多囊卵巢综合征

,2013年美国内分泌学会多囊卵巢综合征诊疗指南,多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome，PCOS）是一类复杂的异质性疾病，病因尚不清楚。目前世界范围内PCOS的诊断和治疗标准尚不统一，为此，美国内分泌学会（The Endocrine Society）2013年颁布了PCOS的诊疗指南（以下简称指南），以进一步扩大共识，规范操作。指南以循证医学为基础，用GRADE系统明确了证据质量和推荐强度，评价了不同质量方案的重要结局，从临床医师、患者及政策制定者角度做出了实用的诠释。指南从诊断标准、合并的其他临床问题及治疗策略三个方面提出建议，并详述相关循证依据，本文将逐一解读。,一、诊断标准,自1990年来，国际上先后有3种不同的诊断标准问世，包括1990年美国国立卫生研究院（NIH）在马里兰制定的诊断共识，2003年欧洲人类生殖及胚胎学会（ESHRE）和美国生殖医学学会（ASRM）在阿姆斯特丹制定的诊断标准，以及2006年雄激素过多学会（AES）制定的诊断标准。在这3种诊断标准中，雄激素过多的临床和（或）生化表现是公认的一项指标。因PCOS是排除性诊断，所以还需要除外甲状腺疾病、高催乳素血症、非典型先天性肾上腺皮质增生（CAH）、分泌雄激素的肿瘤、Cushing综合征、下丘脑性闭经、原发性卵巢功能不全等可以导致类似临床表现的疾病。,与上述标准不同，在我国现行的PCOS诊断标准中，月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件。另外，再符合下列2项中的一项，并排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病后，可诊断为PCOS：（1）高雄激素的临床表现或高雄激素血症；（2）超声表现为多囊卵巢。,本指南沿用2003年鹿特丹诊断标准，即符合以下3条中的2条，并排除其他疾病导致的类似临床表现，即可诊断PCOS：（1）雄激素过多的临床和（或）生化表现，如多毛，痤疮，雄激素性脱发，血清总睾酮或游离睾酮升高；（2）稀发排卵或无排卵；（3）卵巢多囊样改变，即单侧卵巢体积增大超过10ml（排除囊肿及优势卵泡）或单侧卵巢内有超过12个的直径29mm卵泡。如果患者存在高雄激素的临床表现，且合并女性男性化，那么血清雄激素测定可以不作为诊断必需。同样，若患者同时存在高雄激素体征和排卵障碍，那么卵巢超声表现可以不作为诊断必备条件。对于鉴别诊断，本指南推荐所有患者筛查TSH、催乳素及17鄄羟孕酮，来除外一些常见的可致相似临床表现的疾病。,PCOS高发于育龄女性，对于非育龄女性，如青春期、围绝经期及绝经后女性，指南特别提出诊断侧重点不同。对于青春期女性，诊断应基于临床和（或）生化高雄激素表现及持续性稀发月经，并除外其他原因导致的高雄激素表现。青春期痤疮可为暂时性，故不能单独作为高雄激素临床表现的诊断依据，青春期多毛相对成人来说出现缓慢，亦不严重，但相比痤疮来说能更为有力地提示高雄激素血症。雄激素性脱发暂不能作为青春期高雄激素血症的临床依据。在鹿特丹标准中，卵巢形态学改变是基于经阴道超声诊断，经腹超声并不能准确反映卵巢形态改变，但前者在青春期女性的实施中存在伦理问题，加上无排卵及卵巢多囊样改变可为性成熟过程中的自然阶段，因此指南建议不要将卵巢多囊样改变作为诊断青春期PCOS的依据。,对于围绝经期及绝经后女性来说，新发PCOS可能性不大，其自育龄期开始的持续性稀发月经及高雄激素表现可以作为诊断依据。PCOS患者进入围绝经期后，卵巢体积和卵泡数目减少的速度较正常女性来得缓慢，有报道称雄激素水平下降可以缩短PCOS患者的月经间隔，使稀发月经的表现得以改善，从而多数临床症状反而得到缓解。因此，对于围绝经期女性来说，卵巢多囊样改变更加支持该诊断。,二、相关临床问题的认识1. 皮肤病变,多毛、痤疮和雄激素性脱发是典型的高雄激素血症的皮肤表现，在合并肥胖的PCOS患者中还可见到黑棘皮症。由于人种和地理差异，多毛在普通人群中的发病率为5%15%，但在PCOS患者中高达65%75%，并且在合并腹型肥胖患者中更为突出。但其出现并不能预测排卵障碍，与以往指南相同，本指南仍然推荐使用Ferriman-Gallwey评分来评估多毛的程度。痤疮在青少年患者中较多见，发病率为14%25%，雄激素性脱发出现较少且较晚，有研究表明其与代谢综合征以及胰岛素抵抗存在关联。指南要求对PCOS患者进行全面的皮肤病变的评估，但因评估存在一定的主观性，对于激素避孕药治疗无反应的痤疮及脱发，需请皮肤科医师会诊。,2. 不孕,在大样本的PCOS调查中，有一半的女性存在原发性不孕，另有四分之一的女性存在继发性不孕，因此，不孕在PCOS患者中是突出存在的临床问题。但这并非意味着PCOS患者不能自发排卵，在一项随机对照研究中，有32%的PCOS患者可以自发排卵。一项瑞典的研究也显示，最终有四分之三的PCOS患者自发受孕。因此本指南建议有怀孕意向的PCOS患者检查排卵情况。对于一部分月经周期正常的PCOS患者，也可能面临排卵障碍，对此类患者指南推荐加测黄体中期孕酮水平来明确排卵情况，同时筛查排卵异常以外的其他可致不孕的原因。,3. 产科并发症,PCOS患者，特别是合并肥胖的患者存在着诸多产科并发症的危险因素，包括妊娠糖尿病（GDM），早产和先兆子痫。其中肥胖增加GDM风险被明确证实，妊娠早期流产也被认为是PCOS相关的不良妊娠结局，有小样本的meta分析显示PCOS与先兆子痫相关，同时也有较多研究发现两者之间的关系并不明确，但为了最大程度避免妊娠风险，指南强烈推荐对这类人群筛查体重指数、血压及口服糖耐量试验，以更好地指导孕期保健。,4. 子代情况,动物模型研究提示，胚胎受高雄激素环境影响，成年后会增加PCOS的发生风险。人类妊娠期血清睾酮水平会升高，但对于子代PCOS发生率是否增高的相关研究有限，结果也不尽相同，指南建议对PCOS患者子代不做特殊检查及干预。现今流行的“胚胎起源的成人疾病”相关研究表明，出生体重偏低的女婴，日后肾上腺早现、胰岛素抵抗及PCOS发病率增加，出生后体重猛增也可促进代谢异常及PCOS的发生，对于此类新生儿，仍需关注其青春期发育情况，警惕代谢紊乱的发生。,5. 子宫内膜癌,PCOS患者可能同时具备多种子宫内膜癌的危险因素，例如肥胖、高胰岛素血症、糖尿病和子宫异常出血，其患子宫内膜癌的风险是正常女性的3倍。年轻的子宫内膜癌患者中，多数为未产妇或不孕者，且多毛及月经稀发的比例较高。但目前尚无证据表明PCOS是子宫内膜癌的独立危险因素，美国癌症协会不建议PCOS患者进行常规子宫内膜癌筛查，但需除外Lynch综合征，且在非预期阴道点滴出血时及时就诊。,6. 肥胖、2型糖尿病和心血管疾病,不同国家报道的肥胖发生率迥异，自30%70%不等。由于肥胖，特别是腹型肥胖与高雄激素血症相关，亦可增加代谢异常风险。脂质异常堆积导致的非酒精性脂肪肝（NAFLD）在肥胖的PCOS患者中发生率增加，但对肝功能正常的患者，指南并不推荐常规筛查NAFLD。相比体重正常的PCOS患者来说，肥胖的患者月经紊乱和稀发排卵更多见，且对促排卵药物治疗效果更差，指南强烈推荐对于PCOS患者进行BMI、体脂含量及腰围的测定。,由于PCOS患者患2型糖尿病几率较正常人群升高510倍，美国PCOS患者糖耐量受损（IGT）的总体患病率为30%35%，2型糖尿病患病率为3%10%，而糖化血红蛋白对于筛查此类人群的糖代谢紊乱敏感性较低，因此指南强烈推荐使用口服糖耐量试验（OGTT）作为筛查IGT和2型糖尿病的有效指标。,指南认为PCOS患者面临的心血管危险因素包括以下方面：肥胖（特别是腹型肥胖），吸烟，高血压，高脂血症（特别是LDL胆固醇升高），亚临床血管疾病，IGT，家族性早发（男性55岁前，女性65岁前）心血管疾病。若存在以下4种情况之一者，考虑为心血管疾病的高危患者：代谢综合征，2型糖尿病，临床血管疾病、肾病或心血管疾病，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）。指南推荐对于PCOS患者筛查是否存在心血管疾病的危险因素，以便及时进行干预。,7. 抑郁,一些观察性研究和问卷调查表明，PCOS患者抑郁的发生率增加，自杀倾向较正常人群高7倍。指南建议对PCOS患者进行详细的病史询问以及时发现是否存在抑郁或焦虑，一旦确诊需进行转诊及相应的治疗。,8.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）,受高雄激素和肥胖的共同影响，PCOS患者OSA的发病率并不低于男性，甚至高于男性。研究证实，即便校正了BMI因素的影响，PCOS患者的睡眠呼吸紊乱及日间嗜睡的发生率较正常人群高出30倍及9倍。指南建议经多导睡眠图明确诊断的OSA患者应及时接受相关治疗。,三、治疗策略,由于PCOS表现的临床多样性，易合并以下情况存在，如肥胖，不孕，早产，先兆子痫，子宫内膜癌，抑郁，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，非酒精性脂肪肝，糖耐量异常，妊娠糖尿病，2型糖尿病，心血管疾病等。因此，在诊疗中应注意筛查是否合并以上疾病并相应调整治疗方案。,1. 激素避孕药（HCs）,与以往指南相同，本指南对于月经紊乱及多毛痤疮的PCOS患者推荐首选HCs治疗，利用孕激素抑制LH水平及卵巢分泌雄激素，同时雌激素可提高性激素结合球蛋白水平，从而降低游离睾酮含量。但须除外相关禁忌证，例如超过160/100mmHg（1mmHg=0.133kPa）的高血压，病程超过20年的糖尿病，有神经病变、视网膜病变或肾脏病变，抽烟超过每天15支等。HCs的疗程尚无明确标准，对于HCs不能改善的多毛症，可选择螺内酯治疗。,已有证据表明，HCs可以改善胰岛素敏感性，但尚不能影响糖代谢状态。HCs对于糖耐量正常或者有GDM病史的女性来说，都不增加2型糖尿病的发病风险，也不增加体重。在脂代谢方面，雌激素含量多的HCs可以提高HDL胆固醇水平，同时降低LDL胆固醇。对于青少年PCOS的治疗，本指南建议首选HCs，对于尚未月经初潮，但对有临床或生化高雄激素血症，且第二性征发育明显（如乳腺发育达到或超出Tanner四级水平）的女孩来说，推荐使用HCs。,2. 生活方式调整,对于超重和肥胖的PCOS患者，指南建议生活方式调整，包括饮食控制和增加运动，以减轻体重，从而减少心血管疾病和糖尿病风险。必要时可以选择药物或手术减重，可降低高雄激素血症并使月经周期恢复正常，但目前尚无证据表明体重减轻与改善受孕率及妊娠结局相关。,3. 二甲双胍,2010年ESHRE/ASRM提出二甲双胍只能在PCOS合并IGT时使用，目前人们对二甲双胍在PCOS治疗中的认识已经大为扩展，二甲双胍不仅有利于控制血糖，还能增加机体组织对胰岛素的敏感性，改善血管炎症、脂质代谢等动脉粥样硬化危险因素，并对子宫内膜功能、高雄激素血症、月经周期及排卵功能均有改善作用。本指南对于二甲双胍的定位是辅助用药，用于预防PCOS患者在接受体外受孕治疗中卵巢过度刺激综合征（OHSS）的发生。对于合并IGT或代谢综合征且单纯生活方式调整无效的PCOS患者，建议加用二甲双胍。若患者不能服用HCs或对其不耐受，可以考虑将二甲双胍作为调整月经周期的二线用药。,4. 其他药物,常用的胰岛素增敏剂有肌醇和噻唑烷二酮，属于妊娠C级药物，鉴于其益处不明显，缺乏大型随机对照研究，且存在安全性问题（肝毒性、心血管事件及膀胱癌），本指南不建议使用。,降脂药物可以降低LDL胆固醇水平，减少合成性激素的前体物质，抑制卵泡膜细胞的生长，但目前缺乏PCOS相关的临床研究。本指南不建议使用他汀类药物来治疗高雄激素血