Cushing综合症

1,Cushing综合征,皮质醇增多征,2,1. 掌握皮质醇增多症（库欣综合征）的主要病因2. 病理生理要点、临床特征和治疗方法,讲授目的和要求,3,Cushings syndrome 又称皮质醇增多症(hypercortisolism) 各种原因引起的肾上腺分泌糖皮质激素（以皮质醇为主）过多导致的临床综合征，伴肾上腺雄性激素以及盐皮质激素不同程度分泌增多,定 义,4,5,6,7,病因,依赖ACTH：1 Cushing病： 垂体瘤ACTH肾上腺皮质增生2 异位ACTH综合征： 垂体外肿瘤分泌大量ACTH 肾上腺皮质增生,8,病因,不依赖ACTH：1 肾上腺皮质腺瘤2 肾上腺皮质癌3 Meador综合征 不依赖ACTH性双侧性肾上腺小结节性增生可伴有Carney综合征4 不依赖ACTH性双侧肾上腺大结节性增生,9,临床表现,临床类型：典型病例缓进型，临床表现充分重型急进型，消瘦/纳差/高血压/水肿/低钾 性碱中毒/衰竭3 早期轻型以高血压为主/均匀性肥胖/尿F4 以并发症为主心衰/脑卒中/病理性 骨折/感染5 周期性/间歇性病因不明部分为垂体性或异位ACTH性,10,临床表现,典型病例向心性肥胖：早，迅速 特征一 F脂肪动员TG+FA糖异生 BS INS脂肪合成脂肪重新分布：沿躯干中轴线 满月脸/水牛肩/蛙腹/四肢相对细瘦 如脂肪堆积速度过快皮肤紧张疼痛“痛胖”,11,机制：过多Cortisol促使脂肪动员、分解增多、合成减少;糖异生加强，血糖升高，INS分泌增多。促进脂肪合成和重新分布,1)脂质代谢紊乱：向心性肥胖、满月脸、水牛背、多血质、紫纹等。锁骨上窝脂肪垫。颊部及锁骨上窝脂肪堆积有特征性,典型病例,12,2）蛋白质代谢紊乱： 皮肤菲薄，皮肤弹性纤维断裂，可见微血管的红色-紫纹。毛细血管脆性增加易有皮下淤血。肌萎缩及无力。骨质疏松，病理性骨折 机制：过多Cortisol致蛋白质分解增加，生糖氨基酸增多致糖异生加强，负氮平衡,13,临床表现,神经精神系统：F对CNS影响 情绪化/烦躁/失眠/偏执/精神变态/抑郁皮肤改变： F负氮平衡皮肤机构蛋白弹力纤维断裂 皮肤细腻，菲薄，毛细血管透见，面色红润多脂，瘀斑，创口难愈 皮肤紫纹：特征二粗大，火焰状，紫红色妊娠纹（细/白）区别 腹部/臀部/大腿/乳房/上臂，由上往下,14,四 心血管病变 导致高血压的原因：Cortisol盐皮质样作用 容量扩张血管活性物加压反应增强血管舒张受抑制,15,临床表现,心血管表现： 高血压：SBP/DBP F受体间异种升调 “允许作用”血管对儿茶酚胺反应性BP ALDO 钠水滁留循环血量持久性BP 血钠血管对儿茶酚胺反应性BP HBP心衰/中风/肾小动脉硬化/动静脉血栓,16,临床表现,抵抗力减弱： 非特异性免疫反应：WBC渗出/游走/吞噬力 特异性免疫反应： 蛋白质合成AB生成 淋巴细胞溶解淋巴组织萎缩 免疫功能全面抑制易感染/易扩散/反应差性功能障碍 F促性腺激素月经稀少/停经 女性男性化多毛/痤疮/生须/性欲减退,17,临床表现,代谢紊乱1 糖代谢： F 肝糖异生/INS抵抗/肝糖输出IGT类固醇性糖尿病低钾性碱中毒 ALDO保钠排钾低钾血症 乏力/肾小管浓缩障碍碱中毒低钙血症 F肾脏排钙/肠吸收钙 骨松/佝偻/骨折/生长发育受抑制,18,库欣综合征临床表现,19,病因及临床特点,Cushing病：占70%，女男 80%垂体ACTH微腺瘤，仅部分自主 大剂量地米可抑制 CRH及ADH可兴奋 10%垂体大腺瘤颅高压/视交叉压迫 少数恶性肿瘤，ACTH细胞增生 部分ACTH长期刺激肾上腺增生由弥漫 性大结节样增生获得自主性不 依赖ACTH,20,肿瘤组织病理特点:(1)可有多种肿瘤类型: 嫌色细胞瘤、嗜碱性细胞瘤、嗜酸性细胞瘤、混合性细胞瘤(2)ACTH增多导致 双侧肾上腺皮质束状带、网状带增生,21,肿瘤组织功能特点:(1)垂体ACTH瘤为部分自主性, 大剂量DXM可抑制其分泌(2)不依赖CRH(3)ACTH瘤可同时分泌多种激素，如：PRL,22,病因及临床特点,异位ACTH综合征垂体外恶性肿瘤ACTHF小细胞肺癌/支气管类癌/胸腺癌/胰腺癌/嗜铬细胞瘤/甲状腺髓样癌/性腺等少见肿瘤缓慢进展：低恶度类癌，类似Cushing病迅速进展：属重型，恶 病质，向心性肥胖不 典型，ACTH/F,23,肾上腺,24,正常肾上腺CT扫描,异位ACTH综合征(肺部恶性肿瘤) 双侧肾上腺增生,25,常见原因(按发病率顺序)小细胞肺癌、支气管类癌胸腺癌胰腺癌 (胰岛细胞癌)嗜铬细胞瘤神经母细胞瘤甲状腺髓样癌以及肾上腺髓质睾丸、卵巢腮腺胃肠道肿瘤,26,三 肾上腺皮质腺瘤占库欣综合征1520%成年男性多见腺瘤直径34cm 重量40g(530g) 包膜完整 单个多见, 少数为多个 起病缓,病情不重 多毛及雄激素增多程度轻,肾上腺肿瘤肉眼观：包膜完整, 棕黄色, 表面光滑, 均质, 与正常肾上腺组织分界清楚,不依赖ACTH的库欣综合征,27,显微镜: 细胞排列呈巢状或小梁状,富含脂质,胞浆清亮, 细胞与正常肾上腺皮质束状带细胞相似,肾上腺皮质腺瘤,28,病因及临床特点,肾上腺皮质癌 5%，重症Cushing表现，进展迅速 BP，血钾与DOCA有关 高雄激素状态：多毛/痤疮/阴蒂肥大/腹 背疼痛/腹块/肝大/肾下移 瘤体直径5-6cm，切面有出血/坏死/穿 透包膜，淋巴结/肝/肾转移,29,病因及临床特点,Meador综合征：不依赖ACTH的双侧性肾上腺小结节性增生 原发性色素性结节性肾上腺病 儿童/青年发病，与遗传/免疫有关 部分呈家族显性遗传，可伴着色斑及蓝痣 Carney综合征皮肤/乳房/心房粘液瘤 睾丸肿瘤/生长素瘤肾上腺多枚结节，直径5mm，棕/黑/蓝色ACTH0，大剂量地塞米松不能抑制,30,病因及临床特点,不依赖ACTH的肾上腺大结节性增生 病因不明，部分由Cushing病转变而来 双侧肾上腺增大，24-500g， 结节多，直径5mm，为良性 大多为非色素性，部分为色素性 ACTH不高，大剂量DXM抑制不明显 垂体CT/MRI无异常 空腹F/餐后与抑胃肽/血管加压素有关,31,诊断步骤：是否为库欣综合征库欣综合征的病因,诊断及鉴别诊断,32,临床表现：1.有典型症状、体征者，可根据外观作出诊断 最有价值的体征：满月脸、多血质、紫纹2.症状不典型者 (以心衰、病理性骨折、神经症状为首发症状者)注意鉴别,一、 确诊库欣综合征,33,1.血生化： 血钾降低、 代谢性碱中毒、糖耐量降低2.影像学检查： X线:骨质疏松，少数蝶鞍扩大 肾上腺B超或CT:双侧肾上腺增生或肿瘤 MRI:垂体结节或肿瘤,实验室以及特殊检查,34,左侧肾上腺肿块(箭头)摄入放射性标记物浓度增加, 右侧未见肾上腺摄取. 右侧大块背景为肝脏显影,肾上腺皮质腺瘤碘化胆固醇核素扫描 (后位观)静脉注射放射性药物5天后照相,35,(1)正常血浆皮质醇 昼夜节律(g/dl)8Am：275550nmol/L(1020)4Pm：85275nmol/L (310)12N 140nmol/L (泼尼松40倍)而用量小 其代谢物尿排泄量低，不影响尿代谢产物测定 地塞米松D环已经16-甲基修饰。皮质醇抗体(针对皮质醇D环)不与地塞米松反应，不影响血、尿皮质醇测定,38,目的：鉴别肥胖与库欣综合征方法：口服地塞米松0.75mg, q8h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24hUFC结果：正常人24h尿17-OH, 24h尿FC抑制到对照值50%以下。 库欣综合征多数不能抑制到对照值的50%以下,a.小剂量地塞米松抑制试验,39,目的：鉴别库欣病与异位ACTH综合征、肾上腺皮质腺瘤或癌方法：口服地塞米松2mg, q6h，连续2天。 测定试验前及后第2天的24h尿17-OH和24h尿FC结果：库欣病患者，大剂量 dxm可完全抑制ACTH分泌。 异位ACTH综合征和肾上腺皮质肿瘤者大多不能被抑制,b.大剂量地塞米松抑制试验,40,(4)尿代谢产物测定a.24h尿17-OHCS 皮质醇和可的松的四氢代谢产物 24h尿17-OHCS排量约为24h皮质醇分泌量25%40% 正常：8.333.8mol/24h尿 异常：55mol(20mg)/24h尿 库欣:70mol(25mg)/24h尿,41,b.24h尿17-KS 睾丸和肾上腺分泌的雄激素及代谢产物 男性尿17-KS的1/3来自睾丸，2/3来自肾上腺 女性主要来自肾上腺、少量来自卵巢 异位ACTH综合征和肾上腺皮质癌明显升高,42,4.血浆ACTH测定 ACTH来源于阿片-促黑素细胞皮质素(POMC腺垂体)正常人ACTH与皮质醇有相同昼夜节律 意义：库欣病和异位ACTH综合征时，ACTH增加、昼夜节律消失、CRH降低；与肾上腺肿瘤相区别正常值： 8Am 2.3118pmol/L (10.582pg/ml) 4Pm 1.716.7pmol/L (7.676pg/ml)12Mn 08.7pmol/L (039.7pg/ml),43,0 50 100 150 300 700 2000 1200 血ACTH(pg/ml),库欣病,肾上腺瘤,异位ACTH,正常范围,各种原因的库欣综合征的的血浆ACTH,44,诊断和鉴别诊断,诊断临床表现生化检测血、尿皮质醇升高昼夜节律消失不被小剂量DXM抑制影像学依据,45,诊断与鉴别诊断,病因诊断ACTH/：ACTH依赖型ACTH：非ACTH依赖型难点；Cushing病与异位ACTH综合征鉴别！ 常规胸片/CT检查，腹部影象学检查 同时测定垂体静脉/外周静脉血ACTH 如3.0Cushing病 1.8异位ACTH综合征见表7-13-1,46,病因诊断,垂体性(Cushing病)起病隐匿、发展慢可被大剂量DXM抑制垂体CT、MRI提示病变双侧肾上腺轻度增生,47,病因诊断,肾上腺肿瘤腺瘤：症状逐渐出现，无色素沉着腺癌：发展快，雄激素过多症状明显血ACTH偏低或降低皮质激素不被大剂量DXM抑制CT和MRI结果,48,病因诊断,异位ACTH综合征病情发展迅速，典型Cushing症状少，肿瘤本身症状多血ACTH更高皮质醇不被大剂量DXM抑制影像学检查,49,诊断与鉴别诊断,鉴别诊断1 单纯性肥胖：常见！ BP/IGT/闭经/皮肤条纹（白/淡红色/细） F正常/昼夜节律存在/尿游离F正常2 慢性酒精中毒假性Cushing综合征 临床症状极似 血-尿F/不被小剂量地米抑制 戒酒一周生化异常消失3 抑郁症：可有生化异常，无临床表现,50,拟诊库欣,24h尿 F，血F昼夜节律，小剂量DXM抑制试验,正常,异常,确诊库欣,假库欣,忧郁、酗酒,排除库欣,进一步检查,库欣综合征的诊断步骤,51,确诊库欣,垂体性 肾上腺性 异位性,大剂量DXM抑制试验垂体CT/MRI肾上腺CTACTH胸部CT/MRI,/ ,/增生,腺瘤,/增生,腺瘤,正常,正常,库欣综合征的诊断步骤,正常,正常,异常,52,治疗,病因治疗 1 Cushing病： 垂体微腺瘤 经蝶窦切除：创伤小/并发症少 肾上腺大/全部切除+F替代+垂体放疗防止Nelson综合征：色素沉着/垂体瘤增大 轻症/儿童：药物+垂体放疗 垂体大腺瘤：开颅手术术后放疗 药物：溴隐亭，赛庚啶，丙戊酸钠,53,药物治疗 1)溴隐停(bromocriptine)： 多巴胺受体增效剂，抑制ACTH、PRL和GH 库欣病泌乳素升高者, 可用溴隐停520mg/d 2)血清素抑制剂 赛庚啶 用法: 24mg/d。作用于垂体以上脑组织, 疗程36月 副作用：嗜睡、体重增加,54,治疗,2 肾上腺腺瘤： 多为单侧性，手术切除可根治（腹腔镜创伤 小）长期F替代6-12月逐渐减量/停药 3 肾上腺癌：尽早实行根治手术 4 不依赖ACTH的小/大结节性增生： 双侧肾上腺切除+F替代异位ACTH综合征： 积极手术/放化疗治疗原发病可根治,55,56,治疗,阻滞肾上腺皮质激素合成1 米托坦（双氯苯二氯乙烷，o，p-DDD） 皮质束状带/网状带出血/坏死/萎缩主治肾上腺癌