上传肝纤维化

关注肝纤维化阻止慢性肝病进展,内容,关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几个情况,内容,关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几个情况,肝纤维化是肝脏受损后，机体在修复过程中纤维组织在肝组织中过度沉积的一种可逆性病理现象。,肝纤维化的定义,肝纤维化的病因,肝纤维化,病毒,非酒精性脂肪性肝炎（NASH),酒精,药物,自身免疫,胆管性,血吸虫,遗传性代谢疾病,慢性肝病自然病程,肝纤维化,正常肝脏,肝硬化,5年发生率12-25%,5年发生率6-15%,5年发生率20-30%,肝癌,肝衰竭,HBV,Adapted from EASL Consensus Statement. J Hepatol 2003; 39 (S1):S325,王宝恩 肝纤维化研究的几点意见 第十六次全国中西医结合肝病学术会议 2007.8.17,肝纤维化是各种慢性肝病最后走向肝硬化的“华山一条路”,“谁能预防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。” 美国肝病学会创始人Hans Popper,肝纤维化治疗重视不够,病因治疗抗炎保肝治疗退黄降酶免疫调节抗肝纤维化,最重视,基层医生比较注重,普遍重视不够,目前慢性肝病治疗的对策主要有：,内容,关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几个情况,肝纤维化形成的病理机制,各种病因,静止期 HSC,活化期 HSC,肝细胞损伤,Kupffer细胞,TGF- PDGF,ECM代谢失衡,肝纤维化,TGF-,MMPs活性下降TIMPs合成增加,凋亡,HSC活化,TATIANA KISSELEVA， DAVID A. BRENNER，Exp Biol Med，233:109122, 2008,纤维化细胞的来源,肝星状细胞活化,Friedman SL. Gastroenterology. 2008,肝星状细胞激活的机制,旁分泌,自分泌,静止期HSC,活化期HSC,肝细胞、Kupffer细胞等,PDGF、TGF- ,TGF-,刺激静止期HSC,Rockey. D. C. Seminars liv dis, 2001, 21(3):338, and from Wells R.,肝纤维化是主动进展的病变过程,肝星状细胞活化的三步级联反应： 肝细胞损伤（炎症前期） 炎症细胞的旁分泌激活（炎症期） 肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）,细胞外基质（ECM）代谢的平衡,ECM合成,ECM分解,胞外基质合成和降解,MMP Matrix Metalloproteinases 基质金属蛋白酶TIMP Tissue Inhibitor of Metalloproteinases 金属蛋白酶组织抑制剂,肝纤维化病理基础,肝窦毛细血管化 指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜。,肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍,正常肝脏超微结构,肝细胞,肝星状细胞,枯否氏细胞,肝窦内皮细胞,Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002,Friedman SL and Arthur. Science and Medicine. 2002,肝纤维化肝脏的超微结构,HSC活化和增殖,凋亡的肝细胞,黄色的为胞外基质,内皮细胞间的间隙消失,Ramn Bataller，David A. Brenner，The Journal of Clinical Investigation，Volume 115 Number 2 February 2005,正常肝脏,慢性肝脏损伤,肝硬化,肝细胞,肝星状细胞,肝窦内皮细胞,枯否氏细胞,胞外基质,淋巴细胞浸润,凋亡肝细胞,活化的枯否氏细胞,Yuji Iimuro，David A. Brenner.Pharmaceutical Research, Vol. 25, No. 2, February 2008,肝脏微循环障碍,病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏 微循环障碍，减缓病毒清除肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝 脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的 因素,Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50 (2009) 631635,CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。,肝脏微循环障碍,我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。,胡锡琪 乙型肝炎病理. 胃肠病学 2002，7（5）：295-298,内容,关注肝纤维化 肝纤维化的形成机制 抗纤维化治疗需要重视的几类人群,抗纤维化治疗需要重视的几类人群,ALT正常的肝病患者丙肝患者 干扰素治疗无效者 干扰素使用禁忌者,50多例乙肝病毒携带或免疫耐受期、转氨酶接近正常上限或者轻度升高的患者发现转氨酶0-20IU/L的患者与20-40IU/L或者更高的患者在炎症活动度(G)分级方面无差异,但20-40IU/L或稍高患者的纤维化分级高于0-20IU/L患者。,ALT正常的乙肝患者有一部分已肝纤维化,朱理珉 转氨酶正常的乙肝患者是否需要治疗？国际肝病 2008,14(6):14版,47例非活动复制期患者且没有肝功能异常的病史,ALT正常的患者需要抗纤维化治疗,百分比,20,40,80,60,100,100%,肝脏炎症G1-G2,57%,肝脏纤维化S1-S3,25%纤维化处于S2-S3期,李佳，赵桂鸣，朱理珉，等. 免疫耐受期和非活动复制期乙型肝炎病毒感染者的肝脏病理与临床特征 中华肝脏病杂志 2007,15(5):326-331,68例乙型肝炎病毒感染者肝组织病理分析分级例数（）分期例数（）G0 1 (1.47)S0 3 (4.41)G129 (57.35)S133 (48.53)G223 (33.82)S213 (19.12) G3 5 (7. 35) S3 10 (14.71)G4 0S4 9 (13.24),非活动复制期HBV感染者需要抗肝纤维化,何卫平 陈 婧 胡瑾华,非活动性HBsAg携带者临床病理分析 临床肝胆病杂志 2008,24(1):22-23,在伴有ALT持续正常的慢性乙型肝炎患者有明显组织学发现,观察了142名慢乙肝患者。在低病毒载量患者中有33.3%患者以及高病毒载量患者中有24.6%患者（p=0.079）发现肝脏组织学改变明显。在ALT持续正常患者中有两个明显组织学改变的预测因素： 年龄大于40岁 ALT在正常值范围的较高水平,上海瑞金医院 谢青等 2007 亚太肝病会议 O-040,乙型肝炎病毒携带者也有抗肝纤维化的必要,范慧敏，杨湛，张春兰等 乙型肝炎病毒携带者的肝脏病理学特点 中华肝脏病杂志 2007,15(5):334-337,20,40,80,60,100,41.5%,肝脏纤维化S2,8.6%,肝脏纤维化S3或肝脏炎症G3,219例HBsAg阳性且血清ALT持续正常6个月以上的HBV携带者,抗纤维化治疗需要重视的几类人群,ALT正常的肝病患者丙肝患者 干扰素治疗无效者 干扰素使用禁忌者,丙型肝炎是美国与全球的常见肝病,HCV感染者1.7亿/全球： 美洲：1000万 欧洲：900万 西太地区：6100万（中国4000万） 东南亚： 3200万 非洲： 3200万新发HCV感染，300-400万/年。美国3.5万/年。慢性化- 85%、发展为慢性肝炎、肝硬化、肝癌。 HCV感染是美国终末期肝病的首要原因。,Centers for Disease Control and Prevention. Hepatitis C fact sheet. Available at: /ncidod/diseases/hepatitis/c/fact.htm. Accessed February 1, 2006.,丙型肝炎也是威胁我国的重要病因,2007/11/16日中国肝炎防治论坛： 2005年报告：5.2万例 2006年报告：7万例 2007，1-10：8万例认知水平调查： 41%根本不知道丙肝 真正了解者（途径、预防等）1%,发病率逐年上升,认知水平低下,现在的首要任务是：提高医务人员对丙肝相关知识的认知水平。-庄辉,慢性丙肝的自然进程,Hoofnagle JH. Hepatology. 2002;36(5 suppl 1):S21-S29.,0,100,200,300,400,500,600,700,800,900,0,0.5,1,2,5,10,15,20,25,30,35,40,45,50,Years After Exposure,ALT (U/L),HCC,Fibrosis Cirrhosis,Anti-HCV,HCV RNA,4+,3+,2+,1+,ALT,HCV感染的自然病程和转归,稳定80% (68%),HCCLiver failure25% (4%),缓慢进展75% (13%),痊愈15%,急性 HCV,肝硬化20% (17%),慢性 HCV85%,丙肝并肝硬化生存率,Reprinted from Gastroenterology, 112, Fattovich G, et al, Morbidity and mortality in compensated cirrhosis type C: A retrospective follow-up study of 384 patients, 463-472., Copyright 1997, with permission from Elsevier. /science/journal/00165085.,Compensated,After first major complication,Survival Probability,100,Patients (%),80,60,40,20,0,120,0,12,24,36,48,60,72,84,96,108,Mos,Patients at Risk384 376 342 288 236 165 126 79 52 39 25 65 39 21 11 7 4 4 3 3 2 1,血清HCV RNA 水平与肝纤维化严重程度无关,Genotype,NoFibrosis,PortalFibrosis,BridgingFibrosis,Cirrhosis,0,2,4,6,8,Log HCV RNA(copies/mL),1,2,3,4,Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.,血清HCV RNA水平与肝脏炎症程度无关,Inflammation Score,Genotype,1,2,3,4,0,2,4,6,8,Log HCV RNA(copies/mL),2,0,4,6,8,10,12,Ferreira-Gonzalez A, et al. Use of Diagnostic Testing for Managing Hepatitis C Virus Infection. Semin Liver Dis. 2004;24(Suppl 2):9-18. Reprinted by permission.,血清ALT水平:肝病严重程度的重要指标,95 HCV感染病人纤维化分布,0,20,40,60,80,100,无纤维化,轻度,桥状纤维化,汇管区,肝病严重程度,Patients (%),ALT正常,ALT异常升高,23,19,39,19,26,24,6,16,肝硬化,6,22,Shiffman ML, et al. J Infect Dis. 2000;182:1595-1601.,中度纤维化50%,快速纤维化 20-25%,缓慢纤维化 25-30%,肝纤维化是丙肝的重要病理,10-20 y,进展快慢速度不一 但多具有肝纤维化,与进展性纤维化相关的因素,Adjusted Odds Ratio (95% CI),1.0,15.0,0.01,3.444,Risk Factor,年龄 ( 60 years)病程 ( 25 years)BMI ( 30)糖尿病史AST ( 80 U/L)AFP ( 15 g/L) 2-3 级脂肪变性,1.750,1.917,2.251,4.032,3.875,2.790,Retrospective study of 460 pts with chronic hepatitis C (41% F3-4)Multivariate analysis of factors associated with F3-4,Hu S, et al. J Clin Gastro. 2009;Epub ahead of print.,P Value,.0334,.0378,.0173,.0304,.0087,.0383,.0378,慢性丙型肝炎标准治疗方案 AASLD 2009,Hepatology, 2009,49(4): 1335,肝纤维化是I型慢性丙肝的重要治疗指针,抗HCV药物-FDA批准上市,Pawlotsky JM, et al. Hepatology. 2004;39:554-567.,干扰素-抗HCV治疗里程碑式进展,Sustained Virologic Response (%),IFN6m,IFN/RBV6m,PegIFN/ RBV 12m,IFN12m,IFN/RBV12m,PegIFN12m,Strader DB et al. Hepatology 2004;39:1147-1171,1991,1999,2001,2002,抗HCV(SVR)减轻肝组织纤维化,抗HCV是否为唯一治疗手段？抗HCV疗效如何？还需要抗肝纤维化等治疗吗？,目前丙型肝炎治疗尚存在的问题,SustainedResponder,Nonresponder,Relapser,Nonresponder,HCV RNAnegative,Time (wk),HCV RNA,12,24,48,72,1、抗HCV疗效尚不理想-Patterns Of Response To Therapy,Adapted from: Davis GL, et al. Hepatology. 2003;38:645-652. Fried MW, et al. N Engl J Med. 2002;347:975-982.,0,2、抗HCV无应答患者逐年增加,Data on file. InterMune.,Nonresponders (thousands),0,100,200,300,400,500,600,2003,2004,2005,2006,2007,2008,2009,2010,2011,2012,2013,2014,初治病人,曾经接受治疗*,Year,*Projected nonresponder pool assumes 50% failure rate,3、IFN等副作用/禁忌症限制了使用,副作用：流感样症候群、骨髓抑制、精神异常、自身抗体的产生,4 、已存的肝纤维化影响药物疗效,A Arif, RA Levine, SO Sanderson, L Bank, RP Velu, A Shah, TC Mahl, an