注射用盐酸吉西他滨CTD格式申报资料撰写要求(制剂)

CTD格式申报资料撰写要求（制剂）一、目 录3.2.P.1 剂型及产品组成3.2.P.2 产品开发3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药3.2.P.2.1.2 辅料3.2.P.2.2 制剂3.2.P.2.2.1 处方开发过程3.2.P.2.2.2 制剂相关特性3.2.P.2.3 生产工艺的开发3.2.P.2.4 包装材料/容器3.2.P.2.5 相容性3.2.P.3 生产3.2.P.3.1 生产商3.2.P.3.2 批处方3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制3.2.P.3.5 工艺验证和评价3.2.P.4 原辅料的控制3.2.P.5 制剂的质量控制3.2.P.5.1 质量标准3.2.P.5.2 分析方法3.2.P.5.3 分析方法的验证3.2.P.5.4 批检验报告3.2.P.5.5 杂质分析3.2.P.5.6 质量标准制定依据3.2.P.6 对照品3.2.P.7稳定性3.2.P.7.1 稳定性总结3.2.P.7.2 上市后的稳定性研究方案及承诺3.2.P.7.3 稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.P.1 剂型及产品组成（1）说明具体的剂型，并以表格的方式列出单位剂量产品的处方组成，列明各成分在处方中的作用，执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准盐酸吉西他滨227.7mg无主要活性成分公司内控质量标准甘露醇200mg无赋形剂中国药典2010年版二部醋酸钠12.5mg无pH调节剂中国药典2010年版二部注射用水5ml无溶剂中国药典2005年版二部药用碳2.5mg无有吸附作用中国药典2005年版二部0.2g规格注射用盐酸吉西他滨采用20ml中性硼硅注射剂瓶包装，1.0g规格注射用盐酸吉西他滨采用50ml中性硼硅注射剂瓶包装。（2） 如附带专用溶剂，参照以上表格方式列出专用溶剂的处方。（3） 说明产品所使用的包装材料及容器。3.2.P.2 产品开发提供相关的研究资料或文献资料来论证剂型、处方组成、生产工艺、包装材料选择和确定的合理性，具体为：3.2.P.2.1 处方组成3.2.P.2.1.1 原料药 参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供资料说明原料药和辅料的相容性，分析与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性（如晶型、溶解性、粒度分布等）。结构式： ，HCl 分子式：C9H11F2N3O4HCl分子量：299.66 溶解性：本品在水、0.1mol/L HCl、0.1mol/L NaOH中溶解；在95%乙醇中极微溶解；在无水乙醇、氯仿、丙酮、二氯甲烷中几乎不溶。 原料药与辅料的相容性：本品采用的辅料种类和用料均与原研厂家一致，仅仅是原辅料的供应商不一致，原辅料的相容性研究同时也是对pH值确认的研究，具体结果详见3.2.P.2.2.1 处方开发过程中pH值的确定结果，结论为各项检测指标质量稳定，既说明在pH2.5-4.0范围内质量稳定，也说明本品的原料药和辅料及包材是相容的。 与制剂生产及制剂性能相关的原料药的关键理化特性：本品原料药无多晶型，在水和酸中溶解，故符合盐酸吉西他滨质量标准的原料药可用。3.2.P.2.1.2 辅料说明辅料种类和用量选择的依据，分析辅料用量是否在常规用量范围内，是否适合所用的给药途径，并结合辅料在处方中的作用分析辅料的哪些性质会影响制剂特性。参考FDA网站上批准的礼来公司的健择说明书，处方组成内容为：Vials of Gemzar contain either 200mg or 1 g of gemcitabine HCl(expressed as free base) formulated with mannitol (200mg or 1g, respectively) and sodium acetate (12.5mg or 62.5mg, respectively) as a sterile lyophilized powder. Hydrochloride acid and/or sodium hydroxide may have been added for pH adjustments. 【1】译成中文为：每瓶含200mg或1g的盐酸吉西他滨（以吉西他滨计），200mg或1g的甘露醇，12.5mg或62.5mg的醋酸钠。盐酸或氢氧化钠调节pH在2.73.3。对健择处方进行分析，辅料仅为甘露醇与醋酸钠，甘露醇用量为每瓶200mg或1g，醋酸钠用量为每瓶12.5mg或62.5mg。甘露醇作为冻干制剂最常用的赋形剂，而醋酸钠则为药剂学上常用的pH缓冲剂。辅料的安全性方面，甘露醇静脉注射不代谢，肾小管重吸收极微，80%在3h内尿中排泄。一般公认是安全的，LD50 17.3g/kg（大鼠，经口），每日允许摄入量0-50mg/kg【2】。醋酸钠的安全性，本品LD50 4.4-5.6g/kg（小鼠，口服），一般公认为是安全的，每日允许摄入量未作限制性规定【3】。美国FDA非活性成分数据库中，对醋酸钠作为静注的使用限度为0.969%，而在本品中使用浓度为0.25%，故是安全的。甘露醇的使用限度是30%，而在本品中使用浓度为4%，故也是安全的【4】。根据以上分析，健择处方组成合理，用量安全。根据辅料在处方中作用分析，甘露醇为赋形剂，主要影响产品的外观成型；而醋酸钠为pH缓冲剂，使主药保持在最稳定的pH值范围内。因此我们将健择处方定为我们注射用盐酸吉西他滨的处方，主要对制备工艺进行筛选研究。3.2.P.2.2 制剂研究3.2.P.2.2.1 处方开发过程参照化学药物制剂研究的技术指导原则，提供处方的研究开发过程和确定依据，包括文献信息（如对照药品的处方信息）、研究信息（包括处方设计，处方筛选和优化、处方确定等研究内容）以及与对照药品的质量特性对比研究结果（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。（1） 处方设计健择说明书中用法用量项下，配制方法：每瓶（含吉西他滨200mg）至少注入0.9%氯化钠注射液5ml（含吉西他滨浓度40mg/ml）【5】，参照健择样品，每瓶灌装体积为5ml（200mg）或25ml（1.0g），故将配制时注射水的用量定为每瓶加水至5ml（200mg）或25ml（1.0g）。根据以上资料，拟定预试处方如下： 规格：0.2g（以吉西他滨计）盐酸吉西他滨227.7mg（0.2/263.16299.66）甘露醇 200mg醋酸钠 12.5mg注射用水 至5ml盐酸或NaOH调节pH在2.73.3制成1瓶 以外观性状、冻干成型性、pH值、澄清度作为初步评价指标，对处方工艺进行筛选。（2）溶配过程筛选盐酸吉西他滨为一水溶性药物，较易配成溶液。为了保证在冻干前溶配过程中主药稳定，对溶配过程中注射用水的温度及溶液放置时间进行考察，以含量、有关物质和pH值的变化情况作为评价指标，确定溶配工艺。操作过程：首先，称取主药，加约80%冷至室温的注射水搅拌溶解，再将甘露醇和醋酸钠加入处方中，搅拌溶解完全，定容至量。测定溶液pH值，将此溶液作为对照参考溶液，编号为1。其次，将上述溶液用安瓶分装并熔封，将其编号，分别置不同温度的水浴锅中保温不同时间，结果见表3-？. 表3-？ 溶液在室温和80不同时间下的稳定性编号温度（）时间（h）含量（%）pH值1室温（25）097.652.93225498.362.93325697.402.924251297.482.925800.5-6801.596.132.92780394.812.91880495.032.90 以上结果表明，主药溶液在室温条件下至少能稳定12h，在80下，主药含量明显下降，说明溶配主药时水温不能太高，按上述方法降低温度至50-60，考察主药在溶液状态下的稳定性，结果见表3-？。 表3-？ 溶液在55下的稳定性编号温度（）时间（h）含量（%）有关物质（%）pH值1室温098.780.06（图8-1）2.922551.598.010.09（图8-2）2.91355398.560.14（图8-3）2.91455698.700.21（图8-4）2.92 以上结果表明，主药溶液在55条件下考察6小时，含量无明显变化，但有关物质明显增加，故配液时应在室温下配制。（3） 活性炭用量的筛选 在配制注射液过程中，一般都需要加入针用活性炭去除热原，活性炭的用量、吸附温度和吸附时间需要筛选，因主药在高温下质量不稳定，故采用常温下进行吸附。吸附时间以生产车间常用的15分钟以上，既要能达到除热原的目的，又要活性炭对主药不产生吸附，故以内毒素和吸附前后含量的变化情况来确定活性炭的用量。但因内毒素的检验方法在处方筛选时尚未确定，故先以含量的变化来确定活性炭用量，等内毒素检测方法确认后再验证是否能达到除热原的要求，结果见表3-？. 表3-？ 活性炭用量对吸附前后含量的影响 处方号 项目处方1处方2处方3处方4活性炭用量（g/100ml）0.50.30.10.05吸附时间（分钟）15151515吸附前含量（%）98.7898.7897.6597.65吸附后含量（%）97.7297.7697.7897.74根据以上结果，活性炭用量在0.05%0.5%(g/ml）均未对主药含量产生吸附,从实际生产操作的简易性和保证产品质量综合考虑，初步选择活性炭用量为0.1%。（4）处方工艺筛选根据资料设计预试处方，批号为080101。预试处方如下：（规格：0.2g）批号080101盐酸吉西他滨227.7mg甘露醇200mg醋酸钠 12.5mg注射用水(ml)至5ml 制成 1瓶制备过程1.溶配：称取处方量的甘露醇、醋酸钠和主药，加冷至室温的注射用水约100ml，搅拌使其溶解完全，量筒定容至量。2.除热原：加入溶液总量0.1%的针用活性炭，搅拌后静止15分钟以上。3.粗滤：0.45m微孔滤膜除去大部分粗颗粒及活性碳。4.精滤：0.22m微孔滤膜进行无菌过滤。5.分装：按分装体积为5ml，装入20ml的西林瓶内。6.盖塞：将丁基橡胶塞塞入已装好药液的西林瓶瓶颈上部，送入冻干机。7.预冻：将板层温度设定为-40，待样品温度降到-35左右，保持4小时，再将冷凝器制冷，降至-70，启动真空泵，干燥箱真空度约为1030Pa。8.第一次干燥：维持真空，板层温度设定为-10，升温时间设定为10小时，缓慢升温至-10后，保温16小时。9.第二次干燥：将板层温度设定为10，升温时间为10小时，保温6小时。10.第三次干燥：将板层温度设定为20，升温时间为5小时，升温至20后，维持20小时。11.压塞：在干燥箱内，真空自动压塞。12.压轧铝盖：将已压塞的样品取出冻干箱，压轧铝盖。从试验结果看出，生产过程易操作控制，样品外观成型性好， pH值3.0，恰好在控制范围中间值，水分合格，但溶液的颜色与澄清度检测项出现不合格，针对出现的问题，分析可能的原因，设计如下试验方案：只冻主药，看是否是因为主药本身的原因。只冻辅料，看是否是因为辅料影响成品的澄清度检测。主药加醋酸钠，看是否和其中的辅料会产生不溶性的物质。主药加甘露醇，看是否和其中的辅料会产生不溶性的物质。处方同080101，改变溶配工艺，考察溶配主药时的水温对成品的澄清度是否有影响。具体试验方案见表8-4。批号080102080103080104080105080106盐酸吉西他滨2.28g-2.282.282.28甘露醇-2g-22醋酸钠-0.125g0.125-0.125注射用水至50ml50ml50ml50ml50ml 制成 10瓶10瓶10瓶10瓶10瓶表3-？ 针对样品澄清度不合格的设计方案制备过程：080102080105：按处方量称取原辅料，用冷至室温的注射水溶解并定容至量，加0.1%的针用活性炭，搅拌后静置15分钟以上，用0.45m的滤膜粗滤后用0.22m的滤膜精滤。测定中间品pH值，记录数据。中间品按5ml/瓶进行灌装并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编号以示区别。080106：按处方量称取主药，加入到40ml温度为50的注射水中，并保温15分钟，降温至室温后加甘露醇和醋酸钠，溶解完全后定容至量，加0.1%的针用活性炭，搅拌后静置15分钟以上，用0.45m的滤膜粗滤后用0.22m的滤膜精滤。测定中间品pH值，记录数据。中间品按5ml/瓶进行灌装并加半胶塞，并用记号笔在胶塞上编号以示区别。将080102080106批样品放入冻干箱内，按080101批冻干曲线进行冻干。试验结果见表8-5。 表8-5 溶液的澄清度与颜色考察结果批号考察项目080102080103080104080105080106溶液的澄清度与颜色有乳光有乳光，最浅有乳光有乳光有乳光pH值2.136.982.992.203.01外观性状白色粉末，不成型白色疏松块状物白色粉末，不成型白色疏松块状物白色疏松块状物080102080106批样品为同一冻干曲线制备，5批样品澄清度与颜色均不合格。080102只冻主药，也产生乳光，说明可能的原因有冻干曲线不合适、原料药质量有问题、原料与内包材相容性的问题；080103只冻辅料，也有乳光现象，说明可能的原因有冻干曲线不合适、辅料质量有问题；080102和080103都不合格，所以080104和080105澄清度不合格也很正常了；080106批采用50的水温溶配主药，但最终结果澄清度仍不合格，说明溶配主药时的水温高低与澄清度是否合格没有相关性，但是在试验过程中发现，采用20以下的水温溶配主药时，主药溶解速度很慢，溶解不充分，当提高水温至30以上时，溶解迅速；因此综合主药溶液的稳定性及溶配工艺的可操作性暂将溶配工艺的加主药时水温控制在30-50，溶解主药时注射用水的量为处方量的90%。综合以上因素，下一步试验方案先调整冻干曲线。按080101批处方配制样品，批号定为080107，溶配时控制加主药时的水温在30-40，并保温10分钟，然后按5ml/瓶进行灌装，按080101批冻干曲线先设定冻干工艺，并设计在不同阶段取样，按溶液澄清度与颜色的检测方法观察样品澄清度是否合格，找出产生乳光现象是在冻干过程的哪一阶段，并分析解决方案。结果：分别在第一次干燥前，第二次干燥前和第三次干燥前取样观察澄清度结果，结果样品澄清度均合格，无乳光现象；将最终样品观察澄清度，结果不合格，产生乳光。结论：根据080107批试验结果可知，产生乳光现象是在冻干的最后阶段，干燥温度为20，说明通过调整冻干工艺来解决澄清度不合格的问题是可行的。设计不同的冻干曲线，根据外观成型、溶液的澄清度与颜色、pH值和水分筛选最佳冻干工艺。结果见表3-？。批号080108080109080110冻干曲线预冻：-40，保温4小时第一次干燥： 0，升温时间10小时，保温10小时第二次干燥：20，升温时间2小时，保温10小时预冻：-40，保温3小时一次干燥： 0，升温时间10小时，保温25小时预冻：-40，保温3小时一次干燥： 5，升温时间5小时，保温15小时外观性状成型好白色冻干块状物成型好白色冻干块状物成型好白色冻干块状物pH值2.982.963.01溶液的澄清度与颜色有乳光，大于1#，不合格溶液澄清，合格溶液澄清，合格水分0.78%0.89%1.13%表3-？ 不同冻干曲线筛选结果根据080108、080109和080110批实验结果，冻干过程的温度和时间是影响样品澄清度最主要的因素，按080109、080110批冻干曲线，产品质量初步考察结果符合要求。但080110批冻干周期较短，故初步确定0.2g规格盐酸吉西他滨冻干的处方工艺为080110批。（5） 0.2g规格小试处方工艺的确认 按080110批处方工艺，重复并适当放大制备量，批号为080201、080202和080203，考察处方工艺的重现性以及制备过程的可控性。三批小试结果见表？。批号 表？三批小试结果（规格0.2g）项目080201080202080203批量200瓶200瓶200瓶溶解主药水温353840主药保温溶解时间10分钟10分钟10分钟中间品pH值2.952.962.94冻干过程预冻：-40，保温3小时一次干燥： 5，升温时间5小时，保温15小时预冻：-40，保温3小时一次干燥： 5，升温时间5小时，保温15小时预冻：-40，保温3小时一次干燥： 5，升温时间5小时，保温15小时外观性状成型好，白色冻干块状物成型好，白色冻干块状物成型好，白色冻干块状物pH值3.002.952.99溶液的澄清度与颜色符合要求符合要求符合要求水分1.03%1.16%1.06%含量103.0899.87100.16有关物质异构体未检出未检出未检出胞嘧啶未检出未检出未检出总杂质0.09（图8-5）0.07（图8-6）0.09（图8-7）实验结果，连续制备3批小试样品，实验过程易操作控制，制备的3批样品质量合格。可按此处方工艺生产一批样品进行影响因素考察。（6） pH值的确认本品主药为盐酸盐，在酸性条件下有利于主药的稳定，参照USP28版和中国新药转正标准 46 册中注射用盐酸吉西他滨pH值的规定，pH值分别为2.73.3和2.54.0，为了确定产品的pH值范围，对pH值在2.54.0之间的样品进行了初步稳定性考察。样品制备过程为：按照拟定的预试处方制备样品800ml，加0.1%的活性炭吸附，用0.45m微孔滤膜过滤，再用0.22m微孔滤膜精滤，再将样品分为4份，分别编号为080302-1,080302-2,080302-3和080302-4，分别用盐酸或氢氧化钠调节pH为2.5、3.0、3.5和4.0，按5ml/瓶进行分装，半加胶塞，进行冷冻干燥，得到的样品分别置60考察5天和10天，结果见表3-？。 表3-？ 不同pH值样品稳定性考察结果 处方080302-1080302-2080302-3080302-40天pH值2.522.993.554.0水分（%）1.061.031.02-绝对含量（%）48.8547.7548.18-有关物质0.08（图8-8）0.10（图8-9）0.07（图8-10）-605天pH值2.513.013.50-绝对含量（%）49.1347.1748.29-有关物质0.06（图8-11）0.14（图8-12）0.14（图8-13）-6010天pH值2.533.023.51-绝对含量（%）49.6247.5648.27-有关物质0.19（图8-14）0.23（图8-15）0.17（图8-16）- 结论：将样品pH值调至4.0，主药析出，说明将pH值控制到4.0是不合适的。pH值控制在2.53.5，制备的样品进行60考5天和10天初步稳定性考察，结果含量无明显变化，有关物质有增加趋势，但各种pH值下样品质量稳定性无明显差异。（7） 1.0g规格处方工艺的筛选参考市售样品健择1.0g规格处方为0.2g规格放大5倍，因此我们现在可以确定1.0g规格处方，但由于处方放大5倍后，灌装体积也同比放大了5倍，需要重新摸索合适的冻干曲线。制备080301批1.0g规格的样品，冻干工艺参考0.2g规格，因体积不一致，故各阶段的时间应比0.2g规格长，具体参数根据冻干过程进行调整，结果为：预冻：-40，保温4小时；一次干燥：5，设定升温时间为20小时，保温25小时；结果按上述冻干参数进行冻干，时间结束后取样测水分为3.0%，故升高温度继续干燥，及第二次干燥： 15，升温时间0.5小时，保持时间2小时。初步考察外观成型性、溶液的澄清度与颜色、pH值和水份，结果合格。根据以上结果，可以确定1.0g规格的处方工艺同080301（1.0g），重复制备3批样品，批号为080401、080402和080403，考察处方工艺的重现性及制备过程的可控性。三批小试结果见表3-？。 表3-？ 三批小试结果（规格1.0g）批号项目080401080402080403批量100瓶100瓶100瓶溶解主药水温353834主药保温溶解时间10分钟10分钟10分钟中间品pH值2.942.922.93冻干过程预冻：-40，保温4小时第一次干燥： 5，升温时间20小时，保温25小时第二次干燥：15，升温时间0.5小时，保温3小时预冻：-40，保温4小时第一次干燥： 5，升温时间20小时，保温25小时第二次干燥：15，升温时间0.5小时，保温3小时预冻：-40，保温4小时第一次干燥： 5，升温时间20小时，保温25小时第二次干燥：15，升温时间0.5小时，保温3小时外观性状成型好，白色冻干块状物成型好，白色冻干块状物成型好，白色冻干块状物pH值3.042.953.06溶液的澄清度与颜色符合要求符合要求符合要求水分0.87%1.08%1.03%含量100.66102.5099.55有关物质异构体未检出未检出未检出胞嘧啶未检出未检出未检出总杂质0.09%（图8-17）0.07%（图8-18）0.09（图8-19）实验结果，连续制备3批小试样品，实验过程易操作控制，制备的3批样品质量合格。可按此处方工艺生产一批样品进行影响因素考察。（8） 1.0g规格小试处方工艺的确认根据以上筛选及初步考察结果，确定1.0g规格小试处方工艺为： 盐酸吉西他滨 1.138g甘露醇1g醋酸钠 0.0625g注射用水(ml)至25ml 制成 1瓶制备工艺：（1）溶配：将盐酸吉西他滨、甘露醇、醋酸钠溶于注射用水，搅拌溶解完全。（2）除热原：加入溶液总量0.1%的针用活性炭，室温下搅拌后放置15分钟以上。（3）粗滤：0.45m微孔滤膜过滤，除去大部分粗颗粒及活性碳。（4）精滤：0.22m微孔滤膜进行无菌过滤。（5）半成品检验：送分析，检测含量、pH值。（6）分装： 25ml，装入50ml的西林瓶内。（7）盖塞：将丁基橡胶塞塞入已装好药液的西林瓶瓶颈上部，送入冻干机。（8）预冻：将板层温度设定为-40，待样品温度降到-35左右，保持4-5小时，再将冷凝器制冷，启动真空泵，真空度约为1030Pa。（9）一次干燥：维持真空，板层温度设定为5，升温时间设定20小时，保温25-30小时。（10）第二次干燥：将板层温度设定为15，升温干燥，升温时间约0.5小时，保温2-5小时。（11）压塞：在干燥箱内，真空自动压塞。（12）压轧铝盖：将已压塞的样品取出冻干箱，压轧铝盖（13）送成品全检，合格后，包装入库。（9）与对照药品的质量特性对比研究结果对照药品来源：LILLY FRANCE批号：A413595A（200mg），A402930A（1.0g）有效期至：2010.09自研样品批次：080501（0.2g），080502（1.0g）对比项目：高温（601）和强光照射（4500500LX）的条件下作5天和10天的影响因素考察，考察指标有外观性状、溶液的澄清度与颜色、pH值、含量和有关物质。采用方法：本项目在开发阶段中处方组成的主要变更：因为采用的处方与原研厂家处方一致，故处方组成未发生变化。在生产过程中也不存在过量投料的问题。（需说明对照药品的来源、批次和有效期，自研样品批次，对比项目、采用方法），并重点说明在药品开发阶段中处方组成的主要变更、原因以及支持变化的验证研究。如生产中存在过量投料的问题，应说明并分析过量投料的必要性和合理性。3.2.P.2.2.2 制剂相关特性对与制剂性能相关的理化性质，如pH，离子强度，溶出度，再分散性，复溶、粒径分布、聚合、多晶型、流变学等进行分析。提供自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的质量特性对比研究结果，例如有关物质等。如为口服固体制剂，需提供详细的自研产品与对照药品在不同溶出条件下的溶出曲线比较研究结果，推荐采用f2相似因子的比较方式。对与制剂性能相关的理化性质进行分析，本项目主要是pH值，参照USP28版和中国新药转正标准 46 册中注射用盐酸吉西他滨pH值的规定，pH值分别为2.73.3和2.54.0，为了确定产品的pH值范围，对pH值在2.54.0之间的样品进行了初步稳定性考察。样品制备过程为：按照拟定的预试处方制备样品800ml，加0.1%的活性炭吸附，用0.45m微孔滤膜过滤，再用0.22m微孔滤膜精滤，再将样品分为4份，分别编号为080302-1,080302-2,080302-3和080302-4，分别用盐酸或氢氧化钠调节pH为2.5、3.0、3.5和4.0，按5ml/瓶进行分装，半加胶塞，进行冷冻干燥，得到的样品分别置60考察5天和10天，结果见下表。 处方080302-1080302-2080302-3080302-40天pH值2.522.993.554.0水分（%）1.061.031.02-绝对含量（%）48.8547.7548.18-有关物质0.08（图8-8）0.10（图8-9）0.07（图8-10）-605天pH值2.513.013.50-绝对含量（%）49.1347.1748.29-有关物质0.06（图8-11）0.14（图8-12）0.14（图8-13）-6010天pH值2.533.023.51-绝对含量（%）49.6247.5648.27-有关物质0.19（图8-14）0.23（图8-15）0.17（图8-16）- 结论：将样品pH值调至4.0，主药析出，说明将pH值控制到4.0是不合适的。pH值控制在2.53.5，制备的样品进行60考5天和10天初步稳定性考察，结果含量无明显变化，有关物质有增加趋势，但各种pH值下样品质量稳定性无明显差异。自研产品与对照药品在处方开发过程中进行的有关物质对比研究，采用将样品放置在高温60和强光照射（4500500LX）的条件下作5天和10天的考察，研究结果见下表。批号项目时间有关物质（%）异构体胞嘧啶杂质总量0805010天未检出未检出0.09（图8-20）605未检出未检出0.13（图8-21）6010未检出未检出0.16（图8-22）光照5天未检出未检出0.10（图8-36）光照10天未检出未检出0.10（图8-37）0805020天未检出未检出0.08（图8-23）605天未检出未检出0.14（图8-24）6010天未检出未检出0.19（图8-25）光照5天未检出未检出0.10（图8-38）光照10天未检出未检出0.09（图8-39）健择（0.2g）0天未检出0.00690.14（图8-26）605天未检出0.00480.18（图8-27）6010天未检出0.00610.18（图8-28）光照5天未检出0.00480.18（图8-40）光照10天未检出0.00610.18（图8-41）健择（1.0g）0天未检出0.00460.12（图8-29）605天未检出0.00500.16（图8-30）6010天未检出0.00630.18（图8-31）光照5天未检出0.00510.16（图8-42）光照10天未检出0.00520.18（图8-43）有关物质对比研究结果表明，自制样品与市售样品比较，自制样品和市售样品在高温和光照下均未检出异构体，自制样品未检出胞嘧啶，市售样品能检出胞嘧啶，但量都很小。自制品和市售品杂质总量无明显差异，在高温下0天、5天及10天均有增加的趋势，但均在控制范围内，光照条件下0天、5天及10天均有增加的趋势，但变化幅度均较小。3.2.P.2.3 生产工艺的开发简述生产工艺的选择和优化过程，重点描述工艺研究的主要变更（包括批量、设备、工艺参数等的变化）及相关的支持性验证研究。A、溶配温度的选择：因为盐酸吉西他滨在水溶液条件下不稳定，故应筛选控制溶配时的温度与时间。根据溶液的在80和25下稳定性，确定溶配温度在25以下，但实际配制过程中发现，即使用处方量的90%的注射水，水温在25以下溶解主药非常慢，并且溶解不充分，将注射水温度升至30以上时，溶解迅速、充分。考察在55下溶液的稳定性，结果在55，1.5小时内有关物质变化较小，故确定溶配温度控制在3050，既能保证溶配顺利进行，又能控制有关物质的增长。B、过滤设备的变更：处方筛选时，因为配制量小，过滤采用混合纤维微过滤膜；生产规模时采用0.45m使用的聚丙烯滤芯，0.22m是用的聚醚砜滤芯。根据验证生产结果表明，改变过滤设备对产品质量无影响。C、冻干过程中，由于批量变化，选用的冻干机体积不一致（原理一致），批量的变化导致各阶段的保温时间有差异，同一规格、产量变化各阶段的保温时间也有较小的差异。汇总研发过程中代表性批次（应包括但不限于临床研究批、中试放大批、生产现场检查批、工艺验证批等）的样品情况，包括：批号、生产时间及地点、批规模、用途（如用于稳定性试验，用于生物等效性试验等）、分析结果（例如有关物质、溶出度以及其他主要质量指标）。示例如下：批分析汇总1批号生产日期生产地点规模收率样品用途样品质量含量%杂质%其它指标0809012008.9.2重庆莱美药业股份有限公司冻干粉针车间2000瓶90.5%稳定性考察99.960.08见汇总20809022008.9.8重庆莱美药业股份有限公司冻干粉针车间4000瓶95.8%稳定性考察100.450.08见汇总20809032008. 9.15重庆莱美药业股份有限公司冻干粉针车间6000瓶97.6%稳定性考察101.520.08见汇总20810012008.10.13重庆莱美药业股份有限公司冻干粉针车间1000瓶96.1%稳定性考察100.030.06见汇总20810022008.10.20重庆莱美药业股份有限公司冻干粉针车间1000瓶95.0%稳定性考察101.140.074见汇总20810032008.10.27重庆莱美药业股份有限公司冻干粉针车间1000瓶96.5%稳定性考察99.300.06见汇总2批分析汇总2批号样品质量（其它指标）外观性状溶液的澄清度与颜色pH值水分（%）装量差异热源无菌080901白色疏松块状物符合要求2.980.97符合要求符合要求符合要求080902白色疏松块状物符合要求3.010.99符合要求符合要求符合要求080903白色疏松块状物符合要求2.940.95符合要求符合要求符合要求081001白色疏松块状物符合要求2.921.00符合要求符合要求符合要求081002白色疏松块状物符合要求2.980.97符合要求符合要求符合要求081003白色疏松块状物符合要求2.960.92符合要求符合要求符合要求3.2.P.2.4 包装材料/容器（1）包材类型、来源及相关证明文件：项目包装容器配件注2包材类型注120ml低硼硅管制注射剂瓶50ml钠钙玻璃输液瓶注射用无菌粉末用丁基橡胶塞铝塑组合盖包材生产商重庆正川玻璃有限公司山东省药用玻璃股份有限公司重庆市涪陵三海兰陵有限责任公司河北金环包装有限公司包材注册证号国药包字20070153国药包字20070004国药包字20070024国药包字20070125包材注册证有效期2012年4月26日2012年1月3日2012年1月3日2012年4月26日包材质量标准编号SMPQS-003-01701YBB0032005SMPQS-003-01601SMPQS-003-00302注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，五层共挤膜输液袋，规格为内层：改性乙烯/丙烯聚合物，第二层：聚乙烯，第三层：聚乙烯，第四层：乙烯甲基丙烯酸酯聚合物，第五层：多酯共聚物；聚丙烯输液瓶，规格为250ml；铝塑泡罩包装，组成为：3.2.PVC/铝、3.2.PVC/3.2.PE/3.2.PVDC/铝、3.2.PVC/3.2.PVDC/铝；复合膜袋包装，组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。注2：表中的配件一栏应包括所有使用的直接接触药品的包材配件。如：塑料输液容器用组合盖、塑料输液容器用接口等。提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。（2）阐述包材的选择依据。参考市售品健择,内包装材料选用冻干粉针剂常用的西林瓶、胶塞和铝塑盖组合进行包装。因本品pH在3.0左右，偏酸性，故拟选用比低硼硅西林瓶更惰性的中硼硅西林瓶，加上注射用无菌粉末用丁基橡胶塞和铝塑组合盖对本品进行内包装。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。影响因素考察，加速和长期试验均采用拟上市包装内包材进行包装，结果表明使用的内包装材料对本品质量均与影响。此外，还进行了内容物与胶塞的相容性研究，取080501批和080502批各20瓶，用手将其冻干块状物抖散，西林瓶倒置，使内容物与胶塞充分接触，贴好标签，将样品放置在60条件下，分别于5天和10天取样，检测含量、有关物质、溶液的澄清度与颜色、pH值，检测结果与影响因素中60考察结果进行对比，结果如下：批号项目时间外观性状溶液的澄清度与颜色pH值含量（%）有关物质（%）异构体胞嘧啶杂质总量080501（正放）0白色冻干块状物符合规定2.96101.27未检出未检出0.095白色冻干块状物符合规定2.98101.4未检出未检出0.1310白色冻干块状物符合规定2.95100.92未检出未检出0.16080502（正放）0白色冻干块状物符合规定3.10100.65未检出未检出0.085白色冻干块状物符合规定3.06100.48未检出未检出0.1410白色冻干块状物符合规定3.04100.38未检出未检出0.19080501（倒放）5白色块状物或粉末符合规定10白色块状物或粉末符合规定080502（倒放）5白色块状物或粉末符合规定10白色块状物或粉末符合规定结论：内容物充分与胶塞接触，经过6010天加速考察，产品质量从外观到内在都未发生明显变化，更充分说明本品与所接触的内包装材料不会发生质量变化，所选用的内包装材料是安全的。在常规制剂稳定性考察基础上，需考虑必要的相容性研究，特别是含有有机溶剂的液体制剂或半固体制剂。一方面可以根据迁移试验结果，考察包装材料中的成分（尤其是包材的添加剂成分）是否会渗出至药品中，引起产品质量的变化；另一方面可以根据吸附试验结果，考察是否会由于包材的吸附/渗出而导致药品浓度的改变、产生沉淀等，从而引起安全性担忧。3.2.P.2.5 相容性本品与附带溶剂或者给药装置的相容性研究：提供研究资料说明制剂和附带溶剂或者给药装置的相容性。3.2.P.3 生产3.2.P.3.1生产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。生产商的名称：重庆莱美药业股份有限公司地址：重庆市北部新区黄山大道中段杨柳路2号重庆科学技术研究院B栋13-16楼电话真产场所的地址：茶园制剂生产厂地址：重庆市南岸区月季路8号电话真：023-624512223.2.P.3.2批处方以表格的方式列出生产规模产品的批处方组成，列明各成份执行的标准。如有过量加入的情况需给予说明并论证合理性。对于处方中用到但最终需去除的溶剂也应列出。成分用量过量加入作用执行标准盐酸吉西他滨228g无主要活性物质盐酸吉西他滨质量标准草案甘露醇200g无赋形剂中国药典2005年版醋酸钠12.5g无pH调节剂WS-10001-(HD-0584)-2002工艺中使用到并最终去除的溶剂注射用水加至5000ml无溶剂中国药典2005年版药用炭2.5g无吸附中国药典2005年版3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制（1）工艺流程图：以单元操作为依据，提供完整、直观、简洁的工艺流程图，其中应涵盖工艺步骤，各物料的加入顺序，指出关键步骤以及进行中间体检测的环节。精洗称量配料干燥灭菌粗滤无菌灌装冷冻干燥扎盖包装入库西林瓶原辅料一般洁净区局部百级区粗洗纯化水注射用水胶塞铝盖清洗灭菌灭菌无菌过滤万级洁净区（2）工艺描述：以注册批为代表, 按单元操作过程描述工艺（包括包装步骤），明确操作流程、工艺参数和范围。在描述各单元操作时，应结合不同剂型的特点关注各关键步骤与参数。如大输液品种的原辅料的预处理、直接接触药品的内包装材料等的清洗、灭菌、去热原等；原辅料的投料量（投料比），配液的方式、温度和时间，各环节溶液的pH值范围；活性炭的处理、用量，吸附时浓度、温度、搅拌或混合方式、速度和时间；初滤及精滤的滤材种类和孔径、过滤方式、滤液的温度与流速；中间体质控的检测项目及限度，药液允许的放置时间；灌装时药液的流速，压塞的压力；灭菌温度、灭菌时间和目标F0值。生产工艺表述的详略程度应能使本专业的技术人员根据申报的生产工艺可以完整地重复生产过程，并制得符合标准的产品。代表批量：2000瓶，规格：0.2g1.洗瓶：西林瓶经输送轨道进入洗瓶机，先由纯化水经超声波洗涤后，再用注射用水冲洗洁净，纯化水、注射用水和压缩空气压力应在0.2MPa以上。经可见异物检查合格后经隧道烘箱灭菌，隧道烘箱温度和时间为320加热5min。2. 洗胶塞使用CDDA系列全自动清洗机清洗，漂洗至漂洗水