分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用PPT课件

分子靶向治疗在淋巴瘤中的应用 中山大学肿瘤医院淋巴瘤研究中心 治疗淋巴瘤的主要靶向药物 单克隆抗体治疗抗CD20单抗抗CD22单抗抗CD52单抗抗CD30单抗放射免疫治疗I131 抗CD20抗体钇90 抗CD20抗体其他新型靶向药物组蛋白乙酰化酶抑制剂蛋白酶体抑制剂m TOR抑制剂地尼白介素IL 2R维甲酸类抗血管生成治疗 分子靶向药物的关键问题 1 2 3 4 特异性 仅在肿瘤细胞中表达 表达稳定均一 不产生分泌型抗原 参与细胞凋亡 细胞生长信号的调节 结合后不会出现明显的脱落 靶抗原的选择 抗CD20单抗 Rituximab 首个用于临床研究最广泛 最深入作用机制ADCCCDC促凋亡与化疗药物协同作用 淋巴瘤治疗新抗体 靶向药物的不断涌现推动靶向治疗时代的到来 惰性淋巴瘤分子靶向新药治疗进展 滤泡性淋巴瘤治疗中存在的问题 FL自然病程8 10年 III IV期多见晚期患者仍然无法治愈复发 缓解交替对治疗的缓解持续时间随着疾病进展而缩短可发生转化 100 80 60 40 20 0 024681012 时间 年 缓解率 1sttreatment 3rd 2nd 4th GallagherC etal JClinOncol1986 4 1470 1480 患者 1987 19961976 19861960 1975 年 100806040200 051015202530 2000 2010 利妥昔单抗改善滤泡性淋巴瘤患者的生存 利妥昔单抗联合化疗治疗初治 复发难治性FL 三个治疗方案长期随访结果 1 Solal Celigny etal Blood2005 106 Abs 350 2 HiddemannW etal Blood2005 106 Abs 3725 32 3 HiddemannW etal Blood2005 106 Abs 3725 32 1GhielminiM etal Blood2004 103 4416 232HochsterHS etal Blood2005 106 106a Abstract349 3vanOersMHJ etal Blood2006 利妥昔单抗维持治疗FL显示生存优势 GhielminiM etal Blood2004 103 4416 23 SAKK35 98研究 利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治 复发FL方案 SAKK35 98研究的最新结果 利妥昔单抗诱导治疗后利妥昔单抗维持治疗初治 复发FL GhielminiM etal ASCO2009 Abstract8512 3 4 5 6 7 8 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 Probability YrsSinceStartofTreatment 0 0 9 10 中位随访时间 9 4年 1 2 Prolonged Standard 25 inprolongedarmstillinremissionat8yrs P 0007 中位无事件生存时间延长11月 P 0 0007 人源化CD20单抗Veltuzumab治疗难治 复发性NHL的I II期临床研究 N 82 FL55例 其他27例 中位先前治疗疗程 2含美罗华治疗方案 1个方案49例 2个以上方案24例Veltuzumab耐受性良好 未见III IV度毒性Veltuzumab对难治 复发FLORR44 CR27 对MZLORR83 CR33 对DLBCLPR43 Veltuzumab低剂量下也有一定疗效 值得进一步研究 JClinOncol2009 27 3346 3353 苯达莫司丁 美罗华 B R vsCHOP R 苯达莫司汀 美罗华 CHOP 美罗华 滤泡性华氏巨球蛋白血症边缘区小淋巴细胞套细胞 R StiLNHL1 2003 苯达莫司汀90mg m2d1 2 美罗华d1 每四周为一周期 最多进行6周期 CHOP R 每三周为一周期 最多进行6周期 RummeletalASH2009Abs 405 各亚型的无进展生存期 PFS 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 0 12 24 36 48 60 72 0 0 0 1 0 2 0 3 0 4 0 5 0 6 0 7 0 8 0 9 1 0 滤泡p 0 0281 套细胞p 0 0146 边缘区p 0 6210 华氏巨球蛋白血症 B R B R B R B R CHOP R CHOP R CHOP R CHOP R p 0 0024 RummeletalASH2009Abs 405 抗CD22单抗 60 80 的B NHL细胞表达CD22滤泡性淋巴瘤 套细胞淋巴瘤和边缘区B细胞性淋巴瘤高表达CD22Anti CD22与CD22结合后迅速内在化 Epratuzumab 人源性IgG1抗CD22单抗 抗CD22单抗 EpratuzumabI II期临床试验结果 抗CD52单抗 CD52表达于不同分化阶段的淋巴细胞 以及单核 巨噬和嗜酸性粒细胞表达CD52水平 T PLL B CLL 正常B细胞Alemtuzumab Campath 1H 阿仑单抗 为人源性IgG1型单抗 抗CD52单抗 抗瘤作用机制 ADCC及CDC作用FDA已批准Alemtuzumab作为氟达拉滨耐药的CLL的一线治疗 可单独使用Alemtuzumab单独用于CLL疗效优于瘤可宁等化疗药 德国CLL2H研究 德国慢性淋巴细胞性白血病研究组多中心前瞻性II期临床研究静脉用抗CD52单抗Alemtuzumab Campath 对氟达拉滨耐药CLL患者ORR33 中位OS16m 但注射相关副作用明显Alemtuzumab皮下注射可降低注射相关副作用 且药动学显示皮下注射血药浓度与静脉注射相当氟达拉滨对17p 和TP53突变CLL患者疗效不佳109例患者入组 103例接受Alemtuzumab治疗 第一阶段 46例 剂量爬升 第二阶段 57例 修订剂量 JClinOncol2009 27 3994 4001 ORR34 CR4 PR30 SD38 PD24 中位随访时间37 9个月 中位OS19 1个月 PFS7 7个月 TTTF5 6个月35例有效患者的中位缓解时间是13 7个月Alemtuzumab皮下注射与静脉注射等效且安全与化疗不同的是 Alemtuzumab可克服VH突变状态 TP53突变 17p 和11q 对CLL患者预后的不良影响 JClinOncol2009 27 3994 4001 放射免疫治疗用于淋巴瘤 I131 抗CD20抗体 Bexxar 用于治疗低度恶性淋巴瘤 ORR97 CR63 48 68 3年PFS68 血液学毒性轻Y90 抗CD20抗体 Zevalin 对侵袭性NHLORR67 对低度恶性NHLORR82 亦试用低度恶性淋巴瘤的维持治疗以及在自体造血干细胞移植中代替TBI 与美罗华比较 主要不良反应为4度血小板减少 10 和中性粒细胞减少 28 放射免疫治疗用于淋巴瘤 蛋白酶体抑制剂 蛋白酶体在细胞周期调控中起重要作用 因而成为抗肿瘤治疗的靶点之一Bortezomib Velcade 是已上市的第一个蛋白酶体抑制剂临床前研究显示Velcade抑制多种B细胞性恶性肿瘤 如多发性骨髓瘤 弥漫大B细胞性NHL 套细胞性NHL HD等 的蛋白酶体活性 促进细胞凋亡 增加肿瘤细胞对化疗和放疗的敏感性 VERTICAL研究 VBR治疗复发 难治性FL 背景 苯达莫司汀的剂量递增 50 70 90mg m2 d MTD未达到推荐与VR联合的苯达莫司汀剂量为90mg m2主要终点 评价硼替佐米 苯达莫司汀和利妥昔单抗 VBR 治疗复发或难治性FL的CR率次要终点 ORR CR 部分缓解 PR 无进展生存时间 PFS 以及缓解持续时间 DOR 评价VBR的安全性和耐受性 Fowleretal ASH2009 Abs933 datafromoralpresentation 研究者评价的VBR最佳疗效 与末次既往治疗相比较 VBR提高了缓解率以及缓解程度中位随诊时间为177天 11例 17 患者仍在治疗中 Fowleretal ASH2009 Abs933 datafromoralpresentation 不良事件 治疗期间死亡1例 2 8 13 例患者因为疾病进展而退出研究VBR对于包括既往多次治疗过的患者 46 3种既往治疗 以及高危患者的患者是有效的但需注意患者耐受性的问题 Fowleretal ASH2009 Abs933 datafromoralpresentation 硼替佐米联合CVP R治疗初治FL患者 方案 III IVFL患者接受最多8个疗程的硼替佐米 环磷酰胺 长春新碱 最大2mg 泼尼松和利妥昔单抗在医生慎重的判断过最终疗效之后 容许进行利妥昔单抗维持治疗终点 CR CRu3 4级神经毒性的发生率结果 入选了95例患者 中位年龄56 6岁CVP R的耐受性好 无1例患者出现4级神经毒性 只有6例患者出现3级神经毒性5例患者出现3 4级贫血 3例患者出现3 4级血小板减少 Sehnetal ASH2009 Abs407 中期分析 CVP R的疗效 结论 CVP R中加入硼替佐米是可行的 耐受性好和毒性小目前正在计划进行硼替佐米联合CVP R的III期研究 Sehnetal ASH2009 Abs407 78 95例患者可以评价治疗疗效 58 6 患者接受了利妥昔单抗的维持治疗 弥漫大B细胞淋巴瘤分子靶向治疗进展 弥漫大B细胞淋巴瘤治疗中存在问题 Fisheretal NEnglJMed 1993 328 1002 年 患者死亡3年生存预测CHOP 212268854 m BACOD2239352 ProMACE CytaBOM2339750 MACOP B2189350 0 1 2 3 4 5 6 生存率 利妥昔单抗联合化疗改善DLBCL患者生存 CoiffierB etal JCO 2007 25 18S 8009 PfreundschuhM etal LancetOncol 2006 7 379 91 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗 GELALNH 98 5研究的7年随访结果 利妥昔单抗联合化疗一线治疗DLBCL优于单用化疗 抗CD30单抗 CD30在霍奇金淋巴瘤的RS细胞和间变大细胞淋巴瘤高度表达 是治疗上述淋巴瘤的理想靶点嵌合性CD30单抗SGN 30及人源化CD30单抗MDX 60治疗耐药性HD ALCL和其他CD30 淋巴瘤的I II期临床试验正在进行中 VEGF抗体贝伐单抗 Bevacizumab联合R CHOP方案治疗初治DLBCL的 期临床研究 N 13 CR38 ORR85 1年PFS77 血清VEGF升高主要见于年轻及伴大包块患者Bevacizumab和Rituximab的血药浓度不受联合治疗的影响 联合治疗的毒性反应可耐受前瞻性 期RCTMAIN研究结果令人期待 LeukLymphoma 2006 47 998 1005 多项随机临床试验方案提示美罗华联合CHOP CHOP 14 CHOEP或ACVBP均优于CHOP方案DA EPOCH R方案正在NIH进行随机临床试验R CHOP21和R CHOP14等效因50 NF KB调节子的突变 活化B细胞型的 DLBCL类型加上硼替佐米可能有效 K Dunleavy Blood113 6069 76 2009 弥漫大B细胞淋巴瘤 什么才是最佳化疗方案 CHOP不再是标准治疗方案 套细胞淋巴瘤 MCLMostChallengingLymphoma 分子靶向治疗进展 套细胞淋巴瘤治疗现状 兼有侵袭性和惰性淋巴瘤的缺点目前仍然无法治愈 中位生存时间3年 5年PFS11 5年OS27 缺乏标准治疗方案 前沿研究提示强烈化疗有可能延长生存 ASCT HyperCVAD 复发 难治性MCL仍需要新的药物来提高疗效 改善生存 DFS P 0 31 os P 0 93 LenzG etal JClinOncol 2005 23 1984 1992 R CHOP未明显提高MCL的总生存 PINNACLE 研究设计 II期前瞻 开放 单组临床试验美国 英国 德国35个中心 CRorCru最初评估后 延续治疗4个疗程 PRorSD延续治疗最长17个疗程 PD停止本方案治疗 评估 Goyetal JCO2006 24 24 4867 4874 PINNACLE结论 PINNACLE证实了硼替佐米对复发 难治性MCL的有效性起效快缓解时间长 CR CRu 13 5月 亚组分析 对难治MCL和既往2次化疗无效的患者也有活性毒性 可预测 可控制 与MM近似 Goyetal JCO2006 24 24 4867 4874 2006年12月8日FDA批准 硼替佐米二线治疗MCL2009年1月9日SFDA批准 硼替佐米二线治疗MCL N 16 中位年龄67 48to75 岁之前治疗中位数为3 1 6 Bortezomib Rituximab Dexamethason BORID 治疗复发难治套细胞淋巴瘤 患者 Drachet al ASH2007 Abstract2578 ORR 69 11例 16例 CR 38 6例 其中5例PET阴性 PR5例缓解程度与无进展生存 PFS 相关 CR患者有更长的PFS 结果 结论 Drachet al ASH2007 Abstract2578 BORID方案对复发难治套细胞淋巴瘤有较好疗效副作用可以预见处理获得CR是使疾病得到持久控制的重要因素需要进一步评价该方案 Bortezomib Rituximab Dexamethasone BORID方案 治疗复发难治套细胞淋巴瘤 Bortezomib ModifiedR hyperCVAD治疗初治MCLWisconsinOncologyNetwork 背景 理论依据 强化联合化疗方案R hyperCVAD R MA缓解率较高 但是毒性显著 不推荐给老年患者 一半以上新诊断患者不能承受高强度化疗ModifiedR hyperCVAD诱导后Rituximab维持 CR64 mPFS37mo 目的 在ModifiedR hyperCVAD诱导方案中加入Bortezomib会提高CR率吗 评价VcRCVAD方案的安全性和有效性 Kahlet al ASH2008 Abstract265 结果 30例患者可评价 90 ORR及77 CR 18 m随访 18 mPFS及OS分别是73 和97 3级周围神经病变 第一组5 7 第二组3 7 第三组1 16 VcR CVAD方案总缓解率和完全缓解率高与之前的R CVAD研究方案相比 加入Bortezomib提高了完全缓解率是否提高的完全缓解率能延长PFS及OS需要更长期的随访 结论 Kahlet al ASH2008 Abstract265 Bortezomib ModifiedR hyperCVAD治疗初治MCLWisconsinOncologyNetwork Bortezomib R AD Chlorambucil RiPAD C方案 治疗初治老年MCL 老年的套细胞淋巴瘤患者不能从高强度化疗 如R hyperCVAD R MA 中获益 之前的研究方案VAD Chlorambucil Rituximab在一线套细胞淋巴瘤患者中有较好的疗效 毒性比 efficacy toxicityratio 在此方案中用Bortezomib代替Vincristine能提高疗效吗 背景 理论依据 目的 Gressinet al ASH2008 Abstract1575 结果 中位年龄71 66 80岁 14例患者可评价仅4个疗程后 77 ORR 3例CRPET阴性 7例PR包括3例PET阴性 RiPAD C方案有疗效较好的疗效 毒性比RiPAD C是老年套细胞淋巴瘤患者的一个有前景的可供选择的治疗方案 结论 Gressinet al ASH2008 Abstract1575 Bortezomib R AD Chlorambucil RiPAD C方案 治疗初治老年MCL 哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 mTOR 抑制剂 Temsirolimus TEMSR 治疗复治的MCL患者 175mg每周1次 连用3周后改75mg每周1次 结果ORR22 中位OS10 9个月 中位PFS4 8个月Everolimus RAD001 治疗19例复发难治性霍奇金淋巴瘤患者 ORR47 中位PFS7 2个月在另一项RAD001治疗37例复发难