非IgE介导食物过敏的诊断与治疗

非IgE介导食物过敏的诊断与治疗,亳州市人民医院儿科 王瑞芳,主要内容,什么是非IgE介导食物过敏？,食物过敏的发病机制、临床表现 非IgE介导参与，主要由嗜酸性粒细胞介导、T 细胞介导发病缓慢，主要受累器官为胃肠道血清s IgE、皮肤点刺常为阴性,定义,食物过敏（Food Allergy，FA）：食物进入人体后，机体对之产生异常免疫反应，从而导致机体生理功能紊乱和（或）组织损伤，进而引发一系列临床症状。根据免疫机制分为IgE介导、IgE/非IgE介导和非IgE介导三大类。中华儿科杂志2011,49（5）：344非IgE介导的食物过敏：包括IgG介导型、IgM介导型、免疫复合物型及T细胞介导型等。,Sabra A, Bel lanti JA, Rais JM, et al . IgE and non_IgE food allergy. Ann Al lergy Asthma Immunol , 2003, 90: 71- 76.,非IgE介导食物过敏诊断困难,缺乏足够的认识，尤其对危重病例的小婴儿缺乏认识缺乏公认的诊断标准缺乏特异性的检测方法胃肠组织活检开展受限,特点,迟发型，摄入食物后数小时或数天后发生；临床表现各异，累及多系统多脏器，常见为消化道症状，也表现为皮肤及呼吸道症状；无特异性，易漏诊、误诊；针对IgE的检查往往呈阴性。,病例一,男，26天，因反复呕吐疑胃肠梗阻入院出生后给予配方乳，呕吐咖啡渣样物，胎便排出正常，但腹胀，造影剂示胃膨胀，不能通过幽门，超声幽门肌层3mm（正常2mm），请外科会诊后示幽门肥厚？因腹胀加重，腹平片示小肠梗阻，即行外科剖腹探查，结果为胃窦前臂穿孔。 病理检查：胃壁粘膜、粘膜下及肌层嗜酸性粒细胞浸润回避过敏原食物症状消失（AAF）,病例二,男，3个月，因母乳不足，给予配方奶后两个半小时频繁呕吐，继之腹泻水样便，10余次，量多、尿少，入院精神差，面色苍白，四肢凉，前囟凹、脉细速、低血压、白细胞18109/L，中性为主，粪常规OB（+），血气分析示代谢性酸中毒，经对症治疗及母乳喂养住院3天后出院出院后又给予配方奶后又出现上述类似症状与体征，考虑为牛奶食物过敏，行牛奶皮肤点刺（SPT）阳性诊断食物蛋白诱导小肠结肠炎综合征（FPIES）,食物过敏症状？,消化道症状 恶心、呕吐/溢乳 拒奶、喂养困难 腹痛 腹胀 肠梗阻 腹泻 便秘 消化道出血（血便）,全身症状 重症感染、代谢性酸中毒 脓毒败血症、休克 营养不良、贫血 蛋白丢失性肠病,组织活检：嗜酸性粒细胞浸润 正常：食道0 胃窦10 十二指肠20 结肠10-20 婴儿10 嗜酸性粒细胞性食管炎15Eos/HFP 嗜酸性粒细胞性胃肠炎20Eos/HFP 食物蛋白性直肠结肠炎6Eos/HFP,食物过敏,临床表现特点,胃肠道症状,双盲安慰剂对照食物激发试验接触皮炎斑片实验特应性斑片试验皮内试验食物特异性IgG实验淋巴细胞活化实验内镜活检,非IgE介导,全身症状：皮肤、呼吸、胃肠道症状,双盲安慰剂对照食物激发实验过敏原皮肤点刺实验血清食物特异性IgE筛查食物回避,IgE介导,非IgE介导牛奶蛋白过敏相关的消化道疾病,非IgE介导 食物蛋白性小肠结肠炎 食物蛋白性直肠结肠炎（过敏性结肠炎） 食物蛋白性肠病 婴儿肠绞痛 便秘,混合介导 嗜酸性粒细胞性食道炎 嗜酸性粒细胞胃肠炎 嗜酸性粒细胞结肠炎IgE介导 速发型胃肠道过敏症 胃食管反流,非IgE介导的食物过敏与IgE介导的比较,IgE和非IgE共同介导食物过敏性胃肠病,主要为嗜酸细胞性食管炎、胃炎、胃肠炎(eosinophilic esophagitis，gastritis，gastroenteritis特点食管、胃或小肠壁有嗜酸细胞(EOS)浸润，常有外周血EOS增多。常表现饭后恶心和呕吐、腹痛、间歇性腹泻，幼婴有生长发育停滞。通常为多重食物过敏。,主要内容,病因与发病机制,免疫介导类型：IgE介导（速发），非IgE介导细胞介导（FPIES，AP），混合IgE和细胞介导（AEGE）IgE介导的食物过敏机制相对明确，有共识而食物过敏的胃肠道症状大多为非IgE介导，少数为混合介导，机制尚不明确,发病机制III型变态反应,主要为IgG介导；机体免疫系统把进入人体的某种或多种食物当成有害物质，产生针对食物的特异性IgG，与之结合形成免疫复合物（IC）；IC沉积在毛细血管基底膜，不仅可直接促使血小板释放组胺等炎性介质，还能够激活补体，促使肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板活化，释放组胺等炎性介质；可引起所有组织(包括血管) 发生炎性反应并表现为全身各系统的症状与疾病。,发病机制III型变态反应,IC沉积后引起的组织损伤可溶性抗原与相应的抗体结合形成的可溶性抗原抗体复合物，沉积于局部和全身毛细血管基底膜的细胞间隙中。导致可溶性免疫复合物清除能力降低的因素包括补体功能障碍、吞噬细胞功能异常、免疫复合物量过大等，其沉积则与局部的解剖特点和血流动力学因素以及炎症介质的作用有关。,发病机制IV型变态反应,主要为T细胞介导；效应T细胞与相应食物抗原作用后引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应；T细胞活化后释放细胞因子、趋化因子，导致组织嗜酸性粒细胞等浸润；发生较慢，通常在机体再次接受抗原刺激后24-72小时方出现炎症反应，故称为迟发型。,IL-5,T细胞,牛奶过敏原,APC,?,?,发病机制,嗜酸性粒细胞,发病机制,A：致敏T细胞介导的炎症反应 B：T细胞介导的细胞毒性作用,主要内容,胃食管返流症状食管黏膜嗜酸性粒细胞浸润按胃食管返流治疗方法疗效差除外其他病因,嗜酸性粒细胞性食管炎Eosinophilic Esophagitis,嗜酸性粒细胞性食管炎,又称为 过敏性食管炎 原发性嗜酸性粒细胞性食管炎 特异性嗜酸性粒细胞性食管炎病因： 机体特异抗原的异常免疫应答 迟发性过敏反应 细胞介导的过敏反应 EoE患者鳞状上皮T细胞主要为CD+8细胞11 TeitelbaumJ.E.,FoxV.L.,TwarogF.J.,et al:Eosinophilic esophagitis in children: immunopathological analysis and response to fluticasone propionate.Gastroenterology2002;122:1216-1225.,嗜酸性细胞食管炎临床特征,临床表现： 可发生于任何年龄，儿童多见 男性多于女性 男:女 3:1 间歇发作 婴儿和青少年症状不同 与反流性食管炎症状相似（呕吐、反流、烧 心、上腹痛、吞咽困难）大于50%的患者有支气管痉挛、湿疹、过敏性鼻炎等过敏相关的症状和体征 35-45%的患者有食物过敏、哮喘家族史,嗜酸性粒细胞性食管炎的特征,饮食治疗能缓慢改善症状 1-2w时间恢复正常饮食后，过敏症状数天出现食物过敏史，皮肤点刺实验（+）IgE/ T细胞共同介导,EoE诊断,胃镜检查 内镜下表现:食管中段同心环，黏膜白斑，线状 沟槽等表现。 超声内镜检查评估组织损伤程度 食管壁增厚（2.8:2.2mm） 黏膜到黏膜下层增厚（1.6:1.1mm） 肌层增厚（1.3:1.0mm） 胃镜活检：多部位取材，至少5处 嗜酸性粒细胞20个/HPF,嗜酸细胞性食管炎,吞咽困难腹痛抗酸药物治疗无效食管粘膜活检：嗜酸细胞+,嗜酸细胞25/hp上下段食管表现一致,白斑,线性皱折,注意与IgE介导的胃食管反流鉴别,反流的鉴别包括消化道解剖结构异常(出口梗阻、旋转不良等)，内科消化性疾病和过敏性40%的婴儿胃食管反流是因为牛奶过敏 Current Opinion in Allerge and ClinicalImmunology 2004,4:221鉴别食物蛋白诱导和非过敏性GERD不能仅根据组织学,要依据食物激发试验和去除饮食中病原蛋白的反应食物蛋白诱导GERD(EBC5/HP)应鉴别嗜酸性食管炎(EBC15-20/HP),嗜酸性细胞食管炎与胃食管反流比较,嗜酸性细胞食管炎 症状间歇发作 24小时PH测定可正常 嗜酸性粒细胞大于20/HPF 抗酸剂治疗无效胃食管反流病 症状持续发作 24小时PH测定异常 嗜酸性粒细胞1-5/HPF 抗酸剂治疗有效,治疗,确定过敏原，除外食物过敏原严格饮食管理 深度水解蛋白 游离氨基酸糖皮质激素白三烯受体拮抗剂： 孟鲁斯特抗IL-5单克隆抗体,嗜酸性粒细胞性胃肠炎 Eosinophilic Gastroenteritis,包括嗜酸性粒细胞性胃炎、胃肠炎、小肠结肠炎最早由Kaijser 1937年提出 KaijserR.:Zur Kenntnis der allergischen Affektioner desima Verdeanungaskanal von Standpunkt desmia Chirurgen aus.Arch Klin Chir1937;188:36-64. Khan分型： 粘膜病变型：占50%的病例，症状类似于炎症性肠病，腹痛、腹泻、呕吐、便血 肌层病变型：可致幽门、肠狭窄及梗阻，肠套叠、胃穿孔等 浆膜病变型：罕见，腹壁肠系膜淋巴结肿大、腹水、腹膜炎症状与体征Khan, kandula, orenstein. Educational clinical case series in pediatric allergy and immunology【J】, Pediatr Allergy immunol, 2007, 18:629-639.,EoG临床特征,嗜酸性粒细胞性胃肠炎（EoG）,Chahade et al. JPGN 2006,42:516-521中国新生儿科杂志. 2009;24:270-2,新生儿和小婴儿症状：因嗜酸性粒细胞炎症侵犯的部位及程度而表现不同如胃肠道受累范围广、病程长、病情重者常表现有体重下降、生长迟缓、吞咽困难、呕吐腹泻、便血、严重病例可有缺铁性贫血嗜酸性粒细胞侵润性炎症可导致胃肠道梗阻、低蛋白血症和蛋白丢失肠病，可致水肿、腹水病理检查：嗜酸细胞侵润，外周血嗜酸细胞增多（50%）,婴幼儿EoG特点,其临床表现可类似于肥厚性幽门狭窄，表现为进行性呕吐，脱水，电解质紊乱。也可表现为急腹症：腹痛，腹胀（肠梗阻），腹水（大量嗜酸性粒细胞浸润），肠穿孔。病例罕见，临床诊断困难,EoG病变部位发生率,60%患者食管受累52%患者胃部受累79%为近端小肠受累6个月的婴幼儿多为结肠受累，为过敏性结肠炎GoldmanH.,ProujanskyR.:Allergic proctitis and gastroenteritis in children. Clinical and mucosal biopsy features in 53 cases.Am J Surg Pathol1986;10:75-86.,食物蛋白诱导的小肠结肠炎,婴儿期多见，约23岁时缓解,少数有生长发育迟缓最常由牛奶、大豆所致症状：临床表现与败血症、急腹症等其他更为常见的儿科疾病相似，常被误诊末梢血中性粒细胞增高、血小板升高，低白蛋白血症，便OB及还原物质(+)病理检查：黏膜总体完好，可见隐窝脓肿和广泛炎症细胞侵润，小肠可见炎症及绒毛损伤至今未发现纯母乳喂养儿发病,中国新生儿科杂志. 2009;24:270-2,EoG诊断,缺乏诊断标准，诊断困难胃镜结肠镜检查：所有患儿均有胃窦部粘膜嗜酸性粒细胞浸润影像学检查：粘膜受损，水肿，管壁增厚，溃疡，管腔狭窄。肠粘膜病变检查：D-木糖吸收实验，a1-AT,乳糖 氢呼吸实验除外其他病因,EoG鉴别诊断,鉴别诊断 寄生虫感染 炎症性肠病 肿瘤 慢性肉芽肿病 胶原血管疾病 高嗜酸性粒细胞综合征 其他原因引起的肠梗阻,EoG治疗,饮食干预： 深度水解蛋白 游离氨基酸糖皮质激素白三烯受体拮抗剂,嗜酸性粒细胞性直肠结肠炎 Eosinophilic Proctocolitis,又称过敏性直肠结肠炎主要表现为直肠出血 多发生6个/HPF 隐窝脓肿,EoP鉴别诊断,注意与其他消化道出血性疾病鉴别： 肛裂 肛周脓肿 痔疮 直肠息肉 肠套叠 消化性溃疡 消化道重复畸形 过敏性紫癜 迈克尔憩室,注意与其他原因所致的脓血便鉴别：侵袭性细菌感染炎症性肠病血吸虫病抗生素相关性腹泻,非IgE介导三种主要消化道疾病对比,胃肠镜及病理组织学检查常见表现,灶性EOS浸润,食物过敏性colic,患儿阵发性剧烈哭吵、难以安抚，但生长发育不受影响有研究证实婴儿肠绞痛与牛奶蛋白过敏相关，且回避牛奶蛋白并给予低过敏性饮食配方可减少婴儿哭闹时间,食物过敏性colic,Colic影响19%新生儿,原因多方面,3-4月明显好转文献认为如低敏配方、母亲避食有明显作用,则此colic属非IgE介导胃肠食物过敏的临床表现,食物蛋白过敏导致便秘,婴儿便秘是否与食物过敏相关无一致意见有研究表明回避牛奶蛋白有助于症状的缓解有病例报告牛奶蛋白相关性婴儿便秘与肛瘘及直肠嗜酸性细胞浸润相关。,食物蛋白过敏导致便秘,年幼儿便秘,大多数为功能性小婴儿便秘多数是原发动力障碍或解剖异常牛奶蛋白导致便秘，没有标记性诊断依据可确诊,早期发病，症状与引入配方乳相关，嗜酸C直肠结肠炎 ,去除饮食牛奶蛋白后症状明显改善,诊断步骤,双盲、安慰剂对照食物激发是诊断的金标准婴(新生)儿食物过敏胃肠道病变大都为非IgE介导,目前检测大都针对IgE介导，如血清特异IgE测定、SPT常(-),无益于诊断大多需要综合性的检查，评估重点是消化道内镜及黏膜组织学检查必要时可考虑AAF/eHF诊断性治疗和激发试验,诊断步骤,可靠、详细的临床资料具有50%的诊断价值：某些症状(如眼肿、流泪、皮疹、腹泻等)出现与某种食物摄入有关可疑食物的摄入量，摄入可疑食物到出现症状的时间进食相同食物出现相同症状最近一次出现症状的时间症状出现的频率有无其他因素影响，如运动诊治情况，如曾诊断为何疾病，治疗效果如何有无食物污染的可能性等 2周的儿童饮食日记、相关症状及用药情况(前瞻性、较可靠)体格检查：易累及的器官系统，如呼吸系统、消化系统和皮肤，出现相关体征，但无特异性。,诊断步骤,排除饮食（可能需要元素饮食，如氨基酸配方)，食物排除出现症状缓解有助于诊断，但确诊尚需要激发试验。食物激发试验：双盲安慰剂对照试验（DBPCFC）“金标准”时间/剂量/方式，不同疾病应个体化 小肠结肠炎综合征可能导致休克肠病/嗜酸性粒细胞胃肠炎可能需要延长食物喂养进行激发的时间激发后一旦出现症状，立刻停止，注意观察迟发性反应。,诊断流程,中华儿科杂志2013;51(3):183-6.,非IgE介导食物过敏的诊断,婴儿食物过敏的诊治建议：目前确认的食物过敏标准仍限于IgE介导速发型反应非IgE介导食物过敏尚无标准的诊断方法，仍由食物激发试验确诊 中华儿科杂志2011,49（5）,防治策略,及时预防早期发现早期干预避免、减少过敏原暴露抑制致敏后疾病发生,预防,母亲妊娠及哺乳期干预：因存在“宫内致敏”和通过食物抗原乳汁达婴儿体内的可能，有建议有过敏史的母亲妊娠期、哺乳期限制摄入牛奶蛋白、鸡蛋、鱼、花生和坚果等易致敏食物。母亲妊娠期限止饮食，仍需充分的循证医学证据；哺乳期限制饮食应有食物过敏的依据,预防,纯母乳喂养：高危儿应纯母乳喂养至少4个月，有助于降低2岁内儿童特应性皮炎及牛奶过敏的累积发生率母乳喂养可减少婴儿期异种蛋白摄入母乳提供SIgA以及可溶性因子可诱导婴儿胃肠道屏障和免疫应答的早期成熟母乳中的生物活性成分如益生菌、益生元、不饱和脂肪酸等对过敏性疾病有重要的预防作用,预防,低敏配方：不能纯母乳喂养的高危儿，采用水解配方可阻止或延缓特应性皮炎的发生，pHF和eHF均有效，尚无AAF的相关资料。eHF优于pHF，但价格昂贵，不推荐为预防首选。不主张采用豆蛋白或羊奶配方预防婴儿牛奶过敏。,预防,固体食物引入：WHO推荐在6月龄后引入固体食物，包括高度致敏的食物，如鸡蛋、鱼、花生等，可能对高危儿及早产儿有帮助。是否能预防特应性疾病，尚存争议，因婴儿产生黏膜免疫耐受的关键时期可能在4-6月龄。,饮食治疗通过回避过敏食物而阻止过敏症状的发生。,治疗,药物治疗通过药物使已出现的过敏症状得到缓解。,益生菌治疗粪菌移植,治疗,除上述两种治疗方法外，还可采用：免疫耐受治疗，也称为脱敏治疗，对于少数经常需要且营养价值较高的食物，可采用口服脱敏方法。由于食物免疫耐受治疗有时可诱发过敏症状, 所以应从食用极少量过敏的食物开始并以克计算来逐渐增加食物的数量。,饮食治疗,2000年美国儿科学会（AAP）建议：有食物过敏的人乳喂养婴儿的母亲宜限制牛奶蛋白、鸡蛋、鱼、花生和坚果摄入，补充矿物质（钙）和维生素； 高危婴儿应纯人乳喂养或低敏配方奶粉，或部分水解配方奶