洛铂--洛更顺基础介绍

BC市场部,海南长安国际制药,洛铂最新第三代铂类抗肿瘤药,2,铂类发展史,3,顺铂,1845年，意大利化学家佩纶（Michel Peyrone）合成1893年，配位化学创始人维尔纳（Alfred Werner）解析,cis-diamminedichloroplatinum(II) cisDDP,trans-diamminedichloroplatinum(II) trans-DDP,4,发现“惰性铂电极能抑制大肠杆菌分裂”发现了第一个具有抗肿瘤活性的金属配合物,Barnett Rosenberg, PhD.,Rosenberg B,Vaneamp L Krigas T. Platinum complexes. J Nature,1965,205:698,5,1974年，当时顺铂疗效已被肯定，但由于其严重肾毒性，使临床研究一度停顿下来。1976年，发现使用利尿剂可以大大缓解肾毒性，才将顺铂的临床研究向前推进了一步。第二次是在一段时间内，顺铂的应用被局限在睾丸肿瘤，卵巢癌等少数几个癌种之中。1976年开始的顺铂与其它药物（5-Fu等）联合治疗中晚期肿瘤的研究，发现顺铂与其它抗癌药物有很好的协同作用，不但提高了对已有肿瘤的反应率而且可以扩大抗癌谱，因而巩固了顺铂在临床中的地位。第三次是顺铂投入市场中，碰到的最大问题是使用顺铂后引起的恶心呕吐。为此许多患者拒绝使用顺铂，使其临床应用在80年代初期一度出现徘徊。此后，昂丹司琼的出现使顺铂在癌症化疗中的地位更加巩固。,顺铂不顺,6,近代抗癌药物发展的第3个里程碑抗癌谱广、抗癌活性强、易于联合化疗促进了化疗“根治概念”的提出在过去30余年里有几千个新的铂类化合物进入筛选，其中有28个化合物进入临床研究，有5个化合物已获得批准进入市场，还有12个化合物或将获得生产批文,高效、低毒,、不交叉耐药,7,已上市的铂类配合物,8,洛铂的引进、消化吸收、再创新,德国ASTA Medica 创新原研；2004年9月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权， 获得“洛巴铂三水合及其制备、应用”独家专利 (ZL94106670.3)；2005年9月获SFDA批准50mg (国药准字H20050308 )规格上市；2007年4月“洛铂药物研究与开发” 获“十一五” 863计划 立项资助 (课题编号：2006AA020608)2008年3月获SFDA批准 10mg (国药准字H20080359 )规格上市；2009年11月被遴选为国家医保产品；2011年7月“一类抗肿瘤新药洛铂二次研究开发 ”获贵州省科技重大专项立项资助 课题编号：黔科合中药字(2011) 5068 ；2012年9月“一类抗肿瘤新药洛铂IV期临床研究”获“十二五”重大新药创制科技重大专项立项资助 (课题编号：2013ZX09014-001)。,9,注射用洛铂,通用名：洛铂 英文名：Lobaplatin，LBP曾用名：D-19466，乐铂，络铂 化学名：1,2 - 二氨甲基-环丁烷-乳酸合铂,J.Welink, et al.Journal of Chromatography B,1996,675,107-111.Voegeli R,et al. J Cancer Res.Clin.Oncol;1990,116,419-422. R.Voegeli, et al. Drugs of future,1992,17(10):883-886.,铂类抗肿瘤药发展历程,cisplatin,carbplatin,nedaplatin,oxaliplatin,lobaplatin,sunplatin,10,11,分子特点,SSS (LP-D1),RRS (LP-D2),12,理化性质,微溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂100-不到1000ml中溶解略溶：系指溶质1g（ml）能在溶剂30-不到100ml中溶解,13,Adduct,作用机制,Pt()A2X2,Pt()A2X2,Pt()A2(H2O)22+,DNA/Pt()A2,Cellular membrane,Nuclear membrane,Transmembrane,Dissociation,Migration,+,2X-(X22-),+ 2H2O,Pt()A2,DNA-,DNA-,14,药代动力学,Phase II and pharmacokinetic study of lobaplatin in patients with relapsed ovarian cancer. Br J Cancer. 1995 Jun; 71(6): 1302-7.史健,袁志芳,刘伟娜等.国产注射用洛铂在恶性肿瘤患者体内药动学的研究.中国药学杂志,2007; 42(24): 1888-1891.,15,不经肝脏代谢，药效学不受肝功能影响不损害肾脏功能肾功能受损导致洛铂半衰期延长，造成患者体内药物蓄积， 药物蓄积导致血小板下降等不良反应增加肌酐清除率可作为个体用药剂量调整工具,Jan Welink, et al. Clinical Cancer Research,1999,5:2349-2358.,16,洛铂对多种肿瘤细胞敏感,稳定性,Guchelaar HJ, et al. Syability of the new anticancer platinum analogue 1,2-daiminomethyl-cyclobutane-platinum(II)-lactact (Lobaplatin;D-19446) in intravenous solutions. Pharm Res,1992,9(6):808-811.方成玲,金描真,林晓泉,等.洛铂在不同温度生理盐水中的稳定性.中国新药杂志,2012,21(19): 2321-2325.姜婧,杨水艳,任艳丽,等.注射用洛铂与氯化钠注射液配伍的稳定性研究.中国药事,2013,27(10),1088-1099.,18,不良反应,19,洛铂的特性利益,组织分布快,血药浓度高,洛铂蛋白结合率低,肾脏清除快,毒副反应低,洛铂尿液排泄率高,起效快、作用强,体内不易蓄积,洛铂抗癌谱,与顺铂相似,洛铂抗癌活性,与顺铂相当，比卡铂更强,洛铂乳酸合铂,水溶性好、稳定,洛铂二氨甲基环丁烷,不交叉耐药,洛铂更换顺铂？,洛铂“三高三无”,洛铂高疗效 高周转 高获益,洛铂无需水化 无肝肾毒性 无（低）消化道反应,22,洛铂临床应用前景,整体方向,以铂类为基础的一、二线联合化疗；同步放化疗，放疗增敏；胸腹腔灌注化疗；动脉灌注化疗；术中、术后局部用药。,肿瘤内科应用前景,1.SCLC一线化疗；2.NSCLC一线、二线化疗；3.同步放化疗、放疗增敏；4.老年患者、合并肝肾功能I、II度障碍或者高血压、糖尿病患者；5.三阴乳腺癌一线化疗。等,25,剂量限制性毒性-PLT降低,为可逆性骨髓抑制,为洛铂剂量限制性毒性,一般初次发生在化疗第2或3个周期,化疗后7-10天出现，10-14天达最低值，约3周后恢复,血小板下降与肌酐清除率明显相关,化疗周期越多血小板减低越严重，恢复越慢,多发性骨转移癌患者较易出现血小板减低,IV度血小板抑制，恢复时间更长,肝癌或有凝血功能障碍者慎用,26,洛铂处方资料,27,用法用量,稀释液4h内应用（2-8）,单独用药：50mg/m2 联合用药：30mg/m2 5ml 注射用水溶解5% Glucose或NS 250-500ml,iv