白三烯与呼吸系统疾病ppt课件

白三烯与呼吸系统疾病 目录contents 01 白三烯的发现与合成 02 白三烯与哮喘 03 白三烯与过敏性鼻炎 04 白三烯与气道重塑 05 ICS不能降低白三烯水平 01 白三烯的发现与合成 白三烯的发现白三烯的合成白三烯受体拮抗剂的研发 01 慢反应物质 的发现 1930年代 生理学家Feldberg和Kellaway在犬和猴的肺部观察到 慢反应物质 Slowreactingsubstance SRS 1 80年前1960年代 Brockelhurst在致敏豚鼠的灌注肺中发现了一种相似的物质 称为 过敏反应的慢反应物质 SRS A 1 50年前1970年代 Samuelsson等人确定了SRS A的结构 并命名为 白三烯 Leukotriene LT 1 40年前 1 Young R N 2012 DiscoveryandDevelopmentofMontelukast Singulair inCaseStudiesinModernDrugDiscoveryandDevelopment edsX HuangandR G Aslanian JohnWiley121 684 697 01 白三烯 的发现获得诺贝尔奖 1982年 诺贝尔生理学 医学奖被授予SuneK Bergstr m BengtI Samuelsson和JohnR Vane 以表彰包括白三烯 在内的 前列腺素和有关的生物活性物质 的发现1 2 SuneK Bergstr m BengtI Samuelsson JohnR Vane 1 2 白三烯属于前列腺素家族 01 白三烯 的合成获得诺贝尔奖 1 2 EliasJamesCroey 01 白三烯的生物合成 Peters GoldenM etal NEnglJMed2007 357 1841 54 半胱氨酰白三烯CysteinylleukotrienesCysLTs LTC4 LTD4 LTE4PLA2 磷脂酶A25 LO 5 脂氧合酶FLAP 5 脂氧合酶活化蛋白LTA4H LTA4水解酶LTC4S LTC4合成酶 白细胞 磷脂 花生四烯酸 转运体 转运体 细胞质 细胞核 生物学反应 激酶活化 内皮细胞 Ca2 增加 cAMP减少 半胱氨酰白三烯 齐留通 孟鲁司特扎鲁司特普鲁司特 01 白三烯的种类 Peters GoldenM etal NEnglJMed2007 357 1841 54 01 白细胞中白三烯合成和受体的表达 Peters GoldenM etal NEnglJMed2007 357 1841 54 notdetermined ND 未定 01 CysLT1受体的分布 PluripotentHemopoieticStemCell 多能造血干细胞 WilliamBusse Chest2005 127 1312 1326 01 白三烯相关的疾病 FDA获批适应症 Peters GoldenM etal NEnglJMed2007 357 1841 54 01 白三烯受体拮抗剂的研发过程 1970年代末 默沙东开始研发 白三烯受体拮抗剂 LTRA 白三烯受体尚未被纯化和克隆 生物测评通量低 稳定性很差 1980年代初 MSD获得有说服力的临床前POC数据进入临床后未达到预期终点受体占有率不够 无法产生预期的药效 1989年 为期6月的临床药效试验 预期的效果都达标但出现 肝肿大 副作用 1991年 第三代第四个白三烯受体拮抗剂候选药再次进入临床试验口服剂量从2毫克到800毫克都没有发现副作用 而有效的口服剂量只要4到10毫克左右 安全指数高在儿科临床研究中 咀嚼剂型也显示良好疗效和安全性 不影响婴儿的生长速率 02 白三烯与哮喘 白三烯的致病机制白三烯受体拮抗剂的作用机制 02 GINA2016PapadopoulosNG etal Allergy 2012 67 8 976 997 气道炎症是导致哮喘症状的根本原因 02 白三烯参与哮喘的速发相和迟发相反应 树突细胞 抗原递呈 抗原 肺 骨髓 介质释放 组胺白三烯 肥大细胞 毛细血管 血浆 增加平滑肌张力 粘液层 气道上皮 白三烯 细胞因子 趋化因子迟发相反应 气道炎症 损伤 高反应 上皮损伤 粘液过多 骨髓中嗜酸性粒细胞生成 嗜酸性粒细胞 粘附 持续性向肺和气道移行 Th0CD4 TCell Th1CD4 TCell Th2CD4 TCell IL 4 IL 6IL 13 B细胞 IgE 速发相反应 支气管痉挛 IL 3GM CSFIL 5 02 嗜酸性粒细胞在哮喘病理生理学中的作用 GM CSF 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子 EOS是合成LTC4能力最强的细胞Interleukin 5 IL 5 EOS即受到IL 5的调控 又可以合成IL 5IL 3 IL 5和GM CSF 延长EOS存活 活化EOS Rothenberg NEnlJMed 1998May28 338 22 1592 600 02 GM CSF granulocyte macrophagecolony stimulatingfactor 粒细胞 巨噬细胞集落刺激因子Eo BCFU Eosinophil basophilcolony formingunit 嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞集落生成单位NAMC Nonadherentmononuclearcell 非粘附单核细胞 LTRA调节外周血祖细胞生成 一项稀释剂对照 盲法计数的体外研究 外周血GM CSF刺激的Eo BCFU生成 每106NAMC n 10 0 01 mol LLTD4组vs稀释剂组 p 0 045 0 1 mol LLTD4组vs稀释剂组 p 0 04 加用孟鲁司特可以显著抑制 vs0 01 mol LLTD4组 1 mol L P 0 01 10 mol L P 0 028 50 mol L P 0 03 P 0 05vs0 mol LLTD4 P 0 05vs0 mol L孟鲁司特 BraccioniF etal JAllergyClinImmunol 2002Jul 110 1 96 101 02 LTRA调节骨髓祖细胞生成 一项稀释剂对照 盲法计数的体外研究 BraccioniF etal JAllergyClinImmunol 2002Jul 110 1 96 101 Eo BCFU Eosinophil basophilcolony formingunit 嗜酸粒细胞 嗜碱粒细胞集落生成单位NAMC Nonadherentmononuclearcell 非粘附单核细胞 P 0 05vs0 mol LLTD4 P 0 05vs0 mol L孟鲁司特 骨髓IL 5刺激的Eo BCFU生成 每0 25 106NAMC n 9 0 1 mol LLTD4组vs稀释剂组 p 0 01 加用孟鲁司特可以显著抑制 1 mol L P 0 001 10 mol L P 0 002 50 mol L P 0 004 02 白三烯和细胞因子相互作用 Peters GoldenM etal NEnglJMed2007 357 1841 54 02 半胱氨酰白三烯在呼吸道组织中的作用 HayDWPetal TrendsPharmacolSci16 304 309 1995 02 CysLT是哮喘的关键介质之一 GINA2016Appendix Chapter3P19 02 白三烯受体拮抗剂的作用机制 白三烯受体拮抗剂 LTRA 是非激素类抗炎药 半胱氨酰白三烯 CysLTs 是哮喘和过敏性鼻炎 AR 的病理生理中的炎症介质和调节因子 是关键的治疗靶点 CysLTs可以调节造血祖细胞生成 嗜酸性粒细胞在炎症组织募集和存活 细胞因子和趋化因子的活性 呼出气NO的数量 平滑肌的收缩和成纤维细胞的增殖 LTRA可以通过阻断CysLTs的活性减少哮喘和AR的过敏性炎症 产生广泛的临床效应 BusseW etal Chest 2005Apr 127 4 1312 26 LTRA可以显著抑制吸入过敏原诱发的速发相和迟发相哮喘反应 02 LTRA降低哮喘患者EOS水平 AdultPersistentAsthma PersistentAsthmainPediatricPatients 成人持续性哮喘LTRA显著降低血液 肺泡灌洗液和痰中嗜酸性粒细胞水平 BusseW etal Chest 2005Apr 127 4 1312 26 儿童持续性哮喘LTRA显著降低哮喘患儿血中嗜酸性粒细胞水平 02 LTRA降低血中EOS水平 ReissTF etal ArchInternMed 1998 158 11 1213 1220 一项纳入681例成人慢性哮喘患者的随机 双盲 3阶段 安慰剂对照的平行分组研究 p 0 001 12周孟鲁司特治疗组较安慰剂组显著降低血中嗜酸性粒细胞水平 在 15岁的哮喘患者中 探讨白三烯受体拮抗剂孟鲁司特的临床疗效 在美国50个医疗中心开展的随机 双盲 3阶段 安慰剂对照的平行分组研究 681例 15岁不吸烟的健康患者 这些患者有至少1年的间歇性或持续性哮喘症状史 FEV1 预期值 50 85 研究设计 02 LTRA降低痰和血中EOS水平 n 16 n 20 4周治疗后 痰嗜酸性粒细胞较基线值改变百分比 孟鲁司特组 下降3 6 vs 安慰剂组 升高3 4 p 0 026 孟鲁司特组 安慰剂组 p 0 009 一项纳入40例成人慢性哮喘患者的随机 双盲 安慰剂对照的平行研究 PizzichiniE etal EurRespirJ 1999Jul 14 1 12 8 4周治疗后 血嗜酸性粒细胞水平 孟鲁司特组vs 安慰剂组 p 0 009 有症状的可行诱导痰检查的成人哮喘患者 痰中嗜酸性粒细胞 5 支气管扩张剂沙丁胺醇 200mg 可以改善FEV1 15 轻度哮喘 FEV1 预计值为60 85 哮喘是稳定的 入组前1月内没有急性发作 入组前3个月内没有住院治疗 02 LTRA降低哮喘儿童血中EOS水平 KnorrB etal JAMA 1998 279 1181 1186 一项纳入336例哮喘患儿的8周 多中心 随机 双盲研究 6 14岁慢性哮喘患儿FEV1 预计值为50 85 分组 用药8周 睡前服用孟鲁司特咀嚼片5mg安慰剂 336例6 14岁哮喘患儿 FEV1 预计值为50 85 吸入 激动剂后FEV1改善 15 最低程度的日间症状和每日 激动剂使用 使用ICS每日治疗 孟鲁司特组39 安慰剂组33 02 LTRA降低哮喘患儿FENO BrattonDL etal 1999Dec 28 6 402 7 一项纳入12例轻中度持续性哮喘患儿的研究 6 11岁有轻中度稳定哮喘病史的患儿 其他方面健康无病史 入组标准 在14天导入期至少7天存在症状需要使用 激动剂治疗 气道可逆 FEV1改善 12 FEV1 预计值60 85 02 LTRA ICS可降低FeNO GroupA 1st布地奈德 BD 200 gbid 2ndBD400 gbidGroupB 1stBD200 gbid 福莫特罗 FM 9 g d 2ndBUD200 gbid 孟鲁斯特5mg dGroupC 1stBUD200 gbid 孟鲁斯特5mg d 2ndBUD200 gbid 福莫特罗9 g dGroupD BUD400 gbid用药2个月 MiragliadelGiudiceM etal RespirMed 2007Aug 101 8 1809 13 一项入组48例未使用过激素的过敏性哮喘患儿研究 布地奈德 孟鲁斯特治疗阶段FeNO值最低 P 0 01vsGroupBT1 P 0 05vsGroupCT2 T1 治疗1个月 T2 治疗2个月 03 白三烯与过敏性鼻炎 白三烯在AR发病中的作用中国AR指南推荐LTRA为一线治疗哮喘伴AR的治疗 03 白三烯参与AR的速发相和迟发相 1 KayAB NEnglJMed 2001Jan4 344 1 30 7 2 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2016 51 1 1 17 AR的发病机制2 03 Peters GoldenM etal ClinExpAllergy 2006 36 6 689 703 HolgateST etal NatRevDrugDiscov 2003 2 11 902 914 半胱氨酰白三烯是鼻部变应反应中重要的炎性介质 03 2015中国AR指南 LTAR为AR的一线治疗药物 LTRA改善鼻塞的效果优于第二代口服抗组胺药LTRA有效缓解喷嚏和流涕症状对鼻用糖皮质激素治疗后鼻部症状 主要是鼻塞 未得到良好控制的中 重度AR患者 可考虑联合应用白三烯受体拮抗剂安全性良好 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志编集委员会鼻科组 中华医学会耳鼻咽喉头颈外科分会鼻科学组 中华耳鼻咽喉头颈外科杂志 2016 51 1 1 17 03 多数哮喘患者伴有过敏性鼻炎 约80 的哮喘患者伴有过敏性鼻炎 单纯哮喘 单纯过敏性鼻炎 过敏性鼻炎 哮喘 BousquetJetal JAllergyClinImmunol2001 108 Suppl5 S147 S334 03 重度哮喘控制不佳与同时存在中重度鼻炎相关 PonteEV etal Allergy 2008 63 5 564 9OR 随访期内急诊就诊 哮喘未得到控制 无鼻炎轻度鼻炎中重度鼻炎 1 9 3 83 1 23 12 68 03 MONICA研究及亚组分析 在ICS或ICS LABA控制不佳的哮喘患者中加用孟鲁司特钠的疗效 1 RespirMed 2010 104 644 6512 JAsthma 2010 47 9 986 993 03 伴 不伴过敏性鼻炎的亚组中 添加使用孟鲁司特ACT评分改善的情况 伴AR亚组 不伴AR亚组 ACT评分 在伴AR组和不伴AR组中 自基线期添加孟鲁司特至第12个月时 最小二乘平均ACT评分分别升高了6 4和4 7 100 1 5 0 8 各ACT分类的患者数 JAsthma 2010 47 9 986 993 04 白三烯与气道重塑 气道重塑的定义CysLTs在气道重塑中的作用机制LTRA可改善气道重塑 04 气道重塑的定义 气道管腔侧的改变包括上皮损伤 杯状细胞增生 粘膜下层粘液腺增大和粘液过量分泌上皮下区域的改变包括成纤维细胞增殖和活化 大量细胞外基质 ECM 蛋白沉积 血管新生和重构 平滑肌细胞增生肥大以上这些改变最终导致气道壁增厚 1 McAnultyRJ PulmPharmacolTher 2011Oct 24 5 478 86 2 LazaarAL etal AmJMed2003 115 652 9 气道重塑是指气道壁各种细胞和分子组分发生的数量和 或组织学的一系列改变 04 哮喘气道重塑 气道慢性炎症 气道重塑 8 中华医学会儿科学分会呼吸学组 中华儿科杂志2008 46 745 753 急性炎症 1922年Huber和Koessler首次描述了哮喘气道重塑现象 时间 过敏原刺激后24h 气道重塑和气道炎症将同时发生现在观念 有炎症就有气道重塑在哮喘的各个阶层都有气道重塑发生 气道重塑是重度哮喘的主要特征 HuberHL etal ArchInternMedExp1922 30 689 760KariyawasamHH etal AmJRespirCritCareMed2007 175 896 904 04 MontuschiP etal DrugDiscovToday 2007May 12 9 10 404 12 CysLTs在气道重塑中的作用机制 肌成纤维组织沉积 增加胶原沉积 EOS趋化性活化减少凋亡 增加粘液分泌 血浆渗漏 支气管狭窄平滑肌增生 CysLTshaveapathophysiologicalroleinasthmabecausetheyarepotentbronchoconstrictors increaseAHR mucussecretionandcapillarypermeability causeeosinophilrecruitmentandactivation anddecreaseeosinophilapoptosis CysLTsarealsoinvolvedinairwayremodeling inthattheypromotemyofibroblastaccumulationandairwaysmoothmusclehyperplasia 04 BusseW etal Chest 2005Apr 127 4 1312 26 CysLTs在气道重塑中的作用机制 重塑 CysLTs对于气道重塑的慢性作用或许比急性支气管狭窄作用更为重要 CysLTs增加肺成纤维细胞增殖 在小鼠腹腔巨噬细胞中 LTC4剂量依赖性刺激巨噬细胞衍生的的纤维生长因子 相反的 这种反应可以被LTRA抑制 CysLTs通过刺激成纤维细胞增加胶原合成促进肺纤维化 在大鼠成纤维细胞中 LTC4剂量依赖性的增加胶原合成而不依赖成纤维细胞增殖 这种增加可以被LTRA抑制 平滑肌增殖 CysLTs可以增加生长因子诱导的气道平滑肌增殖 在致敏小鼠中 卵清蛋白的刺激气道旁的平滑肌层 使其厚度增加2 1倍 p 0 001 孟鲁斯特可以减少80 1 的增殖反应 p 0 001 04 LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生 HendersonWRJr etal AmJRespirCritCareMed 2002Jan1 165 1 108 16 小鼠模型试验 p 0 001 p 0 001 形态学分析显示 卵清蛋白致敏的小鼠气道平滑肌层是盐水对照组的2 1倍 p 0 001 而经过孟鲁司特治疗的致敏小鼠和未经治疗的小鼠相比 气道平滑肌层厚度减少了80 1 p 0 001 04 LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道平滑肌细胞增生 AW airway EP epithelialcell arrowheadsindicatecollagendeposition arrowsindicateairwaymucus 小鼠模型试验 HendersonWRJr etal AmJRespirCritCareMed 2006Apr1 173 7 718 28 04 LTRA抑制变应原诱导的小鼠气道重塑 OVA 卵清蛋白 MK 孟鲁司特 DEX 地塞米松 HendersonWRJr etal AmJRespirCritCareMed 2006Apr1 173 7 718 28 04 VS HendersonWRJr etal AmJRespirCritCareMed 2006Apr1 173 7 718 28 LTRA抑制对激素抵抗的小鼠气道结构改变 04 LTRA对气道重塑的影响 临床研究 研究目的评估呼出气冷凝物 EBC 中CysLTs水平与气道重塑标记物网状基底膜 RBM 增厚的关系研究终点在ICS基础上使用LTRA的患儿中 EBC中CysLTs水平是否降低在支气管内活检中 检测EBC中CysLTs水平与RBM增厚的关系 LexC etal RespirRes 2006Apr7 7 63 04 LTRA对气道重塑的影响 临床研究 孟鲁司特治疗可显著降低哮喘患者EBC中CysLTs水平 研究结论 在未使用孟鲁司特治疗的哮喘患者中 EBC中CysLTs水平与RBM增厚相关 未接受孟鲁司特治疗的患者中 EBC中CysLTs水平与RBM增厚显著相关 n 13 r 0 75 p 0 003 LexC etal RespirRes 2006Apr7 7 63 RBM厚度 m 研究对象 20例病情稳定的轻度过敏性哮喘成人患者 平均FEV1为预计值的88 患者在研究前6个月内未使用过白三烯调节剂或口服激素研究设计 2个中心的随机 双盲 平行 对照研究目的 评估孟鲁司特对低剂量变应原刺激 LDAC 后气道成肌纤维细胞的作用 KellyMM etal Chest 2006Sep 130 3 741 53 LTRA对气道重塑的影响 临床研究 04 LTRA抑制气道肌成纤维细胞增殖 研究结论 8周孟鲁司特治疗可明显抑制过敏性哮喘气道重塑中重要的结构细胞数量的改变因此 孟鲁司特可能是改善哮喘患者气道重塑的有效治疗措施 KellyMM etal Chest 2006Sep 130 3 741 53 04 05 ICS不能有效降低白三烯水平 口服泼尼松不能降低白三烯ICS不能降低白三烯 05 糖皮质激素对白三烯水平的影响 Peters goldenM etal JAllergyClinImmunol2003 111 S37 48 传统观点认为糖皮质激素通过脂皮素 1抑制磷脂酶A2导致前列腺素和白三烯合成减少 这种观点受到很多挑战 GCS在5 脂氧合酶通路的多个位点有阴性和阳性的效应 正常或哮喘个体的体外研究显示GCS对白三烯水平很少或没有影响 05 糖皮质激素无法抑制白三烯的合成 减少 无效 增加 Peters godenM etJAllergyClinImmunol2003 111 S37 48 05 ICS不能降低尿液白三烯水平 目的评估丙酸氟替卡松对过敏原引起的气管收缩 高反应性和尿液LTE4分泌升高的作用 结果FP显著抑制过敏原引起的支气管收缩FP对过敏原刺激后尿液