青霉素类

-内酰胺类抗生素,重庆医科大学药理教研室 万敬员,-Lactam antibiotics are useful and frequently prescribed antibiotics that share a common structure and mechanism of actioninhibition of synthesis of the bacterial peptidoglycan cell wall.,substituents,R,Nucleus 6-aminopenicillanic acid(6-APA) 6-氨基青霉烷酸,A,B,分 类青霉素类Penicillins ：天然青霉素、半合成青霉素头孢菌素类Cephalosporins ：一、二、三、四代非典型的-内酰胺类Other-Lactam Antibiotics: 头霉素类 氧头孢烯类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制药,抗菌作用机制,抗菌机制,作用靶点： 黏肽合成酶青霉素结合蛋白（PBPs）PBPs分类： PBP-1，PBP-2，PBP-3,PBP-4 与细菌形态和功能相关，维持 细菌生命必需,抗菌机制,抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常,耐药机制,产生水解酶窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素广谱酶：水解青霉素和头孢菌素超广谱酶 (ESBLs) ：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生改变靶位结构 耐甲氧西林葡萄球菌 (Methicillin-Resistant S. Aureus /Epidermidis, MRSA/MRSE) 多一个PBP-2a，其功能相当于敏感金葡菌全部主要PBPs的功能，并且与抗生素结合的亲和力极低，因而细菌对万古霉素以外几乎所有常用抗生素都耐药。,青霉素类抗生素,A tale by A. Fleming,He took a sample of the mold from the contaminated plate. He found that it was from the penicillium family, later specified as Penicillium notatum. Fleming presented his findings in 1929, but they raised little interest. He published a report on penicillin and its potential uses in the British Journal of Experimental Pathology.,/nsu/021028/021028-2.html,Inspired by musicologists use of fragmented scores to complete the unfinished works of great composers, a British researcher has pieced together Alexander Flemings laboratory scribblings to recreate a paper that he says restores the reputation of the much-maligned discoverer of penicillin.,链球菌,青霉素,Thanks to work by Alexander Fleming (1881-1955), Howard Florey ( 1898-1968) and Ernst Chain (1906-1979), penicillin was first produced on a large scale for human use in 1943. At this time, the development of a pill that could reliably kill bacteria was a remarkable development and many lives were saved during World War II because this medication was available.,For lecture only , BC Yang,1928年Alexander Fleming1940年 Chain and Florey1945年 the Nobel prize 50年代末 半合成青霉素,Discovery and Development,6-APA,分 类,天然青霉素：青霉素半合成青霉素： 耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林,青霉素（penicillin）,又称苄青霉素、青霉素G结晶性白色粉末，室温稳定水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 临用前配制易被酸、碱、醇和金属离子破坏 用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍,青霉素抗菌作用,1. G+菌 高度敏感： 球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆 菌，乳酸杆菌 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌产青霉素酶,青霉素抗菌作用,2. G-菌 高度敏感 球菌脑膜炎球菌，韦容球菌 杆菌流感杆菌，百日咳杆菌 敏感但耐药：淋球菌（产生-内酰胺酶）3. 其他 螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端） 牛放线菌,青霉素 G(penicillin G),1. 不耐酸、肌内注射吸收好,2. 主要分布细胞外液，炎症时可通过血脑屏障,3. 原形经尿排泄,4. 与丙磺舒合用延长作用时间,青霉素临床应用,首选用药：链球菌感染性疾病溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎肺炎链球菌大叶性肺炎，中耳炎脑膜炎奈瑟菌等引起的脑膜炎螺旋体、放线菌感染:出血热、梅毒、回归热G+杆菌感染:破伤风、白喉等 与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉,炭疽敏感但耐药：葡萄球菌肺炎，淋病,敏感病原菌感染的首选药,青霉素不良反应,变态反应 Hypersensitivity Reactions: 常见：过敏性反应 The overall incidence of such reactions to the penicillins varies from 0.7% to 10% in different studies 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 预防：询问过敏史，皮肤过敏试验 避免局部用药或更换用药方式 注射前或更换批号应作皮试(AST!) 避免饥饿时用药 临用时配制,注射后观察半小时 备好抢救器械及药品 急救：肾上腺素，氢化可的松等,青霉素不良反应,赫氏反应（Herxheimer reaction） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，发生于治疗内6-8 h，1224 h内消失 机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命其它反应：,半合成青霉素耐酸口服青霉素类,青霉素V（苯氧甲青霉素）Penicillin V耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染风湿热不宜用于严重感染,可预防用药,半合成青霉素耐酶青霉素类,异噁唑类青霉素：苯唑西林Oxacillin，氯唑西林Cloxacillin，双氯西林Dicloxacillin和氟氯西林等耐酶，可口服，胃肠吸收好仅用于耐青霉素的金葡菌所致感染,半合成青霉素广谱青霉素类,氨苄西林（ampicillin）阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）特点 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,1. 抗菌谱广，对G+、 G-菌有效，对G+菌不如 PG，对产酶的金葡菌及铜绿假单胞菌无效,3. 用于敏感菌所致尿道和呼吸道的感染或伤 寒、副伤寒,肠球菌感染.,ampicillin,、阿莫西林(amoxicillin),2. 耐酸不耐酶,半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,羧基青霉素：羧苄西林、替卡西林酰脲类青霉素：美洛西林、哌拉西林。磺基类青霉素:磺苄西林,主要作用于G-杆菌的青霉素类,匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等,对G-杆菌作用强，对G+菌作用弱，对铜绿假单胞菌无效，主要用于G-杆菌感染。,青霉素类抗生素的比较,天然青霉素,半合成青霉素,耐酶,广谱,抗绿脓广谱,抗G-杆菌,G+菌,+,+,+,+,+,G-球菌,+,-,+,+,+,+ (绿脓-),-,-,G-杆菌,+ (绿脓+),+ (绿脓-),用途,药物,耐PG的金葡菌感染,G-杆菌感染,绿脓等G-杆菌感染,G-杆菌感染,PG,苯唑西林,氨苄西林,羧苄西林,美西林,头孢菌素类抗生素,cephalosporins,抗G+需氧菌：对甲氧西林敏感的葡萄球菌和链球菌产青霉素酶稳定对G-菌产生的内酰胺酶不稳定无效,一代头孢菌素,【药理作用】,敏感的G+球菌引起的感染耐青霉素金葡菌感染非产酶的G-杆菌引起的感染。,【临床应用】,First-Generation Cephalosporins.,头孢氨苄、头孢拉定、头孢羟氨苄口服 （轻、中度呼吸道和尿路感染）头孢唑啉、头孢噻吩、头孢拉定肌注或静注达峰时间：1小时、0.5小时和1小时，分布广泛，不能进入脑脊液90以上原形从肾脏排出,一代头孢菌素,【体内过程】,抗G+菌的作用：相似或弱于一代抗G-杆菌谱扩大：强于一代，弱于三代头霉素:抗厌氧菌的作用一、二代共同点：对肠球菌、铜绿假单胞菌和放线菌也无效,二代头孢菌素,头霉素cephamycins头孢呋辛cefuroxime和头孢孟多cefamandole,【药理作用】,Second-Generation Cephalosporins.,主用于治疗革兰氏阴性菌头霉素可治疗有厌氧菌的混合感染腹膜炎和憩 室炎,【临床应用】,抗G+菌：弱于一、二代G-杆菌：活性大大增强，对G-杆菌产生的内酰胺酶高度稳定抗厌氧菌作用头孢他啶ceftazidime：抗铜绿假单胞菌作用最好头孢哌酮cefoperazone：抗阴性菌作用最弱口服药对对铜绿假单胞菌无效对ESBL和MRSA及肠球菌无效,三代头孢菌素,【药理作用】,Third-Generation Cephalosporins.,【体内过程】 体内分布较广，多数品种组织通透性较好脑脊液内达到有效浓度通过胎盘抵达胎儿血液循环,三代头孢菌素,头孢曲松（ceftriaxone罗氏芬、菌必治）:T1/2:8h头孢噻肟 :抗肠杆菌最强头孢哌酮（先锋必）:胆道浓度高头孢他定（复达欣）抗绿脓杆菌作用最强头孢地嗪：有免疫调节作用,特点：对多种-内酰胺酶高度稳定抗菌谱更广对G+菌（包括产酶葡萄球菌）作用增强对G-菌：抗菌活性强于三代头孢菌素强抗铜绿假单胞菌：头孢克定优于头孢他啶抗阴沟肠杆菌和柠檬酸杆菌：头孢吡肟、头孢匹罗强于头孢他啶、头孢噻肟,四代头孢菌素,头孢吡肟(马斯平)cefepime、头孢匹罗cefpirome头孢克定cefclidin,【药理作用】,Fourth-Generation Cephalosporins.,毒性反应:肌注局部疼痛，静注引起静脉炎,【不良反应】,过敏反应:青霉素交叉过敏6%10,肾损害：一代 二代 三代、四代,二重感染：对抗G+菌作用弱，引起二重感染,白细胞减少:肝功异常患者更常见,低凝血酶原血症:Vit K,头孢菌素类抗生素的比较,药理学特性,第一代,第二代,第三代,第四代,G+菌,+,+,+,+,G-菌,+,+,+,+,+,+,+,+,肾毒性程度,脑脊液药物浓度,对-内酰胺酶稳定性,+,+,+,+,+,+,-,-,铜绿假单胞菌,-,-,+,+,代表药物,头孢唑啉,头孢氨苄、头孢拉定,头孢呋辛头孢孟多,头孢曲松 头孢噻肟 头孢哌酮 头孢他定,头孢吡肟头孢匹罗头孢克定,厌氧菌,+,+,+,+,1. 为杀菌药,1)对G+菌：第一、四代第二代第三代,2)对G-菌：第四、三代第二代第一代,3)第三、四代有较强抗铜绿假单胞菌作用,2. 对-内酰胺酶的稳定性,：第四三二一代,G+菌,G-菌,：第一、四代第二代第三代,cephalosporins,4. 与青霉素类有部分交叉过敏现象,5. 第一代主要用于耐PG的金葡菌感染，第二 代用于G-菌感染，第三代用于多重严重 耐药菌感染及G-杆菌所致感染，第四代 用于对第三代耐药的G-杆菌所致严重感染,3. 对肾脏的毒性,：第一二三四代,cephalosporins,：头孢西丁、头孢美唑,：亚胺培南,头霉素类,碳青霉烯类,氧头孢烯类,-内酰胺酶抑制剂(-lactamase inhibitors),单环-内酰胺类：氨曲南、卡芦莫南,：克拉维酸、舒巴坦、 三唑巴坦,其他-内酰胺类抗生素,：拉氧头孢,克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦,1. 本身抗菌作用弱,2. 作为自杀性底物与-内酰胺酶形成稳定 的复合物而抑制酶的活性,3. 与-内