系统性硬化

系统性硬化症,嘉兴市第一医院风湿科丁瑜,系统性硬化(Systemic Sclerosis,SSc ),概念 SSc是一种临床上以局限性或弥漫性皮肤增厚或纤维化为特征，并影响心、肺、肾和消化道等多器官的全身性自身免疫性疾病，目前病因尚不清楚,SSc发生在各个地方和各种人种，尽管黑人的危险轻度增加各个年龄均可发生，但在30-50岁是发病高峰 SSc在女性的发病率是男性的4倍,病因,不清与自身免疫、环境因素、遗传、感染相关,SSc的分类,局限性皮肤型SSc(1imited cutaneous SSc)：皮肤增厚限于肘(膝)的远端，但可累及面部、颈部 CREST综合征：局限性皮肤型ssc的一个亚型 弥漫性皮肤型SSc(diffuse cutaneous SSc)：除面部、肢体远端外，皮肤增厚还累及肢体近端和躯干无皮肤硬化的SSc(SSc sine scleroderm a )：无皮肤增厚的表现，但有雷诺现象、SSc特征性的内脏表现和血清学异常重叠综合征(overlap syndrome)：弥漫或局限性皮肤型ssc与其他诊断明确的结缔组织病同时出现，包括系统性红斑狼疮、多发性肌炎皮肌炎或类风湿关节炎,CREST 综合征,钙质沉积（Calcinosis，C）雷诺现象（Raynaud phenomenon，R）食管功能障碍（Esophageal dysfunction，E）指（趾）硬化（Sclerodactyly，S）毛细血管扩张（Telangiectasia，T）常伴有抗着丝点抗体（ACA）阳性。内脏受累少，病情轻，进展慢，病程长，预后好。,临床表现,雷诺现象 80的患者以雷诺现象（Raynaud Phenomenon）为首发症状，可伴有双手麻木，对称性手指肿胀或僵硬，指腹变薄或凹陷，甚至引起溃疡。可恢复的皮肤颜色变化：白-紫-红微血管的舒缩功能障碍 因寒冷或情绪波动诱发可见于其他疾病,弥漫性SSc中从不发生Raynauds 现象的通常为男性，更易发生肾和心的受累，预后更差,皮肤病变,典型的皮肤病变一般要经过三个时期： 水肿期 硬化期 萎缩期,水肿期,皮肤多为无痛性非凹陷性水肿，有绷紧感，手指常呈腊肠样，伴晨僵，可有关节痛，并可出现腕管综合征。从临床角度，病人停留在此期愈长，预后更好,硬化期,皮肤增厚变硬如皮革，紧贴于皮下组织，不能提起，呈蜡样光泽。,萎缩期,皮肤光滑而细薄，紧贴于皮下骨面，皮纹消失，毛发脱落，硬化部位常有色素沉着，间以脱色白斑，有毛细血管扩张及皮下组织钙化。,面颈部皮肤受累时，可形成面具脸，其特征为鼻尖似鹰嘴、口唇变薄并收缩呈放射状伴有张口困难。,消化系统,从口到肛门的任何胃肠系统均可受累舌肌萎缩变薄，舌活动可因系带硬化挛缩而受限，使舌不能伸出口外。早期即可出现食道受累，为SSc患者最常见的内脏损害，食管下段功能受损引起咽下困难，括约肌受损发生反流性食管炎，久之引起狭窄。慢性胃食管返流和反复吸入可造成肺间质病变。胃十二指肠和空肠受累少见，多见于病情严重的病人，可有胃扩张及十二指肠蠕动消失。空肠损害则出现吸收不良综合征。,因此，SSc病人的症状和体征可包括：吞咽困难、呛咳、烧心、腹胀、便秘和腹泻交替、假性肠梗阻、小肠细菌过度生长、吸收不良、大便失禁等,肺,肺部病变是SSc最常见的表现之一，主要是肺间质纤维化、肺动脉高压导致通气功能和换气功能障碍，它是SSc患者发生死亡的重要原因之一。 CREST综合征及局限性硬皮病患者更多发生肺血管性PAH，而弥漫性患者的PAH更多源于肺间质纤维化少数患者有胸膜炎。本病合并肺癌的发生率较高, 是普通人群的5倍；lcSSc和dcSSc发病率相似,心脏,心脏纤维化是引起心脏受累的主要原因，也是SSc患者发生死亡的重要原因之一。心包、心肌、传导系统均可受累表现为心脏扩大、心力衰竭、心律失常、心包纤维化、心包积液，严重者发生心包填塞。,肾脏,一般表现为轻度或间歇性蛋白尿，较少伴有红细胞或白细胞，70的蛋白尿患者最终发展成高血压，肾功能衰竭。部分患者肾损害发展急剧，突然出现急进性高血压，治疗不及时迅速演变为肾功能衰竭，此又称SSc“肾危象”，常见于弥漫性SSc，往往在起病后4年内发生,也是SSc重要的死亡原因之一。,SRC的临床表现,急骤进展的重度高血压头痛、视力下降、急性左心衰ARF少尿、蛋白尿、血尿、颗粒管型微血管性溶血性贫血患者血浆肾素水平升高,肾危象的预测因素有下列几点：弥漫性硬皮病；病程小于4年；疾病进展快；抗RNA多聚酶抗体阳性；服用大量激素或小剂量环孢霉素；血清肾素水平突然升高。,其他,神经系统（少见）：三叉神经痛多见 横纹肌常受侵犯：SSC/PM重叠综合征 骨、关节症状较多见对称性关节痛关节间隙狭窄，关节面硬化，趾（指）骨溶解挛缩使关节固定在畸形位置 可合并干燥综合征、甲状腺炎、胆汁性肝硬化等,辅助检查,自身抗体,ANA：5090斑点或核仁型，后者更具诊断意义抗Scl-70抗体SSc相关性抗体，阳性率约30 抗着丝点抗体SSc相关的抗体80的CREST综合征患者阳性,其他,高球蛋白血症及类风湿因子阳性，合并肌炎时肌酶谱异常，肾损害时有BUN和Cr异常。双手X线、胸部平片、食道吞钡、心脏超声、肌电图、肾及肌肉活检等可了解各系统损害情况。,皮肤活检,可见网状真皮致密胶原纤维增多，表皮变薄，表皮突消失，皮肤附属器萎缩；真皮和皮下组织内(也可在广泛纤维化部位)可见T淋巴细胞大量聚集；真皮下小血管可有早期内皮细胞肿胀、增生和晚期血管壁“葱皮样”纤维化的闭塞性改变。,诊断,1980年美国ARA分类标准中，凡具备以下一个主要标准或两个次要标准即可诊断为SSc。,主要标准,近端皮肤硬化：掌指或跖趾近端皮肤对称性增厚、变紧和硬化，皮肤改变可累及整个肢体、面部、颈部和躯干( 胸部和腹部 )。,次要标准,1.硬指：硬皮改变局限于手指2.指尖凹陷性疤痕，指腹消失（缺血所致）3.双肺基底部纤维化：胸部X线示双肺呈线性、网状或结节，以肺基底部最为明显，可呈弥漫性斑点或“蜂窝”肺。肺部改变应除外其它肺部疾病所致。,该标准敏感性较低，无法对早期硬皮病作出诊断EUSTAR提出了“早期硬皮病”诊断标准,如果存在：1.雷诺现象；2.手指肿胀；3.抗核抗体阳性；应高度怀疑早期硬皮病的可能，应进行进一步的检查。如果存在下列两项中的一项，即可以确诊为早期硬皮病：1.甲床毛细血管镜异常；2.硬皮病特异性抗体，如抗着丝点抗体阳性或抗Scl-70抗体阳性。但早期硬皮病可能与UCTD、MCTD不易鉴别。,2013年EULAR/ACR制订的新的系统性硬化症分类标准,敏感性91%，特异性92%；1980年标准敏感性75%，特异性72%,鉴别诊断,1. 硬肿病 2嗜酸性筋膜炎 3混合性结缔组织病（MCTD） 4其它: 化学物、毒物所致 硬皮样综合征,治疗,尚无特效的药物治疗措施病人教育针对血管病变的治疗免疫调节、抑制抗纤维化治疗,一般治疗,病人教育保暖是针对雷诺现象的重要措施避免紧张、激动,血管病变的治疗,指端血管病变： 戒烟、手足避冷保暖 钙离子拮抗剂 前列环素类似物 丹参注射液、阿司匹林、潘生丁等,肺动脉高压,口服抗凝剂利尿剂、强心剂：心功能不全者吸氧：低氧血症者CCB合成的前列环素及其类似物（依前列醇、曲前列环素、贝前列环素钠、依洛前列环素 ）内皮素-1受体拮抗剂（波生坦、安博森坦） 5型磷酸二酯酶抑制剂（西地那非 ）联合治疗,硬皮病肾危象,ACEI：依那普利、贝那普利等血液透析和肾移植：尿毒症,SRC的ACEI治疗,早期积极使用ACEI可以使部分病人避免透析治疗即使病人肌酐升高也要使用50的已透析SRC病人最终可以脱离透析SRC脱离透析的病人的预后同未发生SRC的dSSc病人相似,SRC预后,20年随诊，无肾脏损害表现者，死亡率10；有肾损害者死亡率60应用ACEI以前，SRC的一年存活率22，五年存活率18；应用ACEI之后，SCR的一年存活率76，五年存活率65,糖皮质激素,有内脏损害的弥漫型SSc患者肌炎、间质性肺炎、心肌病变、心包积液、肾炎、皮肤病变的早期（水肿期） 强的松3040mg.d-1，连用34周后逐渐减量，以15mg.d-1维持不能阻止本病的进展 大剂量可能诱发SRC,免疫抑制剂,对弥漫型SSc尤其是伴有肾脏、肺脏等内脏损伤的患者，在给予强的松的同时需联合