非小细胞肺癌放射治疗进展

非小细胞肺癌放射治疗新进展Advancements in RT for NSCLC,1. 因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLC的放射治疗 2. 早期（-a期）NSCLC的术后放化疗 3. 潜在可手术局部晚期NSCLC的放射治疗 4. III期不能手术NSCLC的个体化治疗 5. 期NSCLC的姑息性放疗,放射治疗在NSCLC中的应用主要包括以下5方面:,一、不能手术的早期（/）NSCLC的放疗,1、主要指：心肺功能差； 或者伴高龄等其它手术禁忌征； 或患者拒绝手术治疗。,2、尽管这些患者伴发疾病死亡率较高,但因癌症进展而死亡的患者仍达50 以上。 常规放疗: 3-5年生存率为 13%-39% ; 局部控制率为 33%-61%,3、进展 为了进一步提高疗效，目前的研究多集中在如何提高肿瘤放疗剂量，通过改善局控从而提高患者生存上 。,用3DCRT和 Stereotactic RT 技术 精确定位、精确计划、精确治疗提高肿瘤放射治疗剂量,目前研究方向：,早期NSCLC 放射治疗共识:,I期和II期NSCLC患者如由于医学原因不能接受外科治疗，预计生存期较长，建议行根治性放疗（3D-CRT）化疗。直径2cm或多组，且包膜外侵或组内多个）,可切除的N2，指的是IIIA1期、IIIA2期,IIIA3期是否属于可切除在国内仍然有分歧,High Priority North American Intergroup Trial 0139 surgery PE/XRT XRT (61 Gy)EORTC 08941 surgery CT XRTRTOG 0412 CT CT/XRT surgery CTSLCG 9901 CT surgery,Stage IIIA: role of surgery,1. 因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLC的放射治疗 2. -a期NSCLC手术患者的术后放化疗 3. 潜在可手术局部晚期NSCLC的放射治疗4. III期不能手术切除NSCLC的个体化治疗 5. 期NSCLC的姑息性放疗,放射治疗在NSCLC中的应用主要包括以下5方面:,主要内容,1 . 不可手术切除LA-NSCLC的治疗现状2. 如何进行个体化治疗3. 本院在不可手术切除LA-NSCLC个体化治疗中的初步探索,SEER数据库结果： （2003年ASCO会议）,同步放化疗是目前标准的治疗方案,Choy, JCO 2004,如何进一步提高 LA-NSCLC 的疗效？,手术与放化疗联合治疗；化疗新药与放疗同步联合治疗； 分子靶向药物与放化疗同步联合治疗。,High Priority North American Intergroup Trial 0139 surgery PE/XRT XRT (61 Gy)RTOG 0412 CT surgery CT CT/XRT,手术与放化疗联合治疗,化疗新药培美曲塞与放疗同步联合治疗,主要终点: OS次要终点：TTP，Toxicity, RR, EGFR expression and mutation,CALGB 30407：,分子靶向新药与放化疗同步联合治疗,Erlotinib/ II期研究： 围手术期特罗凯联合同步放化疗后+特罗凯联合同步放化疗辅助治疗+特罗凯维持治疗III期非小细胞肺癌Gefitinib 期研究： CALGB 30106 ( Gefitinib + paclitaxel / carboplatin+放疗治疗期NSCLC) C225 II期研究：RTOG 0324 C225+ paclitaxel / carboplatin+放疗治疗局部晚期NSCLC),2009 ASCO,2007 ASCO,2008 ASCO,2010版NCCN 推荐的同步放化疗方案,2. 如何进行个体化治疗？(How to integrate current knowledge in selecting concurrent chemoradiotherapy ?),ERCC1,RRM1,Platinum,Gemcitabin,DocetaxelPaclitaxelVinorelbine,Pemetrexed,EGFR-TKI,-tubulin,TS,EGFR,根据相关的药物敏感基因选择用药,(1) 根据RRM1和ERCC1指导晚期NSCLC个体化治疗的研究 (期临床研究),Simon, J Clin Oncol, 2007,25:2741-2746,TS-gene (/beta-actin),0,10,20,30,.,.,.,.,.,.,.,Tanaka F, et al. (manuscript in preparation),Squamous Small Adeno Large Adenosquamous (n=520) (n=35) (n=1352) (n=99) (n=22),TS-gene Expression (DTP) in Japanese Population (n=2863),(2) TS与培美曲塞的关系,培美曲塞对不同组织学类型非小细胞肺癌疗效的影响：,CALGB 30407：不同组织学类型生存分析,中位OS 鳞癌 18 个月 （95%CI：11.8-NA）非鳞癌 22 个月 （95%CI：15-NA）18个月 OS 鳞癌 48% （95%CI：32-73）非鳞癌 56% （95%CI：44-71）,中位FFS 鳞癌 12个月 （95%CI：9-NA）非鳞癌 13 个月 （95%CI：10-19）18个月 FFS 鳞癌 25% （95%CI：12-51）非鳞癌 36% （95%CI：25-51）,( 3) EGFR突变与EGFR-TKI治疗的关系：, 放化疗联合靶向治疗 化疗的联合未增加疗效。在目前的放化疗联合靶向治疗中，包括了突变与非突变患者（EGFR、K-RAS） EGFR突变的患者约只有1/3，疗效的提高可能不能显著影响总的生存。,EGFR抑制剂与化疗联合未显示优势,EGFR-TKI在RR、TTP或OS方面均没有显示出优势 。 INTACT 1 INTACT 2 TRIBUTE TALENTMonoclonal antibodie FLEX 仅延长1.2个月的中位生存期。,阴性结论的可能原因之一是EGFR-TKIs与化疗药物之间的相互作用。EGFR-TKIs使肿瘤细胞停止增殖、细胞周期停滞，这样可能减少了肿瘤细胞对细胞毒类药物的敏感性。,亚洲EGFR突变患者EGFR-TKI与化疗头对头临床试验中所含期患者比例,EGFR突变患者有效率,IPASS结果: （Tony M, N Engl J Med 2009; 361:947-957),易瑞沙治疗突变患者NEJ002研究结果 （Maemondo M, N Engl J Med 362;25 2010),特罗凯治疗突变患者西班牙研究结果 Rosell R, N Engl J Med,2009,361:958-967,3. 本院在不可手术切除LA-NSCLC个体化治疗中的初步探索,年龄（中位 58岁， 39-74岁）30例IIIA期非小细胞肺癌2008.3-2009.7浙江省肿瘤医院方法：液向芯片法,局部晚期非小细胞肺癌组织中基因突变和药物相关基因的表达,3(10),0,3(10),2(6.7),10(33.3),0,0,3(10),0,1(3.3),2(6.7),2(6.7),4(13.3),6(20),PIK1047,PIK545,PIK542,C13,C12,E20,E21,E19,PIK3CA mutationN(%),BRAFmutationN(%),KRAS mutationN(%),EGFR mutation N(%),EGFR、 KRAS、 BRAF、 PIK3CA 在非小细胞肺癌组织中的突变检测,EGFR突变与临床病理因素的相关性,3/6 (50.0),2/10 (20.0),4/13 (30.8),2/12 (16.7),8/18 (44.4),3/19 (15.8),7/11 (63.6),5/8 (62.5),5/22 (22.7),EGFR Mutation N (%),0.454,0.114,0.041,0.007,p,Histology,AD,SC,Low,Middle-Low,Middle,Differentiation,Yes,No,Smoking,Female,Male,Gender,Variable,ERCC1、 TUBB3、 TYMS mRNA在非小细胞肺癌中的表达及临床相关性研究,ERCC1 mRNA表达与临床病理因素的相关性,Differentiation,0.070,1.46 (1.52, 0.89-2.60),Middle,2.79 (1.88, 1.24-9.61),Middle-Low,2.01 (2.01, 1.01-2.91),Low,1.45 (1.45, 0.98-2.50),SC,0.022,2.42 (1.96, 0.89-9.61),AD,Histology,2.08 (1.98, 0.89-3.51),No,0.107,2.00 (1.61, 0.95-9.61),Yes,Smoking,2.23 (2.06, 1.52-3.51),Female,0.024,1.96 (1.56, 0.89-9.61),Male,Gender,ERCC1 mRNA Mean (Median,range),p,Variable,TUBB3 mRNA表达与临床病理因素的相关性,Differentiation,0.194,0.30 (0.18, 0.04-1.19),Middle,0.55 (0.31, 0.04-1.50),Middle-Low,0.52 (0.53, 0.13-0.76),Low,0.24 (0.17, 0.04-0.70),SC,0.042,0.54 (0.36, 0.08-1.50),AD,Histology,0.41 (0.31, 0.08-1.10),No,0.533,0.43 (0.19, 0.04-1.50),Yes,Smoking,0.48 (0.47, 0.08-1.10),Female,0.399,0.40 (0.20, 0.04-1.50),Male,Gender,TUBB3 mRNA Mean (Median,range),p,Variable,TYMS mRNA表达与临床病理因素的相关性,Differentiation,0.591,0.18 (0.10, 0.05-0.55),Middle,0.18 (0.18, 0.00-3.66),Middle-Low,0.22 (0.22, 0.01-0.42),Low,0.24 (0.21, 0.07-0.44),SC,0.047,0.15 (0.10, 0.00-0.55),AD,Histology,0.16 (0.14, 0.05-0.42),No,0.505,0.20 (0.18, 0.00-0.55),Yes,Smoking,0.19 (0.16, 0.06-0.42),Female,0.743,0.18 (0.16, 0.00-0.55),Male,Gender,TYMS mRNA Mean (Median,range),p,Variable,临床方面，浙江省肿瘤医院在LA-NSCLC个体化治疗所做的系列探索,CONCOMITANT CHEMORADIOTHERAPY USING PEMETREXED AND CARBOPLATIN FOR UNRESECTABLE STAGE III NON-SMALL CELL LUNG CANCER : PRELIMINARY RESULTS OF A PHASE II STUDY (RT0801),Shenglin Ma*, Yaping Xu , Yongling Ji, Xiaojiang Sun, Hao Jiang, Jianxiang Chen, Xianghui Du, Yuanda Zheng, Guoqin Qiu Department of Radiation Oncology, Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou, Zhejiang PR China 310022,2010 ASCO Abstract 7092,Study Objectives,Concomitant chemoradiotherapy is the standard treatment of unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC).,However, the optimal chemotherapy regimen is still controversial. To evaluate the efficacy and toxicity of concomitant treatment using pemetrexed/carboplatin chemotherapy and 3-D conformal radiotherapy followed by pemetrexed/carboplatin consolidation chemotherapy.To assess its impact on patient Quality of Life (QoL) and progression-free survival.,2010 ASCO Abstract 7092,W 1 W2 W3 W4 W5 W6 W7,RT (2.0 Gy 3033 f),Concomitant chemoradiotherapy,Pemetrexed 500 mg/m2,Carboplatin AUC 5,24 weeks,Consolidation chemotherapy every 3 weeks for 3 cycles,Evaluate the efficacy,Study design,对有组织学标本的患者行TS检测,Characteristics of study population,Characteristics No. of patients Age (years) Median 59 Range 3670 60 years 12 60 years 9 Gender Male 16 Female 5 Cigarettes/year 400 16 Never a smoker 5 Histology SCC 5 ADC 16 UICC stage IIIA 13 IIIB 8,2010 ASCO Abstract 7092,Treatment efficacy,Items No. of patients %,Response Overall response rate 18 85.7 Disease control rate 20 95.2 Complete response 5 23.8 Partial response 13 61.9 Stable disease 2 9.5 Progressive disease 1 4.8 Survival Median PFS (months) 12.0 (95%CI: 10.6-13.4),2010 ASCO Abstract 7092,Association between characteristics of patients and response to treatment,Characteristics No. of responder (%) P Age (years) 60 years 11 (92%) 0.368 60 years 7 (78%) Gender Male 13 (81%) 0.296 Female 5(100%) Cigarettes/year 400 13 (81%) 0.296 Never a smoker 5 (100%) Histology SCC 3 (60%) 0.060 ADC 15 (94%) UICC stage IIIA 11 (85%) 0.854 IIIB 7 (88%),2010 ASCO Abstract 7092,Toxicity profile according to grades Haematological toxicities:,2010 ASCO Abstract 7092,Non-haematological toxicities:,2010 ASCO Abstract 7092,The rst sites of relapse in 20 responders or stable disease,2010 ASCO Abstract 7092,X2=3.321, P=0.068,Conclusions,This first-stage data suggests that concomitant treatment with pemetrexed/carboplatin at full systemic doses and thoracic radiotherapy was well tolerated, with promising activity and a significant improvement of QoL in a Chinese population with unresectable stage III NSCLC. Better outcomes were observed in patients with adenocarcinoma in this study. Although the data presented herwithin appears promising, more data from randomized trials are needed to further validate this regimen.,更新Clinical Trials 上的入组标准：,NCT 00886678,A/B NSCLC,随机分组,DDP 75mg/m2, q3wPem 500mg/m2 q3wRT: 66Gy/33f,VP16 50mg/m2 d1-5DDP 50mg/m2 d1,d8 q4wRT: 66Gy/33f,Pem 500mg/m2, q3weeks 4,A组,B组,正在进行的JMIG 期临床研究,EP,NP,TP,PC 2周期,NCT00686959,RT 0902,研究设计,分子预测研究：-tubulin，ERCC1，VEGF和VEGFR。,入组和完成情况,基线 试验组 对照组 例数 8例 9例 性别 男 7 女1 男9 女0 中位年龄（岁） 57岁 54岁 病理 鳞 7 腺 1 鳞 7 腺1 低-未1 临床分期 A 3 B 5 A 6 B 3 中位同步化疗次数 5 5 因疾病进展出组 0 1 因不良事件出组 1 0,截止2010年6月30日，已完成同步治疗入组17例。,结果,血液学毒性,其他3-4级非血液学毒性,RT 0902试验：目前的治疗体会,紫杉醇/卡铂+放疗加或不加恩度患者耐受性均可。恩度+紫杉醇/卡铂+放疗疗效似乎优于紫杉醇/卡铂+放疗组。适合患者继续入组研究。,RTOG 0117 研究结果,JCO. 2010,28 (14):2475-2480,RTOG 0617 ： IIIA/IIIB NSCLC,PI： 浙江省肿瘤医院 马胜林教授中国医科院肿瘤医院 王绿化教授,放疗联合厄洛替尼一线治疗局部晚期NSCLC（A/B）前瞻性、多中心期临床研究Radiotherapy combined with Tarceva in NSCLC(RT-0901),RT-0901 研究意义,弥补基因突变者放疗联合特罗凯疗效数据探讨放疗后维持治疗是否带给患者更大生存益处,方案设计,放疗60-70Gy/30-35f(N=30),特罗凯 150mg维持6个月,W 2,W 3,评价临床缓解率,同步放化疗 + Tarceva,W 4,W 5,W 6,W 7,W 1,3DCRT (2.0 Gy X 3035 fractions),Tarceva (150 mg /日) po,试 验 流 程,W 8,W9,W10,W11,放疗的射线、处方剂量：（1）光束能量：兆束加速器，采用610MV X线，放疗技术采用三维适形放疗或调强放疗。（2）所有患者接受胸部放疗每次2.0 Gy/次，1次/天，5天/周，3035次的总剂量6070Gy共67周。,Tarceva 维持6月,Induction Chemotherapy Followed by CCRT According to EGFR Mutation Status in NSCLC IIINCT00620269,不可手术切除局部晚期非小细胞肺癌的个体化治疗策略,The trend of cancer predictive biomarkers published literature.,总结,LA-NSCLC是一种全身性疾病，理论上放疗同时联合全身系统性治疗是合理的。根据肿瘤不同病理组织学类型、不同分子生物学特征等进行个体化治疗是LA-NSCLC今后研究的一个方向。一些正在进行的临床试验结果值得期待： JMIG 期临床研究 RTOG 0617 韩国 NCT00620269。,1. 因内科原因不适合手术治疗的早期NSCLC的放射治疗 2. -a期NSCLC手术患者的术后放化疗 3. 潜在可手术局部晚期NSCLC的放射治疗 4. III期不能手术切除NSCLC的个体化治疗5. 期NSCLC的姑息性放疗,放射治疗在NSCLC中的应用主要包括以下5方面:,五、期NSCLC的姑息性放疗,原发灶局部的姑息性放疗脑转移的姑息性放疗骨转移的姑息性放疗,Cochrane系统评估的结果：,本评价结果显示有强烈的证据支持对于PS评分较好的病人予胸部局部放疗，可以提高生存率： 1年生存提高6 2年生存提高3 （尤其是伴有胸部症状的患者）,肺癌脑转移的背景,脑原发性肿瘤：脑转移性肿瘤=1：10恶性肿瘤脑转移率20-40%成人脑转移性肿瘤常见的原发部位依次是: 肺、乳腺、胃肠道、泌尿系和皮肤肺癌约占颅内转移瘤的 40%70%，依次为小细胞肺癌，大细胞未分化癌，腺癌，鳞癌 NSCLC脑转移的发生率高达 25%40% 初诊NSCLC患者脑转移发生率为 5%30% 期NSCLC术后3个月脑转移发生率 5 手术切除的NSCLC约有1/3因脑转移而失败。,NSCLC脑转移治疗现状:,自然病程： 中位生存期 1月 肾上腺皮质激素治疗: 中位生存期 2 3月全脑放疗+激素: 中位生存期 3 6月手术治疗: 中位生存期 10个月立体定向放射治