约占总死亡人数的12%，我国2000年140万 发达国家第2位 发展中国家第3位 城市首位死亡原因,八大肿瘤,肺癌 胃癌 乳腺癌 大肠癌 口腔癌 肝癌 子宫颈癌 食管癌发病前三： 肺癌 乳腺癌 大肠癌死亡前三： 肺癌 肝癌 胃癌,肿瘤是人体组织细胞在内外各种有害的因素长期作用下，发生基因突变，表达紊乱，调节失控，产生过度增生及异常分化所形成的新生物或赘生物,临床上常以肿块形式出现。这种新生物并非机体所需要, 一旦形成后，它不因病因消除而停止增生，它不受机体生理调节正常生长。,肿瘤的定义,肿瘤的病因,一、物理性致癌因素 吸烟：肺癌的公认病因 如果您的吸烟指数400 紫外线、放射线： 白血病、乳腺癌、甲状腺癌、皮肤癌。,肿瘤的病因,二、化学性致癌因素 香烟中的苯并芘：肺癌、皮肤癌 黄曲霉：肝癌 砷：皮肤癌、肺癌、肝癌 石棉：胸膜间皮瘤 人体本身的生理病理过程，营养激素失衡,肿瘤的病因,三、生物致癌因素,HBV 宫颈癌HCV 肝癌EB 胃淋巴瘤HPV 鼻咽癌Hp Burkitt淋巴瘤,肿瘤的病因,四、内分泌、营养、免疫 雌二醇：乳腺癌 IGF： 恶性肿瘤 维生素A及其类似物（维甲酸）：上皮癌 摄入热量过多：乳腺癌、大肠癌、胰腺癌 艾滋病：血管肉瘤（Kaposi），淋巴瘤 长期应用免疫抑制剂,肿瘤的病因,五、遗传 遗传病引起的癌症占5-10%， SNP，0.1%的遗传差异 六、慢性疾病 胃粘膜慢性炎症，皮肤溃疡，肺结核（肺瘢痕），血吸虫,肿瘤的转移途径,（）直接蔓延：如直肠癌、子宫颈癌侵及骨盆壁。（）淋巴道转移:多数情况为区域淋巴结转移（）血道转移：如肠癌的肝转移、肺转移等。（）种植性转移：如胃癌种植到盆腔。,1、病史：个人，家族史2、体格检查3、实验室检查：血常规+生化+肿标+T亚群、 常规化验、血清学检查如：碱性磷酸酶、酸性磷酸酶、乳酸脱氢酶等、免疫学检查如CEA、AFP等肿标。,恶性肿瘤的诊断,常见的肿瘤标志物,1甲胎蛋白(AFP) AFP是原发性肝癌诊断中最佳的肿瘤标志物 凡AFP500ugL持续1个月或AFP200ugL持续2个月而无肿瘤活动的证据，且排除妊娠和生殖腺内、外胚胎性肿瘤，应高度怀疑肝癌，可通过影像学检查加以确诊。 2癌胚抗原(CEA) CEA检测对于结直肠癌临床分期和病情动态监测检查具有较重要的价值：CEA持续增高提示有残留病灶或潜伏的转移，复发；而CEA值下降通常表示预后和治疗反应良好 3糖链抗原19-9(CAl9-9) CAl9-9对胰腺癌的灵敏度为82,4糖链抗原125(CAl25) 作为妇科肿瘤的标志物，广泛用于卵巢癌的诊断、鉴别诊断和疗效判定，能有效地预测肿瘤的复发。 5糖链抗原15-3(CAl5-3) 对乳腺癌术后复发、转移尤其是骨等脏器的转移，则具有较高的临床诊断价值， 6PSA PSA是前列腺癌诊断的首选标志物，其在血清中的浓度和阳性率随病程的进展而增减，可作为判断病情变化、疗效、转移和复发的参考指标。,常见的肿瘤标志物,7雌、孕激素受体(ER和PR) 近几十年来，人们对乳腺癌中雌、孕激素受体(ER和PR)水平的临床意义有了充分的认识，大约50的乳腺癌ER为阳性。一般来说，激素受体阳性的肿瘤分化较好，增生分数较低，且发生内脏转移的概率较低，对内分泌治疗敏感。8. ErbB-2(HER-2)及表皮生长因子受体(EGFR)家族 属于I型受体酪氨酸激酶超家族，是细胞生长、分化和存活的重要调节因子，目前普遍认为在2535乳腺癌患者中erbB-2(HER-2)的过度表达，提示肿瘤具有侵袭性，容易复发,常见的肿瘤标志物,、流式细胞分析术、基因诊断：癌基因和抑癌基因。4、影像学检查：线、超声检查、核素检查5、内窥镜检查：食管镜、胃镜、结肠镜、直肠镜、乙状结肠镜、气管镜、膀胱镜、腹腔镜、阴道镜等。6、病理形态学检查：、临床细胞学检查：体液自然脱落细胞、粘膜细胞、细针穿刺涂片或超声导向穿刺涂片检查。、病理组织学检查,目的：1.指导临床医师制定治疗计划2.在一定程度上预测患者的预后3.有助于评价疗效4.有利于各治疗中心的信息交流5.有利于对人类肿瘤进行连续研究,肿瘤分期TNM分期,T：T0：原发癌癌未查出。 Tis：原位癌（非浸润性a及未查到肿块的paget病）. T肿瘤直径cm T2 肿瘤直径cm 5cm T3 肿瘤直径cm，炎性乳a亦属之。 T4 肿瘤大小不计，但侵及皮肤及胸壁。N：N0同侧腋窝无肿在淋巴结。 N1同侧腋窝有肿大淋巴结，尚可推动。 N2同侧腋窝肿大淋巴结，彼此融合，与周围组织粘连 N3 有同侧胸骨癌淋巴结转移。,肿瘤分期TNM分期,：M 0无远处转移。 M1有远处转移。根据以上情况进行组合,可把乳a分为以下各期:0 期: TisN0M0; 一期: T1N0M0 二期: T 0-1 N 1M0 , T2 N0-1M 0 , T3N0M0三期: T0-2N2M0, T3N1-2M0, T4任何N M0, 任何T N3M0四期: 包括M1的任何T N,目前抗肿瘤的多种途径,不同治疗方法在肿瘤学中的地位,手术和放射治疗为局部治疗的方法。化学和激素治疗为全身治疗的方法。,肿瘤的多学科综合治疗,根据病人的身心状况、肿瘤的具体部位、病理类型、侵犯范围（病期）和发展趋向，结合细胞分子生物学的改变，有计划地、合理地应用现有的多学科各种有效治疗手段，以最适当的经济费用取得最好的治疗效果，同时最大限度地改善病人的生活质量。,一）局部与全身并重的原则 二）分期治疗 三）个体化治疗 四）生存率与生活质量并重的原则 五） 成本与效果并重的原则 六）中西医并重的原则,肿瘤综合治疗的原则,肿瘤化疗的历史,肿瘤化疗三个里程碑： 1946年 Gilman和Philips用氮芥来治疗淋巴瘤 1957年 Amold 合成了环磷酰胺 Duschinsky 合成了氟尿嘧啶 20世纪70年代初进入临床的顺铂和阿霉素,近年来，由于几种最重要作用机制新颖的抗癌药抑制微管蛋白解聚类、拓扑异构酶I抑制剂进入临床，同时，由于多药耐药基因的发现，生物和基因治疗在临床上取得一定成功，使得肿瘤内科治疗措施有更多的选择途径，已成为学术界最活跃的一个研究领域。,抗肿瘤药物的分类,传统分类法,作用机制分类法,细胞动力学分类法,传统分类法,烷化剂：HN2、CTX、IFO、CCNU、MeCCNU、BCNU,抗代谢类药物：MTX、5-FU、Ara-C、双氟胞苷(Gemcitabine),抗癌抗生素：ACTD、MMC、ADM、EPI、THP、BLM,植物类药物：VLB、VCR、VDS、NVB、VP16、VM26 、CPT-11、 紫杉醇（Paclitaxel）,激素类：强的松、地塞米松、己烯雌酚、甲孕酮、甲地孕酮、丙酸睾丸酮、三苯氧胺、氨鲁米特、来曲唑、氟他胺,杂类：DDP、CBP、L-OHP、L-ASP、DTIC,作用机制分类法,直接破坏DNA的药物影响核酸合成的药物插入DNA中干扰模板作用的药物影响微管蛋白合成的药物拓扑异构酶抑制剂,DNA synthesis,Synthesis of components for Mitosis,Mitosis,Synthesis of components for DNA synthesis,Cells in this phase are not dividing but can re-enter the cell cycle,The cell cycle,细胞增殖周期各时相的特点,化疗药物的细胞动力学分类,化疗的分类,根治性化疗：对可治愈的敏感性肿瘤，如急淋白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌，使用由作用机制不同、毒性发应各异、而且单用有效的药物所组成的联合化疗方案多个疗程，间歇期尽量缩短以求完全杀灭。辅助化疗：根治性手术后施行的化疗，实质上是根治性治疗的一部分。新辅助化疗：是指手术或放射治疗前使用的化疗。单用手术或放疗难以根除的肿瘤，化疗后有利于随后的手术或放疗的施行。姑息性化疗：以减轻症状、延长生存期、提高生活质量为目的的化疗。研究性化疗：指探索性的新药或新化疗方案的临床试验。,化疗规范,NCCN发布的临床实践指南 (National Comprehensive Cancer Network ) 作为美国21家顶尖肿瘤中心组成的非营利性学术组织，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平， 造福肿瘤患者。,化疗禁忌症一般情况很差(KPS评分50分)，或有衰竭、高热、严重恶液质状态者；肝、肾、肺和心血管功能等重要脏器功能严重障碍者；白细胞低于3.5109/L或血小板低于80109/L者或严重贫血未被纠正者停药指征血象下降：白细胞低至3.5109/L或血小板低至80109/L；呕吐频繁影响电解质平衡；腹泻超过5次/日或有血性腹泻；发热超过38以上（除外由肿瘤引起的发热）；出现重要脏器的毒性，如心肌损害、药物性格肝炎、肾炎或膀胱炎、消化道出血、穿孔、化学性肺炎或肺纤维化。,Karnofsky功能状态评分标准 (KPS，百分法),体 力 状 况 评分体力状况评分正常，无症状和体征 100能进行正常活动，有轻微症状和体征 90勉强可进行正常活动，有一些症状或体征 80生活可自理，但不能维持正常生活工作 70生活能大部分自理，但偶尔需要别人帮助 60常需人照料 50生活不能自理，需要特别照顾和帮助 40生活严重不能自理 30病重，需要住院和积极的支持治疗 20重危，临近死亡 10死亡 0,体力状况分级(PS)0级：从事正常活动。1级：有症状但几乎完全可自由活动。2级：有时卧床但每天卧床时间4.0 3.9-3.0 2.9-2.0 1.9-1.0 2.0 1.9-1.5 1.4-1.0 0.9-0.5 100 99-75 74-50 49-25 11.0 10.9-9.5 9.4-8.0 7.9-6.5 6.5,(二)胃肠道反应,恶心和呕吐 1.发生机制: 1)CTZ; 2)外周机制；3)前庭机制; 2.表现形式：1）急性呕吐；2）延迟呕吐；3）预期呕吐 3.分级:0- 4.治疗： 5-HT3受体拮抗剂；灭吐灵；地塞米松；安定，维生素B6。 地塞米松干扰胶质细胞中前列腺素中介过程起作用，对化疗引起的恶心呕吐可明显提高疗效延长止吐作用，水钠储留远较泼尼松小。联合用药，防胜于治。,化疗药物,胃肠道嗜铬细胞,与5-HT3受体结合,5-羟色胺（5-HT）,呕吐信号通过迷走神经,呕吐中枢（孤束核、小细胞性网状结构、 内脏躯体运动核）,破坏,恶心呕吐,恐惧、焦虑等情绪,血小板,摄取,胃肠道,延髓化学感受体激发区（CTZ）5-HT3受体,直接刺激,化疗引起恶心呕吐的机制,粘膜炎 化疗药物会引起口腔炎、唇损害、舌炎、食管炎和口腔溃疡。膜炎的治疗以局部对症治疗为主。腹泻和便秘 腹泻：5次/天或血性，STOP！ 便秘：VCR长春新碱,抗癌药物致腹泻的机理：,由于肠粘膜细胞分裂增殖速度很快，因而易受细胞毒抗癌药物的直接抑制或破坏，引起肠粘膜的萎缩，肠绒毛变短或剥脱，小肠吸收面积减少，粘膜完整性破坏，导致：1、消化障碍，蔗糖、麦芽糖消化不充分，在肠管中发酵，引起肠胀气和肠痉挛2、吸收障碍3、分泌增加、未被消化的蔗糖、麦芽糖增加肠内容物的渗透压，导致大量细胞处间质液体渗透到肠腔内,5-fu使肠道粘膜损伤而致腹泻。CPT-11通过两种机制引起腹泻：早发性腹泻，治疗后就发生，与胆碱机制有关；迟发严重腹泻，发生在治疗后数日，与血液中CPT-11的代谢物SN-38峰值浓度有关，和水分、电解质吸收不佳以及高度分泌粘蛋白有关，因此这种腹泻包括渗透、分泌和渗出三方面的机制。,迟发性腹泻多在用药后2周出现，出现腹痛、水样便甚至血便等严重毒性症状。CPT-11导致的严重腹泻的主要原因是与其在体内特殊的代谢过程有关。CPT-11主要在肝脏转化成活性型SN-38、SN-38与葡萄糖醛酸结合，经由胆汁排入肠管。在肠道内细菌产生的葡萄苷酸酶的作用，产生游离SN-38，SN-38可直接作用于肠壁粘膜细胞引起粘膜损伤。葡萄糖转移酶的活性于腹泻程度密切相关，活性越低，腹泻程度越重。,用CPT-11后24小时内出现腹泻,应使用阿托品治疗（0.25mg皮下注射），有禁忌证者除外。在24小时以后易蒙停4mg，随后2mg/4h，至腹泻停止12h停药；若24h后腹泻未停止，易蒙停增量至2mg/2h，酌情加用口服抗生素；若48h后腹泻仍未停止，按Complicated CTID处理。易蒙停（洛哌丁胺）治疗急性腹泻和慢性功能性腹泻,（三)心肺毒性：阿霉素： 心肌病、严重心律失常、心包炎、 心肌缺血和心肌梗死等。 博莱霉素、白消安、亚硝脲类和丝裂霉素。 (四)肝脏毒性 肝细胞性功能障碍、药物性肝炎、静脉闭塞性肝病和慢性肝纤维化。 左旋门冬酰胺酶、阿糖胞苷、鬼臼乙叉甙，硫唑甲呤、6-羟基嘌呤、大剂量氨甲蝶吟等最常见。 左旋门冬酰胺酶引起的肝脏功能异常最常见。 氮烯咪胺、放线菌素D和大剂量环磷酰胺等可引起静脉闭塞性肝病。 氨甲蝶呤等可引起肝纤维化。,(五)肾和膀胱毒性：CTX，IFO(六)脱发:(七)局部毒性(八)神经毒性(九)过敏性反应,二)、远期毒性,(一)致癌作用: 主要引起非淋巴细胞白血病 烷化剂2年后，高峰5-10年 托朴异构酶抑制剂2-3年。(二)不育和致畸：精原细胞,癌痛治疗,一、疼痛的定义,疼痛是一种令人不快的感觉和情绪上的 感受，伴有实质上的或潜在的组织损伤疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理 应答,二、疼痛的机理,疼痛是由痛觉感受器，传导神经和疼痛中枢共同参与完成的一种生理防御机制,三、疼痛的分类,依疼痛持续时间分类急性疼痛短期存在，少于2个月多起源于新近的躯体损伤，是损伤的直接作用如手术、创伤后疼痛等是疾病的一个症状，对患者有保护作用，提醒患者寻求医疗帮助慢性疼痛持续3个月或以上多数与以往的损伤有关，但不仅是损伤本身的影响，还受许多其它的因素影响（心理、社会、经济等）目前被认为是一种疾病,依疼痛发生部位分类内脏性疼痛钝性、绞榨样疼痛，定位不准确躯体性疼痛定位明确，刀割样、针刺样疼痛常见骨痛和软组织疼痛神经病理性疼痛自发的、烧灼样、触电样疼痛,癌痛是慢性疼痛,癌症患者常伴有疼痛，严重干扰生活质量癌痛多为慢性疼痛晚期癌痛常表现为总疼痛，受多方面因素影响除躯体因素外，与心理、社会、经济等因素相关,四、癌痛的原因,癌痛的原因,躯体因素,恐惧，焦虑，抑郁，愤怒，孤独,手术治疗后：手术切口疤痕，神经损伤 幻肢痛化 疗 后：栓塞性静脉炎，中毒性周 围神经病变放 疗 后：局部损害，周围神经损伤 纤维化，放射性脊髓病,骨关节炎、动脉瘤、糖尿病性末梢神经痛等,癌肿压迫，骨、神经、内脏、皮肤和软组织的浸润和转移,与癌症治疗有关8.2%,由癌症本身引起78.2%,与癌症有关6%,与癌症无关7.2%,衰弱、不动、便秘、褥疮、肌痉挛等,社会心理因素,五、癌痛对癌症患者的影响,癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨癌痛得不到有效控制：加速肿瘤的发展影响睡眠食欲下降免疫力下降慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为 顽固性癌痛，成为一种疾病导致患者自杀的重要原因之一,肿瘤患者的生理需求 TOP5,六、疼痛列入第五大生命指征,2002年第十届国际疼痛大会上达成如下共识：疼痛被列入五大生命指征： 呼吸、血压、脉搏、体温、疼痛,七、常见癌痛治疗方法,手术、化疗、放疗等方法：针对肿瘤病因的治疗肿瘤体积缩小，减轻疼痛，但疼痛复发率达50%镇痛药物治疗：癌痛治疗的主要方法，WHO推荐严格按照三阶梯止痛治疗原则，可使80%以上的患者达到满意的镇痛效果其它：针灸、理疗、神经电刺激、神经外科手术精神心理疗法,八、疼痛评估的原则,相信患者的主诉对疼痛的评估一定要相信患者的主诉，也就是说疼痛应该象患者所说那样，而不是医生认为应该是怎样询集全面、详细的疼痛病史要使医生对病史有一个全面的了解，以下三者缺一不可，即：病人的陈述，医生启发、引导以及家属的帮助注意患者的精神状态及分析有关心理社会因素在了解患者的病史时应观察患者的精神状态和心理反应，这有助于发现那些需要特殊精神心理支持的患者，以便做出相应的支持治疗仔细的体格检查评估患者疼痛的程度，并要定期、全面、动态评估疼痛程度,疼痛类型评估,“一直疼”内脏痛“动的时候疼”骨痛“灼烧，刺痛”神经病变痛“出现和消失”绞痛“呼吸的时候严重”胸膜痛,九、癌痛评估方法,疼痛强度评估数字分级法（NRS）根据主诉疼痛的程度分级法（VRS）目测模拟法（VAS）脸谱法（Wong-Baker脸）,评估疼痛程度的分级法,数字分级法(NRS)用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字,无痛,最痛,1,2,3,4,5,6,7,8,9,0,10,0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛,药物治疗是癌痛治疗的主要方法,癌痛治疗的基本原则 WHO癌症三阶梯止痛原则,WHO癌症三阶梯止痛治疗原则,按阶梯给药口服给药按时给药个体化给药注意具体细节,遵循三阶梯治疗原则-1,口服给药能口服的尽量口服：尽管有许多剂型的出现,口服依然是首选给药途径，无创性低危险的方法。,不同给药途径的比较-1,口服给药的特点：口服是最易被普遍接受的给药方式药物吸收影响因素相对较少，如：胃肠蠕动，消化道PH值等吸收完全调整剂量方便经济、方便、患者依从性强但有首过效应专家通常建议：首选，能口服的尽量口服，仅在严重恶心、呕吐，不能吞咽等情况下的患者才考虑其它给药途径,不同给药途径的比较-2,直肠给药的特点：首过效应很少吸收影响因素有：直肠内有无粪便，药物在直肠中的位置等吸收较完全剂量调整较容易但一些患者无法接受专家通常建议：无法口服的患者或儿童的选择,不同给药途径的比较-3,舌下给药的特点：没有首过效应药物吸收受药物溶解性、口腔PH值等影响药物吸收较完全专家建议：由于舌下给药的药物吸收特点，专家通常建议用于爆发痛的处理，不适合慢性疼痛长期治疗的需要,不同给药途径的比较-4,经皮肤给药的特点：无首过效应药物吸收影响因素较多，如：皮下脂肪的厚薄、外界温度/湿度，体温变化等。这些影响主要是个体差异造成的，医生无法掌控吸收不完全，残留量大40-45%不容易剂量调整对患者生活习惯有影响药品经济学的劣势（见后）专家通常建议*：不能口服时的一种选择,* 摘自Textbook of Pain译本疼痛学辽宁教育出版社,遵循三阶梯止痛原则-2,按时给药按照药物的半衰期及作用时间，定时给药。目的是使疼痛得到持续的缓解反对单一按需给药的PRN医嘱 既要有长期医嘱，也要有即刻医嘱,过量镇痛疼痛,遵循三阶梯止痛原则-3,按阶梯给药根据疼痛的轻、中、重度分别用1、2、3阶梯药物反对无计划用药及错误的处方搭配要注意一阶梯药物及二阶梯药物的封顶效应强阿片类药物剂量无极限： 药效不佳时，可增加剂量而不是 增加另一个同类药物,遵循三阶梯止痛原则-4,用药个体化药物的选择：必须考虑主要用药，辅助用药和突发痛的处理根据患者疼痛强度、性质，对生活质量的影响，对药物的耐受性、偏爱性、经济承受能力，既往用止痛药，个体化的选择药物，确定剂量,剂量个体化理论基础总结,辅助药物选择,NSAID主要治疗骨转移疼痛，及其肿瘤对内脏或肌肉组织造成之机械性压迫。类固醇止痛的确实机制不明，可能透过对肿瘤周围水肿及对周围神经压迫的减轻，并减轻疼痛组织产生炎性反应的媒介物。神经因肿瘤转移及压迫的疼痛。三环类对烧灼性神经疼痛较为有效， 抗惊厥类抗惊厥药对神经性疼痛尤其是突发性刺痛、戳痛、撕裂性疼痛较有效，对持续性感觉异常的治疗亦有效。,遵循三阶梯止痛原则-5,注意具体细节：目的：使患者在获得镇痛治疗的同时，不良反应最小，从而提高患者的生活质量密切观察，认真评估，耐心滴定，及时恰当地预防、处理不良反应,阿片类药物的副作用处理,便秘： 所有的阿片类药物都有这个特点，且不能耐受，缓解便秘有助于减轻病人的恶心呕吐症状。 预防方法： 1.多饮水，多食含纤维素的食物。 2.用缓泻剂，如番泻叶片2片，qd. 3.严重者可给予更积极的治疗，泻药（乳果糖、山梨醇），灌肠。,阿片类药物的副作用处理,恶心呕吐1，发生率30%-40%，一般一周内都能耐受2，轻度症状用：胃复安，氯丙嗪，氟哌啶醇3，重度症状用：恩丹西酮，格拉司琼,阿片类药物的副作用处理,药物过量，呼吸抑制1，用口服吗啡一般不会出现呼吸抑制2，出现症状解救： （1）建立通畅呼吸道 （2）呼吸复苏： 使用阿片拮抗剂纳洛酮0.4mg+10ml生理盐水静脉缓慢推注，