他汀与CYP

关注他汀药物相互作用,从 CYP450 3A4 开始,CV-1012-CR-0269 有效期至2011年12月,内 容,药物相互作用是导致药物退市的重要原因,近20 年内, 美国FDA因严重的药物代谢性相互作用先后将已批准上市的13 种新药从市场上撤出，CYP450 3A4引起的药物相互作用是原因之一：,李焕德等.中南药学2005 年6 月第3 卷第3 期:79-81./Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm175002.htmSmalley W, et al. JAMA. 2000;284(23):3036-3039.,4,为什么会产生药物相互作用？,欧洲医药评价署/专利药品委员会(EMEA/CPMP)颁布的 药物相互作用研究指导原则：药物相互作用：由于合并用药、饮食因素或社会习惯等引起了药物药代动力学和或药效学改变,刘治军等. 药物不良反应杂志2006年2月第8卷第1期:33-38.,与药物代谢相关的相互作用较为常见,55%的药物相互作用发生在药代动力学水平,60%的药代动力学相互作用发生在药物代谢过程中,Riechelmann RP, et al. J Natl Cancer Inst 2007;99: 592 600Nazariab MA, et al. Iranian Journal of Pharmaceutical Research .2006; 3: 215-218.,CYP450酶系是药代动力学相互作用发生的重要部位,Hisaka A, et al. Drug Metab Pharmacokinet. 2010;25(1):48-61.,药物相互作用(DDI)发生的部位,大部分经CYP450代谢的药物主要经CYP450 3A4代谢,Flockhart DA, et al. Arch Intern Med. 2002;162(4):405-12.,临床上众多药物主要经CYP450 3A4代谢,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7.Williams S, et al. Psychosomatics 2007;48(6):537-47.,9,药物相互作用提高ICU住院率和死亡率,Moura CS, et al. J Pharm Pharm Sci. 2009;12(3):266-72.,DDI：药物相互作用,如何避免药物相互作用的不良影响,柯元南等.中华老年心脑血管病杂志. 2007年9月第9卷第9期:577-8.,内 容,血脂异常患者常合并多种疾病，并需多种药物联合治疗,Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,合用的药物数越多，发生药物相互作用的几率越大,Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,他汀与其他药物的长期合用很难避免,Reiner Z,et al. Lijec Vjesn. 2005;127:65-8.,82%他汀治疗的患者同时接受1种其他药物治疗,在血脂异常患者中，将近50%的药物相互作用与他汀相关,Rtz Bravo, et al. Importance of drug-drug interactions in drug safety. 2004, University of Basel, Faculty of Science.,CYP450 3A4是他汀发生药代动力学相互作用的重要部位,Neuvonen PJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(6):565-81.,MRP1：肝细胞膜转运蛋白1；MRP2：肝细胞膜转运蛋白2；OATP 1B1：阴离子转运蛋白1B1,65%他汀相关的药物相互作用归咎于与CYP450 3A4 抑制剂合用,Rtz Bravo AE, et al. Drug Saf. 2005;28(3):263-75.,与CYP450抑制剂合用介导的药物相互作用是他汀治疗相关的肌毒性和肝毒性的危险因素,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,主要经CYP450 3A4代谢的他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，提高他汀的血药浓度,Bottorff MB. Prev Med Manag Care. 2004;4 :S30-37.,维拉帕米、伊曲康唑和红霉素：CYP 450 3A4抑制剂,*活性成分辛伐他汀酸的血药浓度-时间曲线下面积,*血药浓度-时间曲线下面积,21,阿托伐他汀与氯吡格雷合用，显著提高血小板聚集,目的：评估阿托伐他汀对氯吡格雷抑制血小板聚集功能的影响。设计：纳入44例接受冠状动脉支架植入治疗的患者分别接受氯吡格雷或氯吡格雷+阿托伐他汀治疗。,Wei C. Lau, et al. Circulation. 2003;107:32-37.,氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢,22,辛伐他汀与主要经CYP450 3A4代谢的药物合用，提高肌病发生的风险,Link E, et al. N Engl J Med 2008; 359 (8): 789-99.,SEARCH研究,胺碘酮和大部分钙拮抗剂主要经CYP450 3A4代谢,23,病例报告：阿托伐他汀与氯吡格雷合用导致肌病和肾功能受损,氯吡格雷：经CYP450 3A4 代谢,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,给药后时间(周),之前：阿托伐他汀80mg/d+环孢霉素,氯吡格雷75mg/d,因肌无力入院立即停用3药,Burton et al. Ann Pharmacother.2007; 41: 133-137.,辉瑞制药公司忠告：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性,.uk/home/groups/pl-p/documents/./con2033539.pdf,英国辉瑞制药公司在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量,25,FDA在阿托伐他汀说明书中明确指出：与CYP450 3A4抑制剂合用增加骨骼肌不良效应,LIPITOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: 6/2009,阿托伐他汀主要经过CYP450 3A4代谢，与CYP450 3A4强抑制剂合用，发生药物相互作用，增加骨骼肌不良效应,26,辛伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低辛伐他汀的血药浓度,10例受试者在使用利福平600mg/d 5天后，单独使用40mg辛伐他汀辛伐他汀曲线下面积(AUC)降低93%对辛伐他汀半衰期无影响；主要影响首过代谢,Kyrklund et al. Clin Pharmacol Ther 2000; 68: 592-597.,利福平：CYP450 3A4 诱导剂,28,阿托伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低阿托伐他汀的血药浓度,利福平：CYP450 3A4 诱导剂,Backman JT, et al. Clin Pharmacol Ther. 2005 Aug;78(2):154-67.,80%,93%,P 0.001,P 0.001,阿托伐他汀酸(ng/ml),阿托伐他汀酯(U/ml),主要经CYP450 3A4 代谢他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，降低他汀的降脂效应,Candrilli SD, et al. Epilepsy Research (2010) 91, 260266,EIAED(肝酶诱导性抗癫痫药) ：CYP450 3A4 诱导剂,影响药代动力学,影响药效学,提高不良反应,内 容,瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4引起的药物相互作用,Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7CRESTOR. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010.,33,瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 抑制剂合用，血药浓度无明显变化,Cooper KJ, et al. Br J Clin Pharmacol 2003; 55: 94-9,酮康唑：CYP450 3A4 抑制剂,瑞舒伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变,Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.,35,瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，血药浓度无明显变化,Zhang W, et al. Clin Ther. 2008;30:1283-1289,利福平：CYP450 3A4 诱导剂,瑞舒伐他汀与CYP450 3A4 诱导剂合用，无CYP450 3A4引起的药代动力学改变,Current Opinion in Investigational Drugs. 2010; 11(3):323-332,瑞舒伐他汀与氯吡格雷合用，不影响血小板聚集,目的：评估瑞舒伐他汀在心血管高危患者中对氯吡格雷抗血小板效应的影响。设计：回顾性分析了109例接受阿司匹林治疗的高危患者，其中60例阿司匹林单药治疗，49例加用瑞舒伐他汀10mg/d，两组患者分别在氯吡格雷75mg/d治疗前和治疗后3个月实验室检测血小板聚集情况。,Riondino S, et al. J Thromb Thrombolysis. 2009;28(2):151155.,氯吡格雷：经CYP450 3A4代谢,38,瑞舒伐他汀需要谨慎或不能合用的药物较少,Schmidt GA, et al. J Am Board Fam Med. 2007;20(4):411-6.,39,瑞舒伐他汀无CYP450 3A4引起的药物相互作用,瑞舒伐他汀钙片说明书（修订日期：2009年08月12日）阿托伐他汀钙片说明书 （修订日期：2009年03月11日）,总 结,药物相互作用可提高ICU住院率和死亡率，不可忽视CYP450 3A4 是药物代谢的主要肝药酶，是他汀发生药物相互作用的重要原因主要经CYP450 3A4 代谢的他汀与经CYP450 3A4 代谢的药物合用影响药代动力学影响药效学提高不良反应瑞舒伐他汀90%原形排泄，无CYP450 3A4 引起的药物相互作用,瑞舒伐他汀在中国的简短处方资料,适应症本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型） 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或