超敏反应 Hypersensitivity

第十七章超敏反应Hypersensitivity 2 INTRODUCTION 一 定义超敏反应 hypersensitivity 又称变态反应 allergy 机体受到某些抗原刺激时 出现生理功能紊乱和 或组织细胞损伤的异常适应性免疫应答 Hypersensitivityreactionsmayoccurintwosituations First responsestoforeignantigensmaybedysregulatedoruncontrolled resultingintissueinjury Second theimmuneresponsesmaybedirectedagainstself autologous antigens asaresultofthefailureofself tolerance 特异性免疫 非特异性免疫 Ag 机体 吞噬细胞 补体等 Ab致敏T 正常反应 清除Ag 保护机体异常反应 功能紊乱组织损伤 再次 超敏反应 致敏阶段 发敏阶段 超敏反应的本质是特异性免疫应答 因此遵循免疫应答的规律 具有特异性 记忆性 有初次应答和再次应答 INTRODUCTION 6 二 分型 型超敏反应速发型超敏反应 型超敏反应细胞毒型或细胞溶解型 型超敏反应免疫复合物型或血管炎型 型超敏反应迟发型超敏反应 INTRODUCTION Immediatehypersensitivityisarapid IgEantibody andmastcell mediatedvascularandsmoothmusclereaction oftenfollowedbyinflammation thatoccursinsomeindividualsonencounterwithcertainforeignantigenstowhichtheyhavebeenexposedpreviously Immediatehypersensitivityreactionsarealsocalledallergy Suchreactionsmayaffectvarioustissuesandmaybeofvaryingseverityindifferentindividuals Allergiesarethemostfrequentdisordersoftheimmunesystem estimatedtoaffectabout20 ofthepopulation Type Ihypersensitivity Thecommonallergy 9 第一节I型超敏反应 过敏反应anaphylaxis 主要特征 发生快 消退也快通常出现功能紊乱 少有组织损伤具有明显个体差异和遗传背景由特异性IgE抗体介导不需要补体参与 ThesequenceofeventsinthedevelopmentofimmediatehypersensitivityreactionsconsistsoftheproductionofIgEantibodiesinresponsetoanantigen bindingofIgEtoFcreceptorsofmastcellscross linkingoftheboundIgEbytheantigen andreleaseofmastcellmediators 12 一 参与I型超敏反应的主要成分 变应原 allergens 抗体IgE肥大细胞和嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞 13 一 参与I型超敏反应的主要成分 一 变应原 allergens 1 定义 变应原 能够选择性地诱导机体产生特异性IgE抗体应答 引起速发型变态反应的抗原性物质 2 常见变应原 1 某些药物或化学物质 如青霉素 磺胺等半抗原 2 吸入性变应原 如花粉颗粒 真菌孢子 动物皮毛 3 食物变应原 如牛奶 鸡蛋 鱼虾等动物蛋白 4 酶类物质 枯草菌溶素 5 生活垃圾 环境污染物等 上述各类抗原的混合物 14 二 IgE特应性个体 对某些抗原易产生IgE抗体的个体产生部位 呼吸道 胃肠道粘膜固有层浆细胞产生 IL 4作用重要 作用 亲细胞性抗体 与肥大细胞 嗜碱性粒细胞表面Fc R 结合 一 参与I型超敏反应的主要成分 15 三 肥大细胞和嗜碱性粒细胞 1 表面具高亲和性Fc R 2 胞质内含有嗜碱性颗粒 储存有肝素 白三烯 LT 组胺和嗜酸性粒细胞趋化因子等生物活性介质 一 参与I型超敏反应的主要成分 16 四 嗜酸性粒细胞活性介质具有毒性作用的颗粒蛋白和酶类物质 主要碱性蛋白 阳离子蛋白 神经毒素等 LT 血小板活化因子 PAF 一 参与I型超敏反应的主要成分和细胞 二 发生机制 致敏阶段活化阶段效应阶段 19 二 型超敏反应的发生过程和机制 一 致敏阶段 变应原进入机体 刺激机体产生IgE IgE与细胞表面相应Fc R 结合致敏靶细胞 结合特异性IgE的肥大细胞 嗜碱性粒细胞 致敏状态 维持时间 数月甚至更长 如长期不接触变应原 致敏状态可逐渐消失 20 二 激发阶段再次进入的变应原与致敏靶细胞表面IgE特异性结合 使Fc R 交联 从而使细胞脱颗粒释放生物活性介质和合成新介质 颗粒内预先形成储备介质 引起早期反应 组胺 激肽原酶等细胞内新合成介质 引起晚期反应 白三烯 前列腺素D2等 二 型超敏反应的发生过程和机制 22 参与 型超敏反应的介质的共同生物学效应 1 毛细血管扩张 血管通透性增高少量累及 充血 水肿 荨麻疹大量累及 有效血容量 血压 休克甚至死亡 2 平滑肌收缩支气管平滑肌痉挛 哮喘 呼吸困难肠道平滑肌痉挛 恶心 呕吐 腹痛 腹泻子宫平滑肌痉挛 流产 3 腺体分泌 23 三 效应阶段 生物活性介质作用于效应组织和器官 引起局部或全身过敏反应的阶段 二 型超敏反应的发生过程和机制 24 三 效应阶段 即刻 早期相反应 immediatereaction 发生时期 接触变应原后 数秒内发生 可持续数小时机制 颗粒内预先形成储备的介质 晚期相反应 late phasereaction 发生时期 变应原刺激后6 12小时发生 可持续数天机制 新合成的脂类介质 26 三 临床常见疾病 一 全身过敏性反应1 药物过敏性休克变应原以青霉素最为常见 其他还包括头孢菌素 链霉素 普鲁卡因等青霉素降解产物 青霉噻唑醛酸或青霉烯酸 与组织蛋白结合而形成完全抗原2 血清过敏性休克 如应用抗破伤风抗毒素进行紧急预防和治疗 27 二 呼吸道过敏反应变应原 花粉 尘螨 真菌 毛屑或呼吸道病原微生物感染常见疾病 过敏性鼻炎过敏性哮喘 29 三 消化道过敏反应变应原 鱼 虾 蟹 蛋 奶等常见疾病 过敏性胃肠炎 恶心 呕吐 腹痛 腹泻 重者过敏性休克 研究表明肠道黏膜表面SIgA含量明显减少和蛋白水解酶缺乏可能与消化道过敏反应发生有关 30 四 皮肤过敏反应变应原 药物 食物 冷热刺激等常见疾病 荨麻疹特应性皮炎 湿疹 血管神经性水肿 32 四 防治原则 一 远离变应原变应原检测 皮试1 目的 查明变应原 避免接触 以预防 型超敏反应 2 方法 可疑变应原稀释后 取0 1ml在前臂内侧皮内注射 15 20分钟后观察结果结果 局部皮肤红晕 风团直径 1cm为阳性 33 二 脱敏治疗1 异种免疫血清脱敏疗法用途 抗毒素皮试阳性又必须使用时方法 小剂量 短间隔 20 30分钟 多次注射原理 少量多次 致敏细胞分期分批脱敏 暂时全部脱敏 大量注射不致发病 34 二 脱敏治疗2 特异性变应原脱敏疗法 减敏疗法 用途 对于已查明而难以避免接触的变应原方法 小剂量 间隔较长时间 反复多次皮下注射原理 改变变应原进入途径 诱导产生特异性IgG 使IgE应答下降 特异性IgG 封闭Ab 阻断 影响IgE与变应原作用 35 三 药物防治 抑制介质合成和释放的药物阿司匹林 色甘酸二钠 肾上腺素和异丙肾上腺素2 介质拮抗药苯海拉明 扑尔敏 异丙嗪等抗组胺药 通过竞争性结合组胺受体而发挥作用改善效应器官反应性药物肾上腺素不仅解除支气管痉挛 而且使外周毛细管收缩升高血压 因此用于急救 36 四 免疫新疗法 将IL 12作为佐剂将变应原制备成DNA疫苗进行接种使用抗Fc RI的单克隆抗体重组可溶性IL 4R 第二节 型超敏反应 38 由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后在补体 吞噬细胞 NK细胞参与下 引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫应答 第二节 型超敏反应 39 一 型超敏反应的发生机制 一 靶细胞及其表面抗原靶细胞 正常的组织细胞改变的自身组织细胞被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞 40 一 靶细胞及其表面抗原变应原 正常存在于血细胞表面的同种异型抗原 如ABO血型抗原 Rh抗原和HLA抗原外源性抗原与正常组织之间具有的共同抗原 如链球菌胞壁的成分与心脏瓣膜 关节组织之间的共同抗原感染和理化因素所致改变的自身抗原结合在自身组织细胞表面的药物抗原表位或抗原 抗体复合物 TypeIIhypersensitivityinducedbyexogenousagents 42 二 抗体 补体及效应细胞的作用1 抗体 IgG IgM2 效应 激活补体调理吞噬ADCC 46 型超敏反应的特点 1 Ag在细胞表面2 参加的Ab IgG IgM Ag Ab在cell表面结合3 需补体 吞噬细胞及其它杀伤细胞参与4 结果 细胞溶解 裂解 47 二 临床常见的 型超敏反应性疾病 1 输血反应ABO血型不合体内有天然血型抗体 IgM 2 新生儿溶血症主要原因 母子间Rh血型不合 2 新生儿溶血症 HDNB 49 自身免疫性溶血性贫血各种因素致使红细胞的表面成分改变 产生抗RBC自身抗体 药物过敏性血细胞减少症 无辜旁立者型 药物抗原表位 组织蛋白 刺激产生抗体抗体与药物结合的血细胞相互作用抗体 药物 吸附在血细胞表面 二 临床常见的II型超敏反应性疾病 50 二 临床常见的 型超敏反应性疾病 5 肺出血 肾炎综合征 Goodpasture ssyndrome 6 甲状腺功能亢进 Graves病 抗体刺激型超敏反应 患者血清中含有一种抗甲状腺刺激素 TSH 受体的自身免疫性IgG抗体 与TSH受体结合 可模拟TSH作用 刺激甲状腺细胞分泌过多的甲状腺素 引起甲状腺功能亢进 但不破坏甲状腺细胞 51 第三节 型超敏反应 54 第三节 型超敏反应 由中等大小可溶性免疫复合物沉积于局部或全身毛细血管基底膜后 通过激活补体和在血小板 嗜碱性粒细胞 嗜中性粒细胞参与作用下 引起的以充血水肿 局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤 56 一 可溶性免疫复合物的形成与沉积中等大小可溶性免疫复合物的沉积 血管活性胺类物质的作用 可使血管内皮细胞间隙增大 血管通透性增加 有助于免疫复合物向组织内沉积 局部解剖和血液动力学因素的作用沉积部位特点 血压较高 毛细血管迂回处如 肾小球基底膜 关节滑膜等处 一 发生机制 57 三 免疫复合物沉积后引起的组织损伤补体的作用补体经经典途径被激活后 释放过敏毒素 C3a C5a 引起肥大细胞 嗜碱性粒细胞脱颗粒 释放血管胺活性物质 引起水肿 同时还吸引大量的中性粒细胞聚集 一 发生机制 58 三 免疫复合物沉积后引起的组织损伤中性粒细胞的作用中性粒细胞浸润是病理组织学的主要特征之一 释放大量的溶酶体酶 如蛋白水解酶 激肽原酶等等 可水解血管及周围组织 一 发生机制 59 三 免疫复合物沉积后引起的组织损伤血小板的作用C3b使血小板活化 产生5 羟色胺 使血管通透性增加 使血小板凝集形成血栓 从而造成局部组织缺血 坏死 进一步加重局部的水肿 一 发生机制 61 1 免疫复合物形成于血循环中 2 参加的Ab为IgG 主要 IgM 3 必须有补体参加 4 引起以中性粒细胞浸润为主的炎症 组织损伤 二 型超敏反应的特点 62 三 临床常见疾病 一 局部免疫复合物病1 Arthus反应 是一种实验性局部 型超敏反应现象 兔皮下反复注射马血清再次注射马血清注射局部 红肿 出血 坏死等2 类Arthus反应现象 见于胰岛素依赖型糖尿病患者 数周后 Arthusreaction 64 二 全身性免疫复合物病1 血清病 serumsickness 现象 初次注射 大量 抗毒素 马血清 1 2周后 发热 皮疹 淋巴结肿大 关节痛 一过性蛋白尿等机制 由于体内抗体 抗抗毒素抗体 已产生 但抗原 抗毒素 尚未完全排除 二者结合形成中分子免疫复合物 沉积而致病 类似反应 应用大剂量青霉素 磺胺等药物也可引起 Serumsickness 66 二 全身性免疫复合物病2 系统性红斑狼疮 systemiclupuserythematosis SLE 体内持续出现的核抗原和抗核抗体复合物 反复沉积于皮肤 肾小球 关节和其它部位的血管壁 引起多个脏器的损伤 Systemiclupuserythematosus 69 第四节 型超敏反应 型超敏反应是由效应T细胞与特异性抗原结合作用后 引起的以单个核细胞浸润和组织细胞损伤为主要特征的炎症反应 其本质是细胞免疫 一般在再次接触抗原后24 72小时发生 故称迟发型超敏反应 delayedtypehypersensitivity DTH 70 一 发生机制 一 抗原与相关细胞1 抗原胞内寄生微生物 寄生虫 化学物质2 效应细胞 具相应受体的CD4 Th细胞 CD8 CTL细胞 71 二 T细胞介导炎症反应和组织损伤1 CD4 Th1细胞介导的炎症反应和组织损伤 单个核细胞浸润为主的免疫损伤2 CD8 CTL细胞介导的细胞毒作用 靶细胞的凋亡和坏死 一 发生机制 IndifferentTcell mediateddiseases tissueinjuryiscausedbyadelayed typehypersensitivityreactionmediatedbyCD4 TcellsorbykillingofhostcellsbyCD8 CTLs ThemechanismsoftissueinjuryarethesameasthemechanismsusedbyTcellstoeliminatecell associatedmicrobes CD4 Tcellsmayreactagainstcellortissueantigensandsecretecytokinesthatinducelocalinflammationandactivatemacrophages CD8 Tcellsspecificforantigensonhostcellsmaydirectlykillthesecells InmanyTcell mediatedautoimmunediseases bothCD4 TcellsandCD8 Tcellsspecificforselfantigensarepresent andbothcontributetotissueinjury 74 75 型超敏反应特点 1 细胞免疫为基础2 迟发3 单个核细胞 M 浸润为主的炎症主要有两种不同的病理损伤机制 即迟发型超敏反应性炎症 细胞介导的细胞毒反应 77 1 感染性迟发型超敏反应在某些胞内寄生菌 病毒 真菌感染过程中发生的超敏反应 故称感染性迟发型超敏反应 举例 结核病人 肺空洞形成 干酪样坏死 麻风病人 皮肤肉芽肿形成 结核菌素皮试 局部组织损伤 二 临床常见的 型超敏反应性疾病 78 2 接触性迟发型超敏反应接触性皮炎抗原 多为半抗原 油漆 染料 农药 化妆品 药物 磺胺 青霉素 化学物质 二硝基氯 氟苯 金属镍 铬等 表现 局部皮肤 红肿 皮疹 水疱 严重者出现剥脱性皮炎 二 临床常见的 型超敏反应性疾病 Contactdermatitisreactiontoleather Contactdermatitisreactiontomangosap Granulomainaleprosypatient SUMMARY Immuneresponsesthatcausetissueinjuryarecalledhypersensitivityreactions andthediseasescausedbythesereactionsarecalledhypersensitivitydiseasesorimmune mediatedinflammatorydiseases Hypersensitivityreactionsmayarisefromuncontrolledorabnormalresponsestoforeignantigensorautoimmuneresponsesagainstselfantigens Hypersensitivityreactionsareclassifiedaccordingtothemechanismoftissueinjury Immediatehypersensitivity typeI commonlycalledallergy iscausedbytheproductionofIgEantibodyagainstenvironmentalantigens