朱骥-局部进展期直肠癌综合治疗的策略与布局

局部进展期直肠癌综合治疗的策略与布局复旦大学肿瘤医院放射治疗科/临床统计中心 朱骥 目前，国内局部进展期直肠癌推荐治疗模式为新辅助的长程放化疗，它选择的人群是T3/T4，伴或不伴淋巴结转移，先给予5周或5周半的以氟尿嘧啶为基础的长程放化疗，然后在疗程结束之后，再接受TME手术。手术完之后再根据术后病理等情况给予新辅助化疗，这是一个目前国内应用最广泛的一个模式。但是它的局限性也是非常明显的，首先表现在同步放化疗后完全缓解率低，根据文献报道，pCR约为10%-25%；其次约有30-35%出现远处转移，成为治疗失败的主要原因；最后约50%的患者不能够按计划完成6个月围手术期辅助治疗，主要原因为毒性及患者依从性。 那么，怎样对这样一个并不理想的模式进行优化呢？我们从统计学的角度，把它从两个方面进行区分，第一，从优效性的方向来考虑，提高新辅助治疗阶段剂量强度，以期获得肿瘤的降期。第二，从非劣效方向 考虑，在手术治疗的前提下，下调剂量强度，以期达到毒性下降且不影响临床疗效。 从优效性的方向，首先讨论是否增加放疗剂量。丹麦学者1报道了一个的小样本的临床II期研究，一共纳入55例的患者，其实有4例因为错误入组被剔除，只有51例的患者接受了一个长程的放化疗，具体方案：放疗剂量对于可见病灶给予60Gy/30Fx，对于淋巴引流区给予50Gy/30Fx，同期给予UET 300/m2/day以化疗增敏，在放疗结束的最后一周，还会给予一次5Gy的后装照射。在51例评价的患者中可看到有非常好的肿瘤降期，有40例患者因为完全性缓解而没有立即接受手术，而接受一个Watch&Wait的一个治疗策略，那么又有9例患者因为局部复发，而接受一个挽救性的手术切除。但值得我们注意，该研究或许从基线特征获得高cCR，从纳入人群可看出，约50%病人是T2的患者，所以入组的患者局限的肿瘤负荷较低，以更高的几率获得CCR。同时研究者也提出不足之处：首先，T2患者录入比较多，再者，所采用的同期化疗的方案不是我们目前所常规使用的氟尿嘧啶静脉给药或是卡培他滨口服给药，而是采用丹麦标准的口服优福定，并且所有患者在治疗结束后6周未进行间隔期化疗，故该研究只给予长程的同期放化疗治疗。从优效性的方向，其次讨论是否增加同期化疗强度。在氟尿嘧啶的基础上，我们可选择加奥沙利铂、伊立替康，甚至加靶向治疗。那我们到底应该采取氟尿嘧啶单药还是联合其他有效的药物呢？关于奥沙利铂的选择，在欧美早已有5个临床III期研究，分别为STAR研究、ACCORD研究以及德国的CAO/ARO/AIO-04研究、NSABP R-04研究、PETACC-6研究，探讨术前放化疗是否加奥沙利铂。最近报道的以中山六院邓艳红领衔的FOWARC研究，为国内多中心、前瞻性临床研究，纳入距肛缘=20%，就直接进入手术；若肿瘤退缩2cm高危因素及PROSPECT排除合并T4、距肛3mm高危因素。2014年曾有研究报道7将76例患者按照是否符合PROSPECT标准分为两组，结果发现符合PROSPECT标准的pCR率达到42%，另外一组的pCR率仅有13%。这说明这个新辅助化疗的研究是有意识筛选早期的局部进展期直肠癌，所以即使结果达到预期效果，我们也不能简单地把这个结论外推到所有局部进展期直肠癌患者。再回到FOWARC研究，其中第三组为单纯的化疗组，单用mFOLFOX6的新辅助方案与5-FU单药结合放疗相比，具有相似的RO切除率及降期率，且有更少的手术并发症。但从它的设计上来看，我们应该知道毒性降低必须建立在疗效相当或更好的基础上，P0.05不等于两组并没有临床差异，我们需要进行非劣效或优效性检验才可定论。所以目前来说我们还不能提出新辅助化疗可以替代新辅助放化疗。新辅助化疗是一个值得探索的研究，而目前不宜常规推荐。随着新辅助化疗的临床研究更多的报道，我们相信真正能筛选从新辅助化疗中得到获益的亚组人群进行个体化精准治疗，以避免放疗的毒性。对于局部进展期直肠癌，术前化放疗是局部晚期直肠癌当前最常用的标准治疗。但该群体是一个充满了异质性的群体，单一的治疗模式并非最佳选择。所以我们制定治疗方案需要综合治疗目标、患者的意愿来决策，同时影像学及分子生物学的发展促进精准分层。在制定治疗决策时，我们应同时考虑患者生命的延长及生活质量的改善，只有综合这些因素，患者才能取得最大的获益。【参考文献】1Appelt Ane L, Plen John, Harling Henrik, et al. High-dose chemoradiotherapy and watchful waiting for distal rectal cancer: a prospective observational study. Lancet Oncol. 2015;16(8):919-27.2Fernndez-Martos Carlos, Pericay Carles, Aparicio Jorge, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imaging-defined, locally advanced rectal cancer: Grupo cancer de recto 3 study. J Clin Oncol. 2010;28(5):859-65.3Francois Y,Nemoz CJ,Baulieux J,et al.Influence of the interval between preoperative radiation therapy and surgery on downstaging and on the rate of sphincter-sparing surgery for rectal cancer: the Lyon R90-01 randomized trial.J Clin Oncol.1999 Aug;17(8):2396.4Tulchinsky Hagit, Shmueli Einat, Figer Arie, et al. An interval 7 weeks between neoadjuvant therapy and surgery improves pathologic complete response and disease-free survival in patients with locally advanced rectal cancer. Ann Surg Oncol. 2008;15(10):2661-7.5Kalady Matthew F, de Campos-Lobato Luiz Felipe, Stocchi Luca, et al. Predictive factors of pathologic complete response after neoadjuvant chemoradiation for rectal cancer.Ann Surg. 2009;250(4):582-9.6Garcia-Aguilar Julio, Smith David D, Avila Karin, et al. Optimal timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a multicenter, nonrandomized phase II prospective trial.Ann Surg. 2011;254(1):97-102.7Myerson Robert J, Tan Benjamin, Hunt Steven, et al. Five fractions of radiation therapy followed by