替吉奥及希罗达对比

客观分析国产替吉奥 进口替吉奥 希罗达对治疗胃癌单 今天看到几个朋友因为家人受病魔折磨而烦恼 但又苦于化疗用药选择 大家提到最多的 就是替吉奥和希罗达 紫杉醇之类的忽略不计了 大家关心的就是替吉奥与希罗达疗效及 价格 现在我为大家做一个专业的分析 先做价格的对比 维康达与 TS 1 及希罗达比较 维康达 国产替吉奥胶囊 鲁南制药集团 规格 20mg 42 粒 盒 25mg 36 粒 盒 价格 2500 元左右 用药疗程 一天两次早晚各一次 一次 40mg 14 天一个疗程 患者日均治疗费用 158 元 TS 1 进口替吉奥胶囊 日本大鹏工业株式会社 规格 20mg 140 粒 盒 价格 18500 元 用药疗程 一天两次早晚各一次 一次 40mg 14 天一个疗程 患者日均治疗费用 352 元 希罗达 卡培他滨 上海罗氏 规格 500mg 12 片 盒 用药疗程 同样 14 天一疗程 一天 6 片 一疗程价格 3200 患者日均治疗费用 228 元 再做疗效的对比 维 康 达 治疗晚期胃癌 维康达单药有效率达 44 6 S 1 单药治疗晚期胃癌有效率达 44 6 在 期临床试验中 S 1 单药治疗晚期胃癌患者 101 例 80mg m2 d 连服 4w 休息 2w 为一疗程 结果 平均有效率达 44 6 24 54 中位生存期为 244d 1 年生存率 36 6 2 年生存率 16 5 Maehara Y S 1 in gastric cancer a comprehensive review Gastric Cancer 2003 6 Suppl 1 2 8 S 1 单药治疗晚期胃癌有效率达 44 6 维康达 替吉奥胶囊 治疗晚期胃癌的临床试验 总结报告 临床试验批件号 2003L03165 研究人员 中国人民解放军总医院 主要研究者 焦顺昌 杨俊兰 军事医学科学院附属 307 医院 主要研究者 徐建明 山西省肿瘤医院 主要研究者 牛润桂 河北医科大学第四医院 主要研究者 刘巍 大连医科大学附属第二医院 主要研究者 张阳 中国人民解放军沈阳军区总医院 主要研究者 谢晓冬 山东省肿瘤医院 主要研究者 宋恕平 上海第二医科大学附属仁济医院 主要研究者 张凤春 福建医科大学附属协和医院 主要研究者 卢辉山 第二军医大学长征医院 主要研究者 王杰 临床试验统计单位 北京大学第一医院医学统计室 姚晨 接下来是一些专业的研究 由于我的资料是王金万教授给的幻灯片 在这里不能使用 只能这样 ACTS GC study 替吉奥术后辅助化疗 大型多中心随机临床试验 结论 S 1 术后辅助化疗对于胃癌是可行有效的 这 种方法可以作为 期胃癌患者行 D2 切除术后的标 准治疗 生存率 80 5 S 1 胃癌术后辅助化疗与单纯手术的比较 1059 例 期胃癌 D2 手术切除痊愈的患者 随访 3 年 S 1 单药治疗组 529 例 生存率 70 1 Randomized phase III trial comparing S 1 monotherapy versus surgery alone for stage II III gastric cancer patients pts after curative D2 gastrectomy ACTS GC study 2007Gastrointestinal cancer symposium sasako M 单纯手术组 530 例 ACTS GC study JCOG 术后 3 年生存率对比 ACTS GC study JCOG 80 5 70 1 3 年内无复发生存率对比 ACTS GC study JCOG 72 2 60 1 S 1 胃癌术后辅助化疗与单纯手术的比较 临床结果 术后 3 年生存率单纯手术组 70 1 试验组 80 5 3 年内无复发生存率单手术组 60 1 试验组 72 2 试验组死亡率比单纯手术组低 32 试验组复发率比单纯手术组低 38 S 1 辅助化疗比单纯手术治疗降低胃癌死亡风险 38 ACTS GC study JCOG 维 康 达 治疗 AGC 维康达 CDDP 疗效优于 单药 S 1 顺铂 vs S1 期临床试验 日本 38 家临床中心 305 例晚期胃癌患者 随机分配 联合 S 1 40mg m2 每日 2 次 连用 21 天 DDP 60 mg m2 第 8 天 休息 2 周 5 周为一周期 S 1 单药 40mg m2 bid 连 4 周休 2 周 6 周为一周期 Koizumi W ASCO 2008 SPIRITS trial 转移性胃癌 n 305 例 S 1 单药 40mg m2 bid 连 4 周休 2 周 S 1 40mg m2 bid d1 21 DDP 60mg m2 iv d8 S 1 顺铂 vs S1 S 1 DDP n 148 S 1 n 150 p ORR 54 43 65 31 23 41 mPFS 6m 4m 0 05 不良反应无统计学差异 P 0 05 CAPE 与 S 1 治疗胃癌都有很好的疗效 没有统计学 差异 患者都可耐受 对于二者的比较尚需大型的临床试验进一步探讨 Journal of Clinical Oncology 2007 ASCO 另外根据研究表明替吉奥治疗胃癌在亚洲人种要明显优于希罗达 当然专业人士应该 明白亚洲人种与欧美人种的差异 这就是美国学术界打得文字牌 只强调替吉奥对欧美人 种有效率没有希罗达好 但避重就轻的不谈替吉奥对于亚洲人种有效率要优于希罗达 并 且替吉奥化疗副作用要比希罗达轻 以上是我对三种化疗药物的泛泛浅谈请大家指点 替吉奥和希罗达的区别 转载 发表者 单成祥 740 人已访问 替吉奥替吉奥口服治疗晚期胃癌在日本已经运用了 10 多年 目前这种药物已 经进入中国 但无论是医务人员还是病人 都不太了解 而希罗达 卡培他滨 也是一种很好的口服治疗晚期胃癌药物 两者究竟有何 异同点呢 综合文献和互联网上的部分资料 分析总结如下 一 希罗达和替吉奥的共同点 1 两者都是口服药 具有与 5 氟尿嘧啶 5 FU 静脉化疗相似的治疗 效果 2 两者都是优先在肿瘤内激活的药物 选择性肿瘤内活化 肿瘤内 和血浆中药物浓度较高 3 两者价格都很昂贵 希罗达 卡培他滨 500mg 30 片 价格 1195 元 每天约花费 239 元 按每天吃 6 粒计算 爱斯万 替吉奥 20mg 140 粒 价格 9950 元 每天约花费 352 元 日本原产的替吉奥 20mg 140 粒 价格 14000 每天约花费 467 元 二 希罗达和替吉奥的不同点 1 希罗达 Xeloda 又称卡培他滨 Capecitabine 只有一种成分 化学名为 N4 戊二羰基 5 脱氧 5 氟胞苷 是一种氟嘧啶脱氧核苷氨基 甲酸酯 希罗达作为口服药物 能模拟持续静脉注射 5 FU 替吉奥 是抗肿瘤药替加氟 tegafur 的一种改进型制剂 其除此活性成份外 还含有两种用来调节该药生物效应的物质吉美司特 gimestat 亦称 gimeracil 化学名 5 氯 2 4 二羟基吡啶 代号 CDHP 和氧嗪酸钾 potassium oxonatc 代号 OXO 化学名 1 2 3 4 四氢 2 4 二 氧 1 3 5 三嗪 6 羧酸钾 亦称奥替拉西钾 oteracil potassuim 三物依次以 1 0 4 1 的摩尔比组成复方 2 希罗达和替吉奥作用机制不同 1 希罗达口服后以完整的分子穿过肠粘膜迅速被肠道吸收后 通过 三级酶链反应迅速在肿瘤部位转化为 5 FU 它在肿瘤组织的含量明显 高于正常组织 最大程度的降低了 5 FU 对正常人体细胞的损害 希罗 达 卡培他滨 在大量人类包括一些抗 5 FU 的实体瘤移植模型具有高 抗肿瘤活性 2 替吉奥 其中的替加氟 FT 是 5 Fu 的前体药物 具有优良的 口服生物利用度 能在体内转化为 5 Fu 吉莫司特可抑制 5 Fu 的分解 增强抗肿瘤活性 氧嗪酸钾可降低 5 Fu 在胃肠道的毒性及不良反应 由这两种生化调节剂组成的替吉奥胶囊发挥作用使患者体内能够得到 较高的 5 FU 血药浓度 提高了抗癌活性同时降低了药物的消化道毒性 3 希罗达和替吉奥的应用范围有所差别 希罗达主要用于乳腺癌和结 直肠癌 还可用于其它肿瘤 根据资料显示 用于晚期胃癌 贲门癌 也有较好的效果 目前北京市将希罗达治疗晚期乳腺癌和结直肠癌列 入了医疗保险范围 替吉奥在日本目前已被批准用于治疗晚期胃癌 头颈部癌 直肠癌 非小细胞肺癌 转移性乳腺癌和胰腺癌等 7 类肿瘤疾病 已经成为日 本治疗晚期胃癌的一线用药 在中国首先获批的适应症为不能切除的 局部晚期或转移性胃癌 目前还没有列入国家医疗保险范围 4 进入中国市场的时间不同 希罗达早在 2001 年就进入了中国市场 而替吉奥迟至今年才进入中国市场 所以国内对替吉奥了解不多 从严格意义上来讲 希罗达和替吉奥都不是分子靶向治疗药物 而是 选择性肿瘤内激活的药物 替吉奥在日本用于治疗晚期胃癌已经超过 10 年 所以从某种意义上来讲 替吉奥并不是一种新药 与其说是新 药 只不过是最近才进入中国医药市场 替吉奥胶囊替吉奥胶囊 国外商品名为 TS 1 S 1 该药是日本大鹏药品工业株式会社研制的一种复方抗癌药 由替加氟 Tegaf ur 吉莫斯特 Gimeracil 和氧嗪酸钾 Potassium Oxonate 三种成分按 照摩尔比 1 0 4 1 的比例组成 氟特嗪胶囊按每粒所含替加氟计 有 20mg 和 25mg 两种规格 该药日本获准用于胃癌 头颈部癌的治疗 在本品的三种成分中 替加氟为 5 氟脲嘧啶 5 FU 的前体药物 服用后 在体内转化为 5 FU 而发挥抗肿瘤作用 5 FU 的临床应用已有 40 多年的历史 至今仍为胃肠道等多种肿瘤的首选药物 但该药仍有一些不足之处 限制了其临 床应用 主要表现为 1 体内半衰期短 呈非线性消除 难以取得客观稳定 疗效 2 毒副反应大 主要为胃肠道和骨髓毒性反应 基于 5 FU 药物动力学上的缺陷及其作用机制 国内外优秀科学家进行了大 量工作 设计了多种药物治疗方案 以达到提高其治疗效果 减少毒副反应的 目的 上世纪 60 年代以来 5 氟尿嘧啶 5 Fu 一直是治疗胃肠道恶性肿瘤的基 础用药 目前绝大多数治疗胃肠道肿瘤的规范方案中均包含 5 Fu 或其衍生物 S 1 是一种氟尿嘧啶衍生物口服抗癌剂 它包括替加氟 FT 和以下两类 调节剂 吉美嘧啶 CDHP 及奥替拉西 Oxo 其三种组分的作用如下 FT Fu 的前体药物 具有优良的口服生物利用度 能在活体内转化为 5 Fu CDHP 能够抑制在二氢嘧啶脱氢酶作用下从 FT 释放出来的 5 Fu 的分解代谢 有助于 长时间血中和肿瘤组织中 5 Fu 有效深度 从而取得与 5 Fu 持续静脉输注类似 的疗效 Oxo 能够阻断 5 Fu 的磷酸化 口服给药之后 Oxo 在胃肠组织中具有 很高的分布浓度 从而影响 5 Fu 在胃肠道的分布 进而降低 5 Fu 毒性的作用 S 1 与 5 Fu 相比具有以下优势 能维持较高的血药浓度并提高抗癌活性 明显减少药毒性 给药方便 在日本 S 1 于 1999 年被批准用来治疗晚期胃癌 2001 年被批准用来治疗 头颈部癌症 2003 年被批准用来治疗结直肠癌 2004 年被批准用来治疗非小细 胞肺癌 多年的临床应用证明 S 1 是安全有效的抗癌药物 据统计 日本目 前晚期胃癌的化疗 有 80 以上的病例使用 S 1 治疗有效率 CR PR 可达 44 6 替吉奥胶囊说明书替吉奥胶囊说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 警示语警示语 1 本品的剂量限制性毒性为骨髓抑制 与以往的口服氟尿嘧啶类药物不同 使用时应特别注意经常进行临床检查 2 本品偶可引起重症肝炎等严重的肝损害 因此需定期检查肝功能 以便 及早发现 必须注意食欲不振 乏力等肝损害的前兆症状 若出现黄疸 眼球 黄染 应立即停药并给予适当的处置 3 与其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药 或与其他药物联用 如亚叶酸 替加氟 尿嘧啶联合化疗等 或与抗真菌药氟胞嘧啶合用 可能会导致严重的血液功 能障碍 因此不宜与上述药物联合用药 药品名称药品名称 通用名称 通用名称 替吉奥胶囊 商品名称 商品名称 英文名称 英文名称 Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules 汉语拼音 汉语拼音 Tiji ao Jiaonang 成份成份 本品为复方制剂 其组份为 替加氟 吉美嘧啶及奥替拉西钾 性状性状 本品为硬胶囊剂 内容物为白色或类白色颗粒或细粉 适应症适应症 不能切除的局部晚期或转移性胃癌 规格规格 1 每粒含替加氟 20mg 吉美嘧啶 5 8mg 与奥替拉西钾 19 6mg 2 每粒含替加氟 25mg 吉美嘧啶 7 25mg 与奥替拉西钾 24 5mg 用法用量用法用量 单独用药 通常 应按下表中的体表面积计算成人首次给药剂量的基准量 1 次剂量 一天 2 次 于早饭后和晚饭后各服 1 次 连服 28 天 之后停药 14 天 此 为一个周期 可以反复进行 可根据患者的状态适当增减给药量 剂量设置为 40 50 60 75mg 次 需增 加剂量时 若不出现与本品有关的临床检查值 血液学检查 肝肾功能检查 异常及消化道症状 无安全性问题 可按基准量顺次增加一个剂量 但最高不 得超过 75mg 次 减小剂量时 按基准量顺次减小一个剂量 最低给药剂量为 4 0mg 次 不良反应不良反应 国外临床试验结果显示 1 单独给药 在单独给药的临床试验中 曾治疗过的乳腺癌 胰腺癌和胆道癌患者除外 可进行副作用评价的病例共 578 例 副作用发生率 87 2 504 例 曾治 疗过 紫杉烷类抗肿瘤药 的乳腺癌患者 包括不能手术的乳腺癌或复发性乳 腺癌 不包括前期治疗的乳腺癌 胰腺癌 胆道癌患者中的副作用发生率 分别为 96 4 98 3 94 9 比其他肿瘤的发生率高 胰腺癌患者中 重度 副作用的发生率较高 尤以食欲不振 恶心 呕吐 腹泻等胃肠道症状明显 禁忌禁忌 1 对本品成份有严重过敏史的患者 2 严重的骨髓抑制患者 可能导致症状恶化 3 严重的肾功能障碍患者 4 严重的肝功能障碍患者 5 正在使用其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药 包括与这些药物的联合化疗 的患 者 6 正在使用氟胞嘧啶的患者 注意事项注意事项 1 与用法用量有关的注意事项 1 治疗过程中 若出于治疗需要而必须缩短停药周期 则必须确认不出 现与本品有关的临床检查值 血液学检查 肝肾功能检查 异常及消化道症状 无安全性问题 停药周期至少不得少于 7 天 对于不能手术或复发性乳腺癌 患者缩短停药周期的安全性尚未确立 无使用经验 2 为避免发生骨髓抑制 重症肝炎等严重的副作用 于各周期开始前及 给药期间每 2 周至少进行 1 次临床检查 血液学检查 肝肾功能检查等 密 切观察患者状态 发现异常情况应采取延长停药时间 减量 中止给药等适当 措施 特别是在第 1 周期及增加剂量时应经常进行临床检查 参照临床试验项 3 基础研究表明 大鼠空腹给药时奥替拉西钾的生物利用度变化较大 可抑制 5 FU 的磷酸化而使抗肿瘤作用减弱 因此本品应饭后服用 4 非小细胞癌患者 超出 期临床后期研究中的用法用量 连续 21 天 口服本品 第 8 天给予顺铂 60mg m2 的有效性及安全性尚未确立 5 本品合并胸部和腹部放疗的有效性及安全性尚未确立 2 以下患者应慎用 1 骨髓抑制患者 2 肾功能障碍患者 3 肝功能障碍患者 4 合并感染的患者 5 糖耐量异常的患者 6 间质性肺炎或既往有间质性肺炎史的患者 7 心脏病患者或既往有心脏病史的患者 8 消化道溃疡或出血的患者 3 重要注意事项 1 停用本品后 至少间隔 7 天以上再给予其他氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗 真菌药氟胞嘧啶 2 停用氟尿嘧啶类抗肿瘤药或抗真菌药氟胞嘧啶后 亦需间隔适当的时 间再给予本品 3 曾有报道 由于骨髓抑制引起严重感染 败血症 进而导致败血症 性休克或弥散性血管内凝血甚至死亡 因此须注意感染 出血倾向等症状的出 现或恶化 4 育龄期患者需要给药时 应考虑对性腺的影响 5 曾有报道 不排除本品可导致间质性肺炎恶化甚至死亡 因此在使用 本品时 须确认有无间质性肺炎 用药过程中应密切观察呼吸状态 有无咳嗽 发热等临床症状 并进行胸部 X 线检查 注意间质性肺炎的出现和恶化 发 现异常情况应停药并采取适当措施 特别是非小细胞肺癌患者 发生间质性肺 炎等肺功能损害的可能性大于其他肿瘤患者 孕妇及哺乳期妇女用药孕妇及哺乳期妇女用药 1 孕妇及育龄期妇女禁用本品 2 哺乳期妇女如需用药应停止授乳 儿童用药儿童用药 本品对出生时体重偏低的婴儿 新生儿 婴幼儿和儿童的安 全性尚未确立 老年用药老年用药 一般大多数老年人生理机能低下 应观察患者状态 慎用本 品 药物相互作用药物相互作用 1 不得与下列药物合用 药品名称 临床症状 处理措施 机理 危险因素 氟尿嘧啶类抗肿瘤药 氟尿嘧啶 5 Fu 等 替加氟尿嘧啶复方制剂 UFT 等 替加氟 Futraful 去氧氟尿苷 Furtulon 卡培他滨 Xeloda 卡莫氟 Mifurol 合并用药早期即可导致严重的血液系统障碍以及腹泻 口腔炎等消化道功能障碍 停用本品后至少间隔 7 天以上再使用其他药物 其他药物停用后 亦需间 隔适当的时间再给予本品 本品中的吉美嘧啶可抑制合用药物中 5 FU 的分解 代谢 使血中 5 FU 浓度显著升高 参照药代动力学项 亚叶酸 替加氟 尿嘧啶联合化疗 亚叶酸 UFT 等 左亚叶酸钙 氟尿嘧啶联合化疗 左亚叶酸钙 5 FU 氟嘧啶类抗真菌药 氟胞嘧啶 2 与下列药物合用时应慎重 药品名称 临床症状 处理措施 机理 危险因素 苯妥英钠 可发生苯妥英钠中毒 恶心 呕吐 眼球震颤 运动障碍等 严密观察患者状态 发现异常立即停用本品并采取适当的措施 替加氟可抑制 苯妥英钠代谢 使其血药浓度升高 双香豆素钾 本品可增强双香豆素的作用 导致凝血功能异常 机理不明 其他抗肿瘤药 放射线照射等 可增强血液系统 消化系统的副作用 注意观察患者的状态 发现异常应采取减量或停药等适当的措施 副作用相互增强 药物过量药物过量 一旦发生药物过量 应密切监控 并进行支持 对症治疗 生产企业生产企业 山东新时代制药有限公司山东新时代制药有限公司 批准文号批准文号 国药准字国药准字 H20080802H20080802 我公司还提供山东齐鲁制药生产的苏立 替吉奥胶囊 我公司还提供山东齐鲁制药生产的苏立 替吉奥胶囊 25mg 28 粒 20mg 28 粒 商品名 苏立 产品名 替吉奥胶囊 20mg 规格 替加氟 20mg 吉美嘧啶 5 8mg 奥替拉西钾 19 6mg 25mg 规格 替加氟 25mg 吉美嘧啶 7 25mg 奥替拉西钾 24 5mg 包装 6 粒 板 7 粒 板 14 粒 板 适用 不能切除的局部晚期或转移性胃癌 警告 1 本药仅可用于有必要使用替吉奥胶囊的肿瘤患者 患者须在具备急救设施的 医院就诊 并在有丰富肿瘤化疗经验的医生指导下使用 在决定使用含替吉奥 胶囊化疗方案前 应仔细阅读所有合并用药的说明书 在化疗开始前 须向患 者详细解释疗效及风险 并取得患者本人或其监护人的知情同意 2 与传统的口服氟尿嘧啶类药物不同 替吉奥胶囊的剂量限制毒性 DLT 是骨 髓抑制 详见 不良反应 须经常进行实验室检查 并严密观察检查结果 3 本药有可能导致严重肝功能异常 如暴发性肝炎 须定期检查肝功能并严密 观察 以便尽早发现肝功能异常 若发现早期肝功能异常或乏力伴随食欲减退 等症状 须严密观察 若发现黄疸 巩膜黄染 须立即停药 并采取相应措 施 4 本药不得与其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药 含氟尿嘧啶类药物的化疗方案 如亚 叶酸钙 替加氟 尿嘧啶 UFT 联合化疗 抗真菌药氟胞嘧啶等合用 可能 导致严重造血功能障碍等不良反应 见 药物相互作用 5 本药不得与索利夫定或溴夫定等抗病毒药合用 可能导致严重造血功能障碍 等不良反应 部分患者可危及生命 详见 药物相互作用 6 使用本药前须仔细阅读本说明书并严格遵守 用法用量 的规定 药品名称 通用名称 替吉奥胶囊 英文名称 Tegafur Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules 汉语拼音 Tiji ao Jiaonang 成份 本品为复方制剂 每粒胶囊含 20mg 规格 替加氟 20mg 吉美嘧啶 5 8mg 奥替拉西钾 19 6mg 25mg 规格 替加氟 25mg 吉美嘧啶 7 25mg 奥替拉西钾 24 5mg 性状 本品为胶囊剂 内容物为白色或类白色颗粒或粉末 适应症 不能切除的局部晚期或转移性胃癌 规格 1 替加氟 20mg 吉美嘧啶 5 8mg 与奥替拉西钾 19 6mg 2 替加氟 25mg 吉美嘧啶 7 25mg 与奥替拉西钾 24 5mg 用法用量 替吉奥胶囊联合顺铂用于治疗不能切除的局部晚期或转移性胃癌患者 一般情况下 根据体表面积按照下表决定成人的首次剂量 用法为每日 2 次 早晚餐后口服 连续给药 28 天 休息 14 天 为一个治疗周期 给药直至患者 病情恶化或无法耐受为止 可根据患者情况增减给药量 每次给药量按 40mg 50mg 60mg 75mg 四个剂量等级顺序递增或递减 若未见本药所导致的实验室检查 血常规 肝 肾功能 异常和胃肠道症状等安全性问题 且医师判断有必要增量时 则可按 照上述顺序增加一个剂量等级 上限为 75mg 次 如需减量 则按照剂量等级 递减 下限为 40mg 次 连续口服 21 天 休息 14 天 给药第 8 天静脉滴注 顺铂 60mg m2 为一个治疗周期 给药直至患者病情恶化或无法耐受为止 用法用量的注意事项 1 可根据患者情况 参照下述标准增减给药量 每个周期内增量不得超过一个 剂量等级 2 若需缩短化疗间期 须确认无本药所导致的实验室检查 血常规 肝肾功能 异常和胃肠道症状等安全性问题 但化疗间期不得少于 7 天 不能手术或复 发性乳腺癌患者缩短化疗间期的安全性尚未得到证实 无临床用药经验 3 为避免骨髓抑制和暴发性肝炎等严重不良反应 每次化疗开始前须进行实验 室检查 血常规和肝肾功能 全面观察患者的状况 化疗期间至少每 2 周进 行 1 次检查 如发现任何异常 必须采取相应措施 如延长化疗间期 按上述 规定减量或停药 第一治疗周期或增量时更须密切观察和检查 详见 临床试 验 4 基础研究 大鼠 发现空腹服药可改变奥替拉西钾的生物利用度 导致其对 氟尿嘧啶磷酸化的抑制作用减弱 从而降低本药的抗肿瘤作用 故须餐后服用 患者使用注意事项 患者用药时应注意 本药为铝塑泡罩包装 PTP 应告知患者服药前需将药 物由泡罩中压出 曾有报道患者误将铝箔板服下 导致食道穿孔 引起严重并 发症如纵膈炎 不良反应 一 国外临床试验 1 联合治疗 在日本进行的以晚期胃癌患者为对象 比较替吉奥胶囊单药 连续 28 天口服 替吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 休息 14 天 和替吉奥胶囊联合顺铂 连续 21 天口服替吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 第 天时给予 60m g m2 顺铂 治疗的多中心 III 期随机对照试验 298 例可评估不良反应的患 者的主要不良反应如下表所示 非小细胞肺癌联合化疗 连续 21 天口服替吉奥胶囊 第 8 天时给予 60mg m 2 顺铂 的 II 期临床试验发现 可评价不良反应的 55 例患者均发生不良反应 其主要不良反应如下表所示 4 按美国癌症研究所常见毒性判定标准分级 2 单药治疗 在可评估不良反应的 578 例患者中 不包括下述既往接受过治疗的乳腺癌 胰 腺癌和胆管癌患者 不良反应发生率为 87 2 504 例 与其它类型肿瘤 相比 既往接受过紫杉醇治疗的不能手术或复发的乳腺癌 胰腺癌和胆管癌患 者的不良反应发生率较高 分别为 96 4 98 3 和 94 9 胰腺癌患者不 良反应发生率较高 食欲减退 恶心 呕吐和腹泻等胃肠道反应尤为明显 单 药使用时 常见以下不良反应 1 包括在日本进行的胃癌 结直肠癌 非小细胞肺癌 头颈癌 乳腺癌 II 期 多中心注册临床试验 不包括既往接受过治疗的乳腺癌 胰腺癌及胆管癌患者 2 使用美国癌症研究所常见毒性判定标准 NCI CTCAE3 0 或日本临床 肿瘤学会的分级 3 包括乏力 3 不良反应的发生时间和恢复时间 分析替吉奥胶囊治疗胃癌 结直肠癌 头颈癌 非小细胞肺癌 单药治疗 不能手术或复发性乳腺癌 胰腺癌以及胆管癌 II 期临床试验入选的 453 例患 者的不良反应发生时间 其结果如下 在整个周期中 从给药开始到白细胞计数 3000 mm3 血红蛋白 8g dl 血小板计数 7 5 104 mm3 的最低值所需时间中位值分别为 27 天 25 天 和 24 天 其中确认恢复至上述标准以上者的所需时间中位值分别为 7 天 5 5 天和 6 天 与本药有关的腹泻 皮疹和口腔炎等不良反应从首次给药开始至发生不良反应 所需时间的中位值分别为 24 5 天 21 天和 28 天 上述不良反应从最严重等 级恢复正常所需时间中位值分别为 9 天 14 天和 13 5 天 4 肾功能异常患者的不良反应 国外产品上市后 1 年内的药品应用情况 胃癌 分析 根据性别 年龄 体重 血清肌酐值等用 Cockcroft Gault 公式计算的肌酐清除率 Ccr 估算值 分 组 其不良反应发生率如下表所示 不良反应发生率随肌酐清除率下降而上升 同时不良反应严重程度升高 与首次给药采用标准剂量的患者相比 用量较 低 比标准剂量低一个等级 者的不良反应发生率较低 Cockcroft Gault 公式 男性 140 年龄 体重 kg Ccr 72 血清肌酐 mg dl 女性 140 年龄 体重 kg 0 85 Ccr 72 血清肌酐 mg dl 5 重要不良反应 1 骨髓抑制 溶血性贫血 可能发生重度骨髓抑制如全血细胞减少 粒细胞减 少 症状 发热 咽痛和全身不适 白细胞减少 贫血及血小板减少 发生 率如上 和溶血性贫血 发生率不明 须密切观察 如发现异常 须采取停 药等必要措施 2 弥散性血管内凝血 DIC 因可能出现 DIC 0 4 应密切注意患者状况 如血小板计数 血清 FDP 和血浆纤维蛋白原等血液学检查 发现异常 须停药 并采取必要措施 3 暴发性肝炎等严重肝功能异常 发生率不明 详见 警告 4 脱水 可能因严重腹泻导致脱水 发生率不明 须密切观察 如发现异常 须停药并采取补液等相应措施 5 重度肠炎 可能发生重度肠炎 0 5 须密切观察 若发生严重腹痛 腹泻 等症状 须停药并采取相应措施 6 间质性肺炎 可能发生间质性肺炎 0 3 早期症状 咳嗽 气短 呼吸 困难和发热 须密切观察 如发现异常 须停药并进行胸部 X 光检查和给予 肾上腺皮质激素等相应措施 7 重度口腔炎 消化道溃疡 消化道出血和消化道穿孔 可能发生严重的口腔 炎 发生率不明 消化道溃疡 0 5 消化道出血 0 3 和消化道穿孔 发生率不明 须密切观察 如发现异常 须停药 根据需要进行腹部 X 光 等检查 并采取相应措施 8 急性肾功能衰竭 可能发生严重的肾脏疾病如急性肾功能衰竭 发生率不明 须密切观察 如发现异常 须停药并采取相应措施 9 Steven Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症 Lyell 综合征 可能会发生 Steven Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解综合症 发生率不 明 须密切观察 如发现异常 须停药并采取相应措施 10 脑白质病等神经精神系统异常 可能发生脑白质病 主要症状为意识障碍 小脑共济失调和痴呆样症状等 意识障碍 定向力障碍 嗜睡 记忆减退 锥体外系症状 语言障碍 四肢瘫痪 步态障碍 尿失禁或感觉障碍 发生 率不明 应密切观察 若出现上述症状 须停药 11 急性胰腺炎 可能出现急性胰腺炎 发生率不明 应密切观察 如果出 现腹痛或血清淀粉酶升高 须停药并采取相应措施 12 横纹肌溶解症 可能出现横纹肌溶解症 发生率不明 症状包括肌肉痛 虚弱 CK 升高和血 尿肌红蛋白升高 须停药并采取相应措施 并注意防止 横纹肌溶解所导致的急性肾功能衰竭 13 嗅觉丧失 可能发生嗅觉障碍 0 1 嗅觉丧失 发生率不明 须密 切观察 如发现异常 须停药并采取相应措施 对非小细胞肺癌患者进行了间质性肺炎和其他肺部疾病发生率的研究 药物 上市后在非小细胞肺癌的用药研究表明间质性肺炎的发生率为 0 7 11 166 9 其它肺部疾病包括放射性肺炎 呼吸困难和呼吸衰竭的发生率为 0 7 1 2 1669 6 其它不良反应 可能发生下列不良反应 如发现异常 须采取减量或停药等相应措施 如发现 药物过敏 须停药并采取相应措施 既往接受过治疗的乳腺癌患者的手足综合征发生率较高 21 8 本药上市 后临床研究发现 不能切除或复发的胃癌患者的溢泪发生率较高 16 0 上述发生率根据本品获得批准前的单药临床试验结果计算 7 不良反应注意事项 1 曾报告接受替吉奥胶囊治疗的患者出现急性白血病 个别病例伴随白血 病前期 或骨髓增生异常综合征 MDS 2 有极少数患者缺乏氟尿嘧啶代谢酶 二氢嘧啶脱氢酶 DPD 若使 用氟尿嘧啶类药物 则在给药初期可能出现严重不良反应 如口腔炎 腹泻 造血功能异常和神经系统疾病 3 曾发现脑梗死 但与替吉奥胶囊的因果关系并不确定 4 奥替拉西钾在强酸环境下易分解 犬 而奥替拉西钾的浓度降低可减 弱其抑制消化道不良反应的作用 大鼠 故胃 pH 值明显降低时有可能导致 腹泻 5 犬反复给药后曾发现球结膜巩膜色素沉着和角膜云翳 二 国内临床试验 一项由日本大鹏药业株式会社发起中国 15 个研究中心参加的随机对照多中心 临床研究中 SC 101 试验 230 例晚期胃癌患者随机接受替吉奥胶囊单药或替 吉奥胶囊联合顺铂方案 详见 临床试验 中所出现的不良反应均是在日本 报告的已知不良反应 CTC 3 度的不良反应发生率如下 替吉奥联合顺铂组的 血液学不良反应包括 贫血 5 3 粒细胞减少 5 3 红细胞压积降低 2 6 血红蛋白降低 10 5 淋巴细胞减少 5 3 嗜中性粒细胞减少 17 1 血小板减少 6 6 红细胞减少 2 6 白细胞减少 13 2 AST 升高 1 3 LDH 升高 1 3 BUN 升高 1 3 非血液学不良反应包括 腹泻 6 6 恶 心 2 6 呕吐 6 6 肠炎 1 3 肝功能异常 2 6 过敏 1 3 肺部 感染 1 3 替吉奥单药组的血液学不良反应包括 贫血 2 5 血红蛋白降低 6 3 淋 巴细胞减少 8 8 嗜中性粒细胞减少 3 8 白细胞减少 1 3 中性粒细 胞增多 1 3 白细胞增多 1 3 ALP 升高 1 3 低钾血症 1 3 肌酸激酶升高 1 3 非血液学不良反应包 括 腹泻 3 8 肠炎 1 3 呕吐 1 3 食欲下降 2 5 四肢水肿 1 3 一项由齐鲁制药有限公司发起的随机双盲双模拟 平行对照 多中心的临床试 验中 119 例进展期胃癌患者或者经过胃癌术后复发者随机接受替吉奥胶囊联 合奥沙利铂或替加氟片联合奥沙利铂治疗 39 例接受替吉奥胶囊单药治疗 详见 临床试验 在 39 例接受单药治疗可评估不良反应的患者中不良反应发生率为 89 74 3 5 39 各系统不良反应发生率如下表所述 107 例接受联合治疗可评估不良反应的患者中不良反应发生率为 86 92 9 3 107 各系统不良反应发生率如下表所述 禁忌 1 对替吉奥胶囊的组成成份有严重过敏史的患者禁用 2 重度骨髓抑制的患者禁用 可能会加重骨髓抑制 3 重度肾功能异常的患者禁用 因 5 FU 分解代谢酶抑制剂 吉美嘧啶经尿 排泄明显降低时可能导致 5 FU 的血药浓度升高 从而加重骨髓抑制等不良反 应 详见 药代动力学 4 重度肝功能异常的患者禁用 可能会加重肝功能异常 5 正在接受其它氟尿嘧啶类抗肿瘤药治疗 包括联合治疗 的患者禁用 详见 药物相互作用 6 正在接受氟胞嘧啶治疗的患者禁用 详见 药物相互作用 7 正在接受索利夫定及其结构类似物 溴夫定 治疗的患者禁用 详见 药物 相互作用 8 妊娠或有可能妊娠的妇女禁用 详见 孕妇及哺乳期妇女用药 注意事项 1 慎用 下列患者应慎用替吉奥胶囊 1 有骨髓抑制的患者 可能会加重骨髓抑制 2 肾功能异常的患者 因 5 FU 分解代谢酶抑制剂 吉美嘧啶经尿排泄明 显降低时可能导致 5 FU 的血液浓度升高 从而加重骨髓抑制等不良反应 详 见 药代动力学 3 有肝功能异常的患者 可能会加重肝功能异常 4 有感染性疾病的患者 感染性疾病可能会因骨髓抑制而加重 5 糖耐量异常的患者 可能会加重糖耐量异常 6 有间质性肺炎或间质性肺炎病史的患者 可能导致症状加重或病情进展 7 有心脏病或心脏病史的患者 可能会加重症状 8 有消化道溃疡或出血的患者 可能会加重症状 9 老年患者 详见 老年用药 2 重要的注意事项 1 替吉奥胶囊停药后 如需要服用其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶 抗真菌药 必须有至少 7 天的洗脱期 详见 药物相互作用 2 其它的氟尿嘧啶类抗肿瘤药或氟胞嘧啶抗真菌药停用后 考虑到之前药 物的影响 如使用替吉奥胶囊 必须有适当的洗脱期 详见 药物相互作用 3 有报告显示 氟尿嘧啶类药物与抗病毒药物索利夫定或溴夫定联合使用 时会产生严重造血功能障碍 可能危及患者生命 所以不要与索利夫定及其结 构类似物联合使用 索利夫定及其结构类似物停药后 考虑到之前药物的影响 在使用替吉奥胶囊前必须有至少 56 天的洗脱期 详见 药物相互作用 4 曾报告了由骨髓抑制产生的严重感染性疾病 败血症 导致患者因感染 性休克和弥散性血管内凝血而死亡的案例 故应特别注意避免感染或出血倾向 的出现或加重 5 妊娠妇女使用需要考虑到潜在的性腺影响 6 本品可能会引发或加重间质性肺炎 重者可致死 因此在给予替吉奥胶 囊前 要对患者进行检查以确定是否患有间质性肺炎 给药期间应密切观察患 者呼吸 咳嗽和有无发热等症状 同时进行胸部 X 光检查 如发现异常 则立 即停药 并采取相应措施 非小细胞肺癌患者比其它癌症患者更容易发生间质 性肺炎等肺部疾病 详见 不良反应 孕妇及哺乳期妇女用药 1 妊娠或可能妊娠的妇女禁用替吉奥胶囊 妊娠妇女服用 UFT 后曾发生新 生儿畸形 另外 动物试验也曾发现致畸作用 妊娠大鼠和家兔连续口服替吉奥 胶囊 相当于替加氟 7mg kg 和 1 5mg kg 发现胎儿内脏异常 骨骼异常和骨 化延迟 2 哺乳期妇女服用替吉奥胶囊时应停止哺乳 尚无临床资料 但动物 大鼠 试验发现替吉奥胶囊可经乳汁排泄 儿童用药 低体重出生儿 新生儿 婴儿 幼儿和儿童使用替吉奥胶囊的安全性尚未得到 验证 尚无临床资料 如儿童必须使用替吉奥胶囊 须考虑其对性腺的影响 特别注意不良反应的发生 老年用药 由于老年人的生理功能下降 须慎重使用本药 药物相互作用 1 药物合用的禁忌 本品不得与下列药物合用 2 合并用药注意事项 该产品与下列药物合用时需注意 药物过量 一旦发生药物过量 应密切监控 并进行支持 对症治疗 临床试验 一 国外临床试验 1 联合治疗 SPIRITS 试验 在一项以 305 例日本晚期胃癌患者为对象 比较替吉奥胶囊 单药 以下简称单药组 连续 28 天口服替吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 每 6 周重复 和替吉奥胶囊联合顺铂治疗 以下简称联合治疗组 连续 2 1 天口服替吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 第 8 天给予顺铂 60mg m2 每 5 周重复 的多中心 III 期随机对照试验中 主要终点指标为总生存期 OS 次要指标为无进展生存时间 PFS 和肿瘤缓解率 两组的患者基线特 征是均衡可比 在分析的 298 例患者中 联合治疗组 148 例 和单药组 1 50 例 中位生存时间分别为 13 个月和 11 个月 组间总生存期 Hazard 比为 0 77 95 置信区间 0 61 0 98 Log rank 检验 p 0 04 与单药组相 比 联合治疗可降低死亡风险约 23 两组中位 PFS 分别为 6 个月和 4 个月 Hazard 比为 0 57 95 置信区间 0 44 0 73 Log rank 检验 p 0 000 1 与对照组相比 本品 顺铂联合化疗可降低复发风险约 43 另外在 193 例可评价靶病灶病例中 联合治疗组和单药组的客观缓解率分别为 54 95 置 信区间 43 65 和 31 95 置信区间 23 41 Fisher 检验 p 0 002 2 单药治疗 总结口服替吉奥胶囊 每日 80 150mg 按替加氟计 每日 2 次的临床试验 结果 胃癌有效率为 46 5 60 129 该结果包括在日本进行的以消化道 肿瘤为对象的本品单药化疗早 II 期试验和以胃癌为对象的 2 项晚 II 期临床试 验 各试验详细情况如下 早 II 期试验 以晚期胃癌为对象 连续 28 天口服替吉奥胶囊 50 75mg 次 每日 2 次 每 6 周重复 给药 2 周期以上 共入选 31 例 可评价疗效病例 28 例 其中复治患者 9 例 客观缓解率为 53 6 15 28 90 置信区间 38 4 68 1 晚 II 期临床试验 胃癌 T 试验 以晚期胃癌患者为对象 连续 28 天口服替 吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 每 6 周重复 共入选 51 例 均为可评 价疗效病例 包括原发病灶评价病例 其中完全缓解 1 例 部分缓解 24 例 客观缓解率 49 25 51 95 置信区间 35 9 62 3 晚 II 期临床试验 胃癌 K 试验 以晚期胃癌患者为对象 连续 28 天口服替 吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 每 6 周重复 共入选 51 例 其中可评 价疗效病例 50 例 包括原发病灶评价病例 其中部分缓解 20 例 客观缓解 率 40 0 20 50 95 置信区间 30 4 58 9 二 国内临床试验 SC 101 试验 一项由中国 15 个研究中心参加的随机对照多中心临床研究 2 30 例晚期胃癌患者随机分为替吉奥胶囊单药组 以下简称单药组 80 例 连 续 28 天口服替吉奥胶囊 40 60mg 次 每日 2 次 每 6 周重复 替吉奥 胶囊联合顺铂组 以下简称联合治疗组 76 例 连续 21 天口服替吉奥胶囊 4 0 60mg 次 每日 2 次 第 8 天给予顺铂 60mg m2 每 5 周重复 和氟尿 嘧啶联合顺铂组 以下简称对照组 74 例 氟尿嘧啶 600mg m2 日静脉输 注 顺铂 20mg m2 日 静滴 30 分钟 第 1 5 天给药 每 4 周重复 所 有患者均需坚持给药 直至肿瘤进展或无法耐受 其中对照组治疗失败患者可 继续使用替吉奥单药进行二线治疗 主要观察指标为肿瘤缓解率 次要指标为 总生存期 OS 和治疗失败时间 TTF 三组患者的基线人口特征均衡可比 独立疗效评价委员会对影像学资料按照 RECIST 标准进行评价 结果显示 在 224 例患者中 联合治疗组 74 例 单药组 77 例 和对照组 73 例 肿瘤缓解率分别为 37 8 24 7 和 19 2 联合治疗组显著优于对照组 CMH 检验 p 0 021 对照组治疗失败后有 41 例患者接受了替吉奥单 药二线治疗 肿瘤缓解率为 14 6 联合治疗组 单药组和对照组的中位 OS 分别为 433 天 267 天 309 天 对照组生存期含 41 例治疗失败后转至替吉 奥单药二线治疗病例 联合治疗组显著优于对照组 Log rank 检验 p 0 038 和单药组 Log rank 检验 p 0 001 中位 TTF 分别为 159 天 12 6 天和 85 天 联合治疗组显著优于对照组 Log rank p 0 001 和单药组 Log rank p 0 008 一项多中心 随机 阳性药物平行对照试验中 评价了替吉奥胶囊 齐鲁制药 有限公司生产 奥沙利铂 试验组 替加氟 奥沙利铂 对照组 和替吉 奥胶囊单药 单药组 治疗初治或复治的进展期胃癌的有效性和安全性 试验 组 107 例患者接受替吉奥胶囊 80mg m2 d 分早 晚两次口服 第 1 天至 第 14 天餐后服用 奥沙利铂 130mg m2 第一天静脉滴注 三周为一疗程 对照组 107 例患者给替加氟片 800mg m2 d 分三次口服 第 1 天至第 14 天餐后服用 奥沙利铂 130mg m2 第一天静脉滴注 三周为一疗程 单药组 39 例患者给替吉奥胶囊 80mg m2 d 分早 晚两次口服 第 1 天至第 28 天餐后服用 其后停药 14 天为一个疗程 主要疗效指标为肿瘤缓解率 CR P R 和临床获益率 CR PR NC 按 RECIST 标准 次要疗效指标为用药 前后 KPS 评分的变化 单药组获得可评估疗效患者 25 例 结果显示 单药组的肿瘤缓解率为 24 00 临床获益率为 76 00 治疗后 KPS 评分改善率为 1 09 9 86 联合给药组可评估疗效患者试验组 62 例 对照组 57 例 结果显示 试验组总 缓解率为 33 87 对照组总缓解率为 24 56 两组总缓解率无统计学差异 p 0 3042 由于研究样本量有限 替吉奥胶囊 奥沙利铂联合用药治疗进展期胃癌的安全 有效性尚待进一步研究确证 药理毒理 药理作用 1 抗肿瘤作用 替吉奥可抑制裸鼠 大鼠和小鼠 人胃癌 结直肠癌 乳腺癌 肺癌 胰腺癌 和肾癌皮下移植的生长 可延长小鼠 Lewis 肺癌和 L51