三阴性乳腺癌(TNBC)治疗进展

三阴性乳腺癌治疗进展 三阴性乳腺癌 TNBC 治疗进展 TNBC的定义及流行病学TNBC的分型 特征及标志物TNBC的预后TNBC的治疗进展 St Gallen共识的乳腺癌分子亚型 定义 三阴乳腺癌 TNBC 定义为缺乏雌激素受体 ER 孕激素受体 PR 及HER2过度表达或基因扩增的乳腺癌亚型TNBC与基底细胞样乳腺癌 BLBC 不是等同概念 有70 80 左右的交集1 2 3 4 流行病学 每年全球约一百万例乳腺癌新发病例 其中超过17万为三阴乳腺癌 TNBC 130 的TNBC可发展为转移性乳腺癌2年轻妇女罹患TNBC的风险更高 TNBC的平均诊断年龄为53岁 而其他类型的乳腺癌为58岁3TNBC在绝经前非洲裔女性中最为多见 达39 同一年龄群的非非洲裔女性仅15 左右4 TNBC的分型 特征及标志物 TNBC可分为基底细胞样型和非基底细胞样型 其中前者占75 80 TNBC核分级高 组织学分级高 肿瘤侵袭性强 切缘易受侵 多伴有淋巴细胞受侵及中心纤维化带 而中心纤维化及小部分淋巴细胞受侵与TNBC易发生远处转移有关 TNBC标志物表达情况 注 HR 激素受体 EGFR 表皮生长因子受体 CK 细胞角蛋白 cadherin 钙黏蛋白 AR 雄激素受体 TNBC的预后 预后极差 5年生存率不足15 复发迅速 诊断后5年内是死亡高峰 患者脑转移发生率高 可迅速出现远处转移而导致死亡与非TNBC相比 TNBC患者的无病生存与肿瘤大小 2cm或 2cm p 0 02 淋巴结状态 阳性或阴性 p 0 0001 和月经状况 绝经前或绝经后 p 0 001 相关 ESMO 局部复发或转移性乳腺癌诊断 治疗和随访指南 对TNBC治疗建议 1 对激素受体阴性的乳腺癌 应考虑选择细胞毒药物治疗对于以蒽环类药物为基础辅助化疗的进展者 一线治疗首选以紫杉类为基础的化疗 这是唯一具有1类证据水平 1A 的标准治疗对于多数患者 单药细胞毒药物序贯化疗与联合化疗的总生存期无显著差异 但前者的毒性反应相对较少 患者生活质量较高 ESMO 局部复发或转移性乳腺癌诊断 治疗和随访指南 对TNBC治疗建议 2 二线及以上的治疗仍无标准治疗 缺乏相应的循证医学证据每种化疗方案的持续时间及化疗周期数要遵循个体化治疗的原则 三线以后的治疗 应考虑患者是否具备良好的体能状态评分 PS 及其对之前化疗的反应不主张大剂量化疗 NCCN指南对TNBC治疗建议 1 激素受体阴性 HER2阴性乳腺癌的全身辅助治疗推荐pT1 pT2 pT3同时pN0或pN1mi 腋窝淋巴结转移灶 2cm 的患者 肿瘤 0 5cm或微浸润 其中对pN0者不考虑化疗 对pN1mi者考虑化疗 肿瘤0 6 1 0cm 考虑化疗 1类证据 肿瘤 1cm 应行辅助化疗 1类证据 淋巴结阳性 指同侧腋窝淋巴结有1个或多个 2mm的转移灶 的患者 应行辅助化疗 1类证据 NCCN指南对TNBC治疗建议 2 ER和PR阴性 或ER阳性和 或 PR阳性但内分泌治疗抗拒 且HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗推荐仅有骨或软组织转移或无症状内脏转移的患者 考虑内分泌治疗试验有症状内脏转移的患者 化疗 如果连用3个方案无效或ECOG评分 3 终止化疗 给予姑息治疗 TNBC的治疗进展 化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗 化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂 蒽环类与紫杉类 因对ER 晚期乳腺癌疗效显著 而作为晚期TNBC的一线治疗 但发现对TNBC的疗效欠佳 蒽环类及紫杉类对晚期TNBC的平均化疗有效期 n 111 蒽环类与紫杉类 疗效欠佳的原因这两类药物通常用于辅助化疗大剂量的蒽环类可造成心脏毒性反应无疾病时间短 是否有更有效的细胞毒药物可供选择 ChaconRD etal BreastCancerResearch2010 12 S2 S3 健择联合紫杉醇 一线治疗 多中心 非随机 开放的I II期研究入组标准日本MBC或无法手术的局部晚期BC患者接受含蒽环类化疗作为新辅助 辅助化疗后疾病进展未接受过针对转移病灶的化疗入组前新辅助 辅助化疗 包括紫杉类 必须超过12个月 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 健择联合紫杉醇 一线治疗 n 62第一阶段 12例患者分两组 各6例 接受紫杉醇175mg m2联合健择1000mg m2或健择1250mg m2以决定推荐剂量第二阶段 另50例患者接受推荐剂量的健择 1250mg m2 联合紫杉醇175mg m2 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 健择联合紫杉醇 一线治疗 主要终点缓解率提高25 的95 可信区间 CI 下限次要终点中位缓解期至肿瘤进展时间中位生存期1年及2年生存率 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 健择联合紫杉醇 一线治疗 给药方式 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 健择联合紫杉醇 一线治疗 AogiK etal CancerChemotherPharmacol2010 卡培他滨联合伊沙匹隆 三线治疗 两个大型III期研究的汇总分析046 JCO2007 对蒽环类及紫杉类耐药的MBC048 既往接受过蒽环类或紫杉类治疗的MBC C 卡培他滨 I 伊沙匹隆 RugoH etal 2008SABCSAbstract 3057 卡培他滨联合伊沙匹隆 三线治疗 在046所有随机分组患者及048随机分组至病灶可测量患者中计算ORR及PFS 所有随机分组患者 TNBC亚组的治疗结果 RugoH etal 2008SABCSAbstract 3057 C 卡培他滨 I 伊沙匹隆 TNBC的治疗进展 化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗 化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂 紫杉醇联合贝伐单抗 O ShaughnessyJ etal 2009SABCSAbstract207 一线治疗 E2100 多中心 开放 随机 对照 III期研究 P 90mg m2IV 1hqw 3w B 10mg kgq2w q4wP 90mg m2IV 1hqw 3w 安慰剂q4w 多西他赛联合贝伐单抗 一线治疗 AVADO 多中心 双盲 随机 对照 III期研究 O ShaughnessyJ etal 2009SABCSAbstract207 DB7 5 D 100mg m2q3w B 7 5mg kgq3w DB15 D 100mg m2q3w B 15mg kgq3w D 100mg m2q3w 安慰剂 化疗联合贝伐单抗 紫杉醇90mg m2d1 8 15q4w 175mg m2d1 8 q3w 多西他赛75 100mg m2d1 8q3w健择1250mg m2d1 8q3w卡培他滨1000mg m2bidd1 14q3w长春瑞滨30mg m2d1 8 15q3w贝伐单抗或安慰剂 15mg kgq3w或10mg kgq2w 分层因素 化疗方案从诊断到第1次进展时间ER PR状态 A Brufsky etal 2011ASCO Abstract 1010 RIBBON 2研究亚组分析 二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC可有PFS获益 OS有延长趋势 A Brufsky etal 2011ASCO Abstract 1010 治疗 化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗 化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂 伊立替康联合西妥昔单抗 II期研究 入组标准病灶可测量的MBC既往接受过蒽环类和 或紫杉类化疗n 19 其中TNBC11例 58 11例TNBC患者中 RR 18 CBR 27 HobdayTJ etal ASCO2008Abstract1081 卡铂联合西妥昔单抗 CareyLA etal 2008ASCOAbstract1009 卡铂联合西妥昔单抗 PR在一 二 三线治疗中无差异 CareyLA etal 2008ASCOAbstract1009 是否存在更好选择 肿瘤缓解情况 TNBC的治疗进展 化疗蒽环类与紫杉类健择联合紫杉醇卡培他滨联合伊沙匹隆化疗联合抗血管生成剂紫杉醇联合贝伐单抗多西他赛联合贝伐单抗化疗联合贝伐单抗 化疗联合EGFR抗体伊立替康联合西妥昔单抗卡铂联合西妥昔单抗化疗联合PARP1制剂 化疗联合Iniparib 原理与基础 PARP 多聚 ADP 核糖 聚合酶HR 同源性整合DNA损伤治疗联合PARP抑制剂能增强细胞毒 使更多细胞进入 不修复 通路 TelliML etal ClinBreastCancer 2010 10 S1 E16 E22 Iniparib BSI 201 联合化疗治疗TNBC研究设计 多中心随机化 期研究 健择1000mg m2 IV d1 8 卡铂AUC2 IV d1 8Iniparib5 6mg kg IV d1 4 8 11在初步分析时有96 n 152 的患者交叉至化疗 Iniparib组 IV期三阴性乳腺癌ECOGPS0 1允许稳定的CNS转移灶存在之前接受过0 2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层一线二 三线 主要终点 OS PFS两者之一达到即为阳性次要终点 ORR 安全性 耐受性 化疗 Iniparib组药代动力学 疾病进展后允许交叉至化疗 Iniparib组 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 与化疗组相比 化疗 Iniparib组不能显著延长PFS和OS ITT人群 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 化疗 化疗 Iniparib 化疗 化疗 Iniparib ITT人群总缓解率两组相近 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 研究结论 根据预设标准 Iniparib联合化疗未能延长PFS或OS根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS OS表明二 三线人群的疗效有潜在获益有待进一步研究确认Iniparib联合化疗组安全性得到确认 不良反应与化疗组相当为进一步明确哪些患者能从Iniparib获益 正在进行相关分子标记物分析 O Shaughnessy etal 2011ASCO Abstract 1007 引发思考 期研究结果令人振奋 Iniparib联合化疗对比化疗显著改善mTNBC患者的临床获益及生存情况 为何 期研究结果却是阴性 引发思考 该 研究与之前报道的 期研究具有相似的入组条件 而且给药方案相同 期研究入组患者更多 519vs 123 OS和PFS为共同的主要终点 引发思考 期研究结果不一致 可能的原因 患者基线特征存在差异BRCA1相关乳腺癌具体例数不清楚基底样乳腺癌具体例数不清楚关于最佳联合化疗方案尚不清楚 期研究中化疗组缓解率30 PFS4 1月 与 期研究相似 药物减量及停药情