毒理学复习提纲再再修正版

毒理学复习提纲考试时间: 12周星期五晚上6:308:30（11月26日）考试地点: 田家炳楼609考试题型：1、选择题：30题，共30分2、判断题：10题，共10分3、名词解释：10题，共20分4、简答题：4-5题，共20分5、论述题：1题，共10分(1、癌症机理:三多;2、影响毒性作用的环境因素有哪些?)6、材料分析题：1-2题，共10分1、 基本概念：（34个）（1）毒物: 一般认为，在一定条件下，较小剂量即能够对机体产生损害作用或使机体出现异常反应的外源化学物称为“毒物”。（2）毒性: 外源化学物与机体接触，或进入人体内的易感部位后，能引起损害作用的固有能力。（3）毒作用: 也称为毒效应，是指外源化学物对生物体的损害作用。（4）毒效应谱: 外源化学物与机体接触后引起毒效应，效应的范围从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应随着剂量的增加而产生一系列的性质与强度的变化，称之为毒效应谱。（5）选择毒性: 不同外源化学物对机体产生的损害作用可能是不同的，这就是选择毒性。（6）靶器官: 外源化学物可以直接发挥毒效应的器官或组织就称为该物质的靶器官。（7）半数致死剂量: 指化学物质引起一半受试对象出现死亡所需要的剂量或浓度。（8）NOAEL: 未观察到损害作用剂量（no observed adverse effect level，NOAEL）。是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据目前现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量。（9）阈剂量: 指化学物质引起受试对象(人或动物)开始发生效应的剂量,即低于阈剂量效应不发生,达到剂量时作用即将发生,可分为有害阈剂量和非有害阈剂量。（10）每日允许摄入量(ADI): 是指人类终生每日随同食物、饮水和空气摄入的某一外源化学物不致引起任何损害作用的剂量。ADI的单位，常以mg/kg体重表示。（11）首过效应: 外源化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中已开始被清除。此即在胃肠道黏膜/肝和肺的首过效应。（12）肠肝循环: 经肝胆排泄到肠腔内的葡萄糖醛酸等结合物由于水溶性高，不易被肠道重吸收，会从粪中最终排出。但是在下段肠道中，经粘膜和肠内菌丛的水解酶如葡糖苷酶的作用下，结合物会被分解，外源化学物再次游离，被肠道吸收经肝门静脉重新进入肝脏。这种现象被称为肠肝循环。（13）脂/水分配系数：指化学物在含有脂和水的体系中，在分配达到平衡时在脂相和水相的浓度比值。脂水分配系数=脂相中溶解度/水相中溶解度。（14）血/气分配系数：血气分配系数是气体在呼吸膜两侧的分压达到动态平衡时，在血液内的浓度与在肺泡空气中的浓度之比。此系数愈大，气体愈易被吸收入血液。（15）代谢解毒：外源化学物经生物学化使其毒性降低，易于排出体外的过程，生物转化的结果。（16）代谢活化：外源化学物经生物转化使其毒性增强，甚至可产生致畸、致癌效应的过程。（17）P-450酶系：是一个超蛋白家族，其每一种对底物专一性都有特征性谱，其中某些是结构型的，其他是诱导型的。（18）相反应：指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH2、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。（19）相反应：结合反应首先通过提供极性基团的结合剂或提供能量ATP而被活化，然后由不同种类的转移酶进行催化，将具有极性功能基团的结合剂转移到外源化学物或将外源化学物转移到结合剂形成结合产物。结合物一般将随同尿液或胆汁由体内排泄。 （20）葡萄糖醛酸结合：葡萄糖醛酸为葡萄糖的中间代谢产物，先活化成尿苷二磷酸-葡萄糖醛酸，然后经各种转移酶催化，将葡萄糖醛酸基转移到外源化学物分子。结合物具有高度水溶性，易从尿和胆汁排泄。（21）急性毒性：是指机体(人或试验动物)一次接触或24小时内多次接触化学物后在短期(最长到14天)内所发生的毒性效应。（22）蓄积毒性：化学毒物进入机体后，经过生物转化以代谢产物或化学物原型排出体外。但是，当化学毒物反复多次给动物染毒，化学毒物进入机体的速度(或总量)超过代谢转化的速度和排泄的速度(或总量)时，化学毒物或其代谢产物就有可能在机体内逐渐增加并贮留，这种现象称为化学毒物的蓄积作用。（23）亚慢性毒性：是指人或实验动物连续接触较长时间、较大剂量的外源化合物所引起的毒性效应。（24）慢性毒性：是指人或实验动物长期(甚至终生)反复接触低剂量的化学毒物所产生的毒性效应。（25）蓄积系数：蓄积系数是多次染毒使半数动物出现效应(或死亡)的累积剂量ED50(n)与一次染毒使半数动物出现相同效应(或死亡)的剂量ED50(1)的比值。（26）生殖毒性：指对雄性和雌性生殖功能或能力的损害和对后代产生的不良影响。（27）发育毒性：指出生前经父体和(或)母体接触外源性理化因素引起的在子代到达成体之前出现的有害作用。（28）致畸：通过母体对胚胎或胎儿正常发育过程造成干扰，使子代出生后具有畸形。（29）致突变作用：突变的发生及其过程就是致突变作用。广义概念是指，外来因素特别是外源化学物引起细胞核中的遗传物质发生改变的能力，而且这种改变可随同细胞分裂过程而传递。（30）化学致癌物：凡是能引起动物和人类肿瘤，增加其发病率或死亡率的化合物即为化学致癌物。（31）化学致癌作用：是指化学物质引起或增进正常细胞发生恶性转化并发展成为肿瘤的过程。（32）终致癌物：指不需代谢活化的直接致癌物和间接致癌物经代谢活化所形成的具有致癌作用的代谢物的统称。（33）超敏反应：又称变态反应，是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时，发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的特异性免疫应答。（34）可接受危险度：指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。2、食品毒理学的定义传统定义：研究外源性化学物对生物体的损害作用。现代定义：研究有毒有害物质对生物机体（包括人体）的损害作用、作用机制、危险度评估及其安全性评价与管理的一门学科。3、食品毒理学的研究方法有哪些？体内试验 体外试验 人体观察 流行病学研究4、如何理解毒理学既是“科学”，也是“艺术”？毒理学既是一门科学，又是一门艺术,其科学性体现在观察和收集资料方面，而艺术性则体现在利用这些资料预测人群和动物种群的暴露结局方面。大多数情况下，这两方面都是相互联系的，因为前者所观察到的事实和收集的数据被用于外推并形成假设，以便对尚不了解或了解甚少的外源化学物的损害作用进行解释。 5、毒性与毒作用的区别？（不确定）毒性：外源化学物与机体接触，或进入人体内的易感部位后，能引起损害作用的固有能力。毒作用：也称为毒效应，是指外源化学物对生物体的损害作用。毒性是化学反应，毒性是物质一种内在的、不变的性质。取决于物质本身的特性，尤其是化学结构。毒作用最主要的影响因素是剂量，与剂量相联系的是接触时间、持续时间、接触频率、间隔时间等。这些都是影响毒性作用的因素。6、剂量反应曲线的四种基本类型（1）直线型（2）抛物线型（3）“全或无”反应 坡度极陡的线性剂量- 反应关系。当剂量增加到一定高度时，反应迅速增加，再稍增加即可引起死亡，无法观测到高剂量的反应。例如致畸试验。 （4）S型曲线最典型的剂量- 反应曲线。实际上更为常见的剂量- 反应曲线是非对称S- 状曲线。非对称S- 形曲线两端不对称，一端较长，另一端较短。 7、为什么用LD50作为急性毒性分级的依据（不确定）LD50以表示急性毒性的大小。LD50数值越小，表示外源化学物的毒性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。LD50是经统计学计算得到的毒性参数，并可报告其95可信限。LD50(LC50)值是一个统计量，较少受实验动物个体易感性差异的影响，较为准确。8、化学物吸收和排泄的主要方式。（不确定）吸收：主要的吸收部位:：消化道、呼吸道、皮肤，在毒理学研究中还可以采用皮下注射、肌肉注射、静脉注射、腹腔注射等染毒方式排泄：外源化学物的排泄途径主要有从肾脏排到尿和肝脏经胆汁排到粪便中的途径，其他还有肺脏(呼气)、皮肤(汗、皮脂)、乳汁、唾液和泪液等。9、如何运用毒物处置原理来预防酒精对人体的危害？ 阻止吸收,如吃饱饭、喝牛奶或鸡蛋清；加速排泄,如吃盐巴、喝醋；加速代谢，喝汤、喝梨汁；加速靶器官，让神经兴奋。10、生物转化的特点？发生多种变化；可以用于研究防制生物转化后的物质对人体的危害；通过生物转化的研究可以找到靶细胞（不完整）；可以作为毒性的程度判断。11、简述酒精在人体内的代谢过程。（PPT上没有，不确定）乙醇在人体内的代谢主要靠乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶。乙醇脱氢酶能把乙醇分子中的两个氢原子脱掉，使乙醇分解变成乙醛。而乙醛脱氢酶则能把乙醛中的两个氢原子脱掉，使乙醛被分解为二氧化碳和水。12、一般外源化学物发挥毒性作用的4个历程；目前为止大家比较认同，多数毒物发挥毒作用至少经历4个过程：（1）、经吸收进入机体的毒物通过多种屏障转运至一个或多个靶部位；（2）、进入靶部位的终毒物与内源靶分子发生交互作用（反应）；（3）、毒物引起机体分子、细胞和组织水平功能和结构的紊乱；（4）、机体启动不同水平的修复机制应对毒作用，当机体修复功能低下或毒物引起的功能和结构紊乱超过机体修复能力时，机体即出现组织坏死、癌症和纤维化等毒性损害。（无法修复）13、自由基学说；（PPT上没有，这是百度的）生物体的衰老过程是机体的组织细胞不断产生的自由基积累结果，自由基可以引起DNA损伤从而导致突变，诱发肿瘤形成。自由基是正常代谢的中间产物，其反应能力很强，可使细胞中的多种物质发生氧化，损害生物膜。还能够使蛋白质、核酸等大分子交联，影响其正常功能。根据衰老的自由基学说，老化是自由基产生和清除发生障碍的结果。在生物体内由于作用外界和内在的因素，瞬间能产生大量的自由基。在正常情况下，产生和清除处于平衡状态，但随着机体的衰老，清除内能逐渐减弱，这种平衡被打乱，多余的自由基就能通过多种渠道损害机体。14、细胞钙稳态学说；在细胞内的钙有两种类型，游离的钙离子和与蛋白质结合的钙。与钙结合的蛋白有两种类型，一是结合在细胞膜或细胞器膜内的蛋白质上，二是结合在可溶性蛋白质上。激动剂刺激引起细胞Ca2+动员，可调节细胞的多种生物功能。Ca2+在细胞功能的调节中起了一种信使作用，负责将激动剂的刺激信号传给细胞内各种酶反应系统或功能性蛋白。在细胞静息状态下细胞内游离的Ca2+仅为10-7mol/L，而细胞外液Ca2+则达10-3mol/L。当细胞处于兴奋状态，第一信使转递信息，则细胞内游离Ca2+迅速增多可达10-5mol/L，此后再降低至10-7mol/L，完成信息转递循环。认为Ca2+是体内第二信使。上述Ca2+浓度的变化过程呈稳态状。称为细胞内钙稳态。15、影响毒作用的环境因素主要包括哪些？温度：在正常生理情况下，高气温使机体皮肤毛细血管扩张、血循环加快、呼吸加速，从而使经皮肤或经呼吸道吸收的化学物，吸收速度加快气湿：高气湿可造成冬季易散热，夏季不易散热，增加机体体温调节的负荷。高气湿伴高温可因汗液蒸发减少，使皮肤角质层的水合作用增加，进一步增加经皮吸收的化学物的吸收速度，并因化学物易粘附于皮肤表面而延长接触时间。气压：高气压与低气压环境条件不同，可以引起外源化学物的毒性改变。、季节或昼夜节律：一般动物（包括人）24小时内的生理状况不完全相同，存在生物节律。外源化学物的毒性可因每日给药的时间或给药的季节不同而有差异。动物笼的形式（栅栏或密闭，透明或不透明），每笼的动物数，垫料，光线等都会影响。、毒物的联合作用：外源化学物在机体内往往呈现十分复杂的交互作用，或彼此影响代谢动力学过程，或引起毒性效应变化，最终可以影响各自的毒性或综合毒性。(论述题)16、毒物的联合作用联合作用：是指同时或先后接触两种或两种以上的外源化学物对机体产生的毒作用。包括相加作用协调作用拮抗作用独立作用。17、我国食品毒理急性毒性分级法我国食品毒理急性毒性分级法(1994)急性毒性分级大鼠经口LD50(mg/kg)大致相当于70kg人的致死量6级(极毒)1稍尝,150001050克18、对人类具有致畸作用的因素？ 电离辐射（放射治疗等） 化学物和药物：镇静安眠药、抗惊厥药、抗抑郁药、致幻药和毒品、抗癌药、维生素A类似物等。 吸烟 病毒感染等 母体代谢失调（克汀病、糖尿病、高烧、苯丙酮尿症、酒精中毒等）19、发育毒性（致畸毒性）作用的特点？1、器官发生期的胚胎对致畸物最为敏感（是3-8周）器官形成期对致畸原特别敏感。不同器官有他特定的敏感期。掌握不同器官的特别敏感期，可以分别深入观察受试物对不同器官的作用和致畸机理。2、剂量与效应关系较为复杂即相同剂量染毒时期不同，或着不同剂量引起的畸形类型和畸形发生率有很大差异。剂量效应关系复杂的表现及原因：致畸作用的剂量反应曲线较为陡峭；致畸作用最大无作用剂量问题尚有不同意见。3、物种差异以及个体差异在致畸作用中较为明显在不同动物并不一定都具有致畸作用，引起畸形的类型也不一致；种间差异即同一物种中不同品系之间存在的差异，在致畸作用中也极明显。20、简述Ames试验的原理其原理是利用若干不同基因型的组氨酸缺陷型菌株，每个菌株具有其独特的回复突变“靶点”顺序，可以由不同类型的碱基置换和移码诱变剂诱发回复突变。该菌株在无外源性组氨酸供给的情况下不能生长繁殖，但当发生回复突变时则可在无外源性组氨酸供给的情况下生长繁殖。21、简述致突变试验与致癌试验的关系致突变作用是致癌机制之一。致突变试验在鉴定潜在致癌物和揭示致癌作用机制上有重要意义：已知大多数化学致癌物具有致突变作用，遗传学改变在原癌基因激活和抑癌基因失活上起主要作用，致癌物诱致关键靶基因遗传改变的直接作用等在哺乳动物实验中证实。发现人类接触致癌物与DNA加合物，同其肿瘤中癌基因和抑癌基因的特异碱基对突变之间具有相关性。传统的长期致癌试验，花费大，周期长，不能适应化学物质快速增长的需要。此外，致癌试验所用动物数量有限，难以检出弱的致癌物。需要发展多种体内和体外短期试验，用于对化学物质致癌性进行筛检。22、如何理解化学致癌是多因素、多基因参与的多阶段过程？1、致癌过程有多个与癌肿有关的基因参与2、不同的器官来源，不同的组织类型，临床阶段以至同一种肿瘤在不同地区所见的遗传变化是不同的3、多种环境致癌物，致癌因子或条件可协同作用4、个体的不同遗传背景对肿瘤的发生发展有重要的影响(论述题)23、简述化学致癌过程的3个阶段。（1）引发阶段引发阶段是指化学物或其活性代谢物(亲电子剂)与DNA作用，导致体细胞突变成引发细胞的阶段。在引发过程中至少有三个细胞功能是重要的，即致癌物的代谢，DNA修复和细胞增殖。终致癌物引起DNA损伤可诱导DNA修复，DNA修复可能是无误的，也可能将错误的碱基引入基因组，而细胞增殖对于产生基因组可遗传的改变是必需的。（）促长阶段促长阶段是引发细胞增殖成为癌前病变或良性肿瘤的过程。促长剂单独使用不具致癌性，必须在引发剂后使用才发挥促长作用，促长剂通常是非致突变物，存在阈剂量和最大效应，其剂量反应关系呈S形曲线。（）进展阶段进展阶段是从引发细胞群(癌前病变、良性肿瘤)转变成恶性肿瘤的过程，在进展期肿瘤获得生长、侵袭和转移。在进展期中可观察到恶性肿瘤(癌)的多种特征，包括生长率增加、侵袭、转移、对激素无反应性、形态特征随疾病的发展独立地变异等。这些特征是由于在进展阶段的核型不稳定性。环境因素在早期可影响进展阶段，但随恶性肿瘤的生长和核型不稳定性的发展，对环境因素的反应可能丧失。作用于促长阶段的细胞转变成进展期的化学物称为进展剂，进展剂可引起染色体畸变，但不一定具有引发活性。24.被FAO被列为常见过敏原的8种食品大豆、花生、坚果、小麦、牛乳、鸡蛋、鱼和贝类。25、危险度评价的基本程序1 危害认定定性评价阶段：确定损害效应、性质、特点。（1）危害性认定的科学依据（2）危害性效应的分类2 剂量-反应关系评价确定合适的剂量-反应曲线，获得特定接触剂量下评价人群危险度的基准值。（1）有阈值化学毒物的剂量-反应关系评价（2）无阈值化学物的剂量-反应关系评价3 接触评定接触评定