TAC在难治性肾综中应用

他克莫司在肾小球疾病的应用 保护足细胞 速降蛋白尿2013 12 28 目录 中国肾小球疾病的流行现状肾小球疾病的核心治疗目标他克莫司治疗肾小球疾病的机理他克莫司在成人肾综的应用 中国肾小球疾病的流行现状 保护足细胞 速降蛋白尿 中国慢性肾脏病流行病学调查 中国慢性肾脏病发病率 10 6 中国慢性肾脏病患者约 1 17亿人中国需要透析患者200 300万人中国能够透析患者不足25万人 柳叶刀 待发表 卫生部血液净化质控中心2011 中国ESRD增长率远高于人口增长率 每年0 7 人口增长 每年10 12 ESRD增长 Source CourtesyChineseMedicalInsuranceAgency2006datapresentedinISPD2006DialysisEconomicsRoundtable 肾小球肾炎是中国ESRD的首要原因占比高达45 EpidemiologyandParticularFeaturesofGlomerularDiseasesinChinaPresentedByProfWangHaiyan China WCN2011 肾小球肾炎45 伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的病理分型 EpidemiologyandParticularFeaturesofGlomerularDiseasesinChinaPresentedByProfWangHaiyan China WCN2011 IMN MCD FSGS和IgA肾病占据伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的57 狼疮性肾炎在中国继发性肾小球肾炎中占首位 5162例 2000 2010 Presentbyliuzhihong China WCN2013ArthritisRheum 2006 54 2963 57 5 34 6 肾小球疾病治疗是中国重要卫生问题 慢性肾脏病是中国的重要卫生问题ESRD增长率高达10 12 年肾小球肾炎是中国ESRD的首要原因占比高达45 IMN MCD FSGS和IgA肾病占据伴有肾病性蛋白尿的肾小球疾病的57 狼疮性肾炎在中国继发性小球肾炎中占首位 肾小球疾病的核心治疗目标 保护足细胞 速降蛋白尿 CameronJS In TheNephroticSyndrome 1988 理论获得循证证据的支持 肾病范围内的蛋白尿持续存在 是长期预后不良的预测因子蛋白尿的快速缓解 即使是部分缓解 也是预后良好的征象 预测因子 并且对肾功能具有长期保护作用 保护因子 快速降低蛋白尿 有助于改善预后 NEJM 蛋白尿程度与肾功能相关 MDRD研究 Klahretal NEnglJMed1994 330 13 877 84 持续蛋白尿 3g d患者肾功能下降速度为持续蛋白尿 1g d患者的25倍 多因素COX回归模型显示 尿蛋白定量 1 0g d患者进入终点事件的风险是 1 0g d患者的3 3倍 JamSocNephrol18 3177 3183 2007 3177 3183JnephrolDailyTransplant 201120 2 101 108 蛋白尿 1 0g dIgA患者 肾功能恶化风险增加3 3 25倍 重症狼疮性肾炎完全缓解率与蛋白尿降低速度相关 研究目的 探讨在治疗起始的3 6个月蛋白尿降低速度是否可以作为SLE LN的完全缓解率的预测因子研究方法 血浆置换研究中报道的86例成年LN患者 IV V型 均接受泼尼松龙和口服环磷酰胺治疗 其中40例接受血浆置换治疗经过治疗后37例 44 获得完全缓解 平均完全缓解时间为16 14M 对比完全缓解组和未缓解组患者3M 6M蛋白尿变化情况 PUB211 CompleteRemissionIsSevereLupusNephritis AssessingtheRateofLossinProteinuria StephenM Korbet MD FASN EdmundJ Lewis etal 2011ASNcongress 第三军医大学西南医院肾科 研究结论 在起始治疗3 6个月时 蛋白尿降低的速度有助于预测患者是否可以获得完全缓解 3M 6M时蛋白尿降低速度与完全缓解显著相关 获得完全缓解的患者在治疗起始3M 6M蛋白尿降低速度显著快于未缓解的患者 PUB211 CompleteRemissionIsSevereLupusNephritis AssessingtheRateofLossinProteinuria StephenM Korbet MD FASN EdmundJ Lewis etal 2011ASNcongress 治疗3个月 治疗6个月 肾小球疾病治疗的核心目标 降低蛋白尿 降低蛋白尿 降低动脉压 降低总胆固醇 降低血小板聚集 他克莫司治疗肾小球疾病的机理 保护足细胞 速降蛋白尿 他克莫司治疗肾病的可能机制 保护足细胞功能 Sch nenbergerE EhrichJH HallerH etal NephrolDialTransplant 2011 26 1 18 24 CNIs 他克莫司主要机制 抑制T细胞活化的信号转导通路 FKBP12 FK506结合蛋白 Calcineurin 钙调磷酸酶 Calmodulin 钙调蛋白NFAT 活化T细胞核因子 nuclearfactorofactivatedTcellsIL 2promotor IL 2启动子 ScottLJ etal ADISDRUGEVALUATION 2003 63 12 1247 97 作用强度是环孢素A的10 100倍 他克莫司治疗肾小球疾病的机理 他克莫司保护足细胞功能显著抑制足细胞钙调磷酸酶 增加synaptopodin的表达抑制足细胞瞬时受体电位阳离子通道蛋白6 TRPC6 活性 稳定足细胞骨架结构抑制T细胞活化的信号转导通路 作用强度是环孢素A的10 100倍 他克莫司在成人肾小球疾病中的应用 保护足细胞 速降蛋白尿 他克莫司在难治性肾病综合征的应用 MCD 他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗2007ASNAbstract1004他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗2008ASNAbstract1976 环磷酰胺和他克莫司用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗 作者及研究单位 XiayuLi HengLi JianghuaChen QiangHe RongLvTheFirstAffiliatedHospital MedicalCollege ZhejiangUniversity研究对象 26例激素依赖性微小病变型肾病综合征的成人患者研究方案 分组 A 他克莫司 强的松 12例Tac血药浓度4 8ng ml治疗24周B CTx 静脉 强的松 14例CTx静脉冲击 750mg m2BS 每4周一次共治疗24周 2007ASNAbstract1004 环磷酰胺和他克莫司用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗 24周观察结果 完全缓解率CR CTX组 76 9 Tac组 90 9 平均达到完全缓解的时间 他克莫司组显著短于CTx组 P 0 031 48周随访结果 复发 CTx及Tac组分别为30 VS40 20 CTx组患者为反复复发两组患者的肾脏功能均没有明显恶化 2007ASNAbstract1004 环磷酰胺和他克莫司用于成人激素依赖性微小病变型肾病综合征的减激素治疗 结论 24周的口服Tac以及静脉CTx治疗对于激素依赖性微小病变型肾病综合征的患者是减少激素的良好选择 与CTx比较 他克莫司治疗可以更迅速达到缓解 2007ASNAbstract1004 他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗 作者及研究单位 HengLi XiayuLi JianghuaChen TheKidneyDiseaseCenter TheFirstAffiliatedHospital MedicalCollege ZhejiangUniversity Hangzhou Zhejiang China研究对象30例SR MCD研究方案 Tac Pred 16PtsCTx Pred 14Pts 2008ASNAbstract1976 他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗 2008ASNAbstract1976 p 0 05 平均缓解时间 p 0 05Tac 66 3 51 0daysCTx 88 1 34 4days 缓解率 他克莫司和环磷酰胺对照用于成人激素抵抗微小病变型肾病综合征的治疗 结论 他克莫司治疗成人激素抵抗微小病变肾病综合征的治疗与CTx比较是更有效的选择 2008ASNAbstract1976 利妥昔单抗VSCNI治疗激素依赖型肾病综合征 回顾性 对照研究 37例1 18岁激素依赖型肾病综合征 经2种药物以上治疗失败 左旋咪唑 环磷酰胺 MMF 分别给予利妥昔单抗治疗或CNI治疗 治疗时间大于12个月 RTX N 10 375mg m2IVfor2weeklydosesCNI N 27 CsA4 6mg kg d Tac0 1 0 2mg kg d若复发 则给予泼尼松龙2mg kg d治疗 直至缓解后逐渐减少剂量CNI组平均随访26个月 RTX组平均随访14个月 SA PO2871 Rituximabvs CalcineurinInhibitorsinSteroidDependentNephroticSyndrome AditiSinha MD AshimaGulati MD etal 2011ASNcongress CNIvsRTX持续缓解率相当相比于RTX CNI维持缓解的时间更长 SA PO2871 Rituximabvs CalcineurinInhibitorsinSteroidDependentNephroticSyndrome AditiSinha MD AshimaGulati MD etal 2011ASNcongress 不同免疫抑制剂治疗成人原发性FSGS的对比 回顾性 对照研究 58例原发性FSGS患者 根据治疗方案分为CTX MMF CsA组 比较三组患者在12周 24周蛋白尿水平 完全缓解率和部分缓解率 SA PO2881 ComparativeResponseofinmunosuppresiveTreatmentonProteinuriainAdultswithPrimaryFocalandSegmentalGlomeruloesclerosis DianaElviaCejaVillanueva MD MBBS 2011ASNcongress 蛋白尿水平 g d 缓解率 CTxvsMMF p 0 005 P 0 009 他克莫司在特殊人群肾小球疾病中的应用 保护足细胞 速降蛋白尿 他克莫司 儿童难治性肾综的可靠之选 保护足细胞 速降蛋白尿 儿童难治性肾病综合征比例高达约50 60 中华医学会儿科学分会肾脏病学组 中华儿科杂志2009年3月第47卷第3期167 170 激素耐药型肾病综合征 频繁复发 依赖肾病综合征 难治性肾病综合征 35 儿童难治性肾病综合征是治疗难题 EknoyanG etal Kidneyinter Suppl 2012 2 139 274 中华人民共和国国家统计局 中国2010年人口普查资料中华医学会儿科学分会肾脏病学组 中华儿科杂志2009年3月第47卷第3期167 170 中国儿童常见的肾小球疾病以原发性肾病综合征为主 患病率为16 10万 18岁以下患儿约4 6万人 中国0 18岁人口约为2 9亿人 80 90 的PNS对激素可获得完全缓解 但有76 93 复发 45 50 为频繁复发或激素依赖激素耐药型肾病综合征是临床较棘手的问题 没有获得部分或完全缓解的所有SRNS 5年内发展至终末期的肾脏病的风险为50 长期或反复使用激素副作用大 会导致肥胖 生长抑制 高血压 糖尿病 骨质疏松 白内障等 儿童难治性肾病综合征有没有更有效的治疗方案呢 他克莫司治疗儿童激素抵抗的FSGS SA 缓解率高 单中心前瞻性研究 20例激素抵抗的FSGS儿童患者 平均11 1岁 平均病程4 7年 他克莫司 0 2 0 4mg kg d 7 15ng mL 治疗12个月 停药后平均随访27 5个月强的松3 5mg kg 隔天 完全缓解后减量 未完全缓解者 治疗3个月减至1mg kg 隔天 BhimmaR AdhikariMetal AmJNephrol 2006 26 6 544 51 缓解率 14例患者6M治疗后进行肾脏重复活检 没有发现肾脏小管CNI毒性改变 平均缓解时间 21W 研究结论 对于儿童SR FSGS TAC可以有效诱导缓解 且安全性良好 系统性回顾研究 1986 1 2007 6 279篇文章 28项研究 22是前瞻性研究 6 22是前瞻性随机试验 390名患儿经肾活检证实是FSGS CsA的患者332名 FK506的患者33名 CsA CTX的患者6名 FK506 CTX的患者6名 CTX9名 CTX 本丁酸氮芥4名患儿年龄为7 2 3 8岁 随访时间为42 9 38 6个月 他克莫司治疗激素抵抗性原发性FSGS的疗效比环孢素A更好 JenalinD DavidH etal ASN2008 SA PO3068 A 研究结论 对于SR FSGS TAC的疗效有显著优于环孢素A 且TAC联合CTX治疗可以提高患者疗效 AshimaGulati ASinha A etal MulticenterRCTcomparingefficacyoftacrolimustoIVcyclophosphamideinchildrenwithsteroidresistantnephriticsyndrome 研究设计 多中心 前瞻性 开放性随机对照试验 相比于静脉环磷酰胺 他克莫司治疗激素抵抗性肾综缓解率更高 KI 2012 AshimaGulati ASinha A etal MulticenterRCTcomparingefficacyoftacrolimustoIVcyclophosphamideinchildrenwithsteroidresistantnephriticsyndrome P 0 001 P 0 001 53 相比于静脉环磷酰胺 他克莫司治疗激素抵抗性肾综缓解率更高 治疗6个月他克莫司总缓解率高达83 是环磷酰胺的1 8倍 治疗失败率比环磷酰胺低68 治疗12个月持续缓解率是环磷酰胺的1 7倍 他克莫司组比环磷酰胺组平均缓解时间少1 2个月维持缓解率高30 2 他克莫司组达到完全 部分缓解的平均时间为3 5 1 7个月 显著少于环磷酰胺组的4 7 1 7个月 P 0 001 治疗12个月时 他克莫司组持续缓解率为73 1 显著高于环磷酰胺组的42 9 P 0 002 达到完全 部分缓解平均时间 月 持续缓解率 P 0 002 AshimaGulati ASinha A etal MulticenterRCTcomparingefficacyoftacrolimustoIVcyclophosphamideinchildrenwithsteroidresistantnephriticsyndrome 他克莫司 他克莫司 环磷酰胺 环磷酰胺 3 5M 4 7M 42 9 73 1 他克莫司组达到完全 部分缓解的平均时间为3 5 1 7个月 显著少于环磷酰胺组的4 7 1 7个月 P 0 001 治疗12个月时 他克莫司组持续缓解率为73 1 显著高于环磷酰胺组的42 9 P 0 002 相比于环磷酰胺治疗他克莫司治疗获取缓解的可能性增加4 8倍 AshimaGulati ASinha A etal MulticenterRCTcomparingefficacyoftacrolimustoIVcyclophosphamideinchildrenwithsteroidresistantnephriticsyndrome 他克莫司组安全性更高 严重感染发生率低于环磷酰胺组 他克莫司组的严重不良反应发生率低于环磷酰胺组 分别为4例和16例 其中下呼吸道感染分别为3例和8例 腹膜炎分别为1例和8例 他克莫司组无患者因严重感染中断治疗 而环磷酰胺组有8例 两组均未有高血糖 中性粒细胞减少症以及脱发病例报告 AshimaGulati ASinha A etal MulticenterRCTcomparingefficacyoftacrolimustoIVcyclophosphamideinchildrenwithsteroidresistantnephriticsyndrome KI 2012 研究设计 随机 对照临床试验 20例激素抵抗型肾病综合征 SRNS 患儿 MedeirosM FuentesY ValverdeS etct SuperiorResultswithTacrolimusThanCiclosporineinChildrenwithSteroidRestantNephroticSyndrome 他克莫司治疗儿童激素抵抗型肾病综合征比环孢素的缓解率更高 更安全 他克莫司组更安全 新发高血压发生率仅为10 显著低于环孢素组 P 0 21 他克莫司治疗儿童SRNS疗效优于环孢素A 前瞻性 随机 对照研究 41例活检证实的儿童激素抵抗型肾病综合征患者 他克莫司组 n 21 起始剂量0 1 0 2mg kg d 目标谷浓度5 8ng mL 环孢素A组 n 20 起始剂量5 6mg kg d 目标谷浓度100 150ng mL 疗程1年 两组治疗均联合激素治疗 ChoudhryS BaggaA HariP etal AmJKidneyDis 2009 53 760 769 治疗无反应的可能性 Kaplan Meier分析 PRorCR 他克莫司是CsA的1 23倍 P 0 05 他克莫司组的复发率低CsA P 0 01 他克莫司组血清胆固醇下降明显 P 0 001 他克莫司治疗儿童SRNS安全性优于环孢素A ChoudhryS BaggaA HariP etal AmJKidneyDis 2009 53 760 769 多毛发生比例95 vs0 齿龈增生比例是12 8倍 环孢素A组持续性肾毒性的发生率是他克莫司组的2 1倍 环孢素A组可逆性肾毒性的发生率是他克莫司组的1 5倍 激素耐药型肾病综合征诊治循证指南推荐他克莫司用于SRNS治疗 中华医学会儿科学分会肾脏病学组 中华儿科杂志2009年3月第47卷第3期167 170 他克莫司是一种更为安全 有效的免疫抑制剂 其免疫抑制作用是CsA的10 100倍 不良反应较CsA少他克莫司 剂量为0 10 0 15mg kg d 每12小时1次 维持谷浓度在5 10 g L他克莫司诱导期3 6个月 连续使用他克莫司3个月蛋白尿仍较基线值减少 50 即认为他克莫司耐药 应停药改用其他方案 有效则建议诱导6个月后逐渐减量维持 每3个月减25 总疗程12 24个月 KDIGO指南推荐 EknoyanG etal Kidneyinter Suppl 2012 2 139 274 CNI可以作为儿童激素抵抗型肾综的初始治疗方案 1B 建议CNI治疗至少持续6个月 如果没有获得部分或者完全缓解 则可停药 2C 如果治疗6个月至少获得了部分缓解 那么建议CNI至少需持续12个月 2C 建议CNI与小剂量激素联合使用 2D 小样本研究表明他克莫司治疗儿童肾病综合征频繁复发 激素依赖的患者有较好的疗效林荣华陈丽植凌逸红蒋小云莫樱等 中国医师进修杂志2010年9月5日第33卷第25期 56 58 目的 探讨FK506治疗儿童难治性肾病综合征的疗效和安全性方法 16例难治性NS患儿 SDNS2例 FRNS4例 SRNS10例 15例使用过CTX和CsA 其中4例曾加用MMF 均无效 改为FK506联合泼尼松治疗 维持FK506血药浓度在5 10 g L 疗程10个月后逐渐减量 总疗程12 24个月结果 缓解15例 无效l例 FRNS4例和SDNS2例均缓解结论 FK506是治疗儿童难治性NS有效 安全的药物 尤其对SDNS FRNS有较好的疗效 65例原发性肾病综合征的患儿 2 3 15岁 42例激素依赖型 23例激素耐药型 37例频繁复发型他克莫司 0 1 0 15mg kg 5 10ng ml 治疗6个月减量 每3个月减25 治疗6 24个月 他克莫司治疗儿童肾病综合征频繁复发 激素依赖的患者缓解率高夏正坤刘光陵高远赋樊忠民等 缓解率 他克莫司治疗频繁复发缓解率83 8 他克莫司治疗激素依赖缓解率95 2 中华