神经内分泌肿瘤1

安徽省立医院肿瘤科安徽省肿瘤医院肿瘤内科胡长路2014.12.19,胃肠道NETs的诊治,pNENs流行病学（国外数据）,美国SEER数据库：过去30年，NENs发病率的上升幅度达500%NENs发病率约为5.25/10万，其中GEP-NENs占65% 75%GEP-NENs是仅次于结直肠癌的胃肠道第二位肿瘤日本的资料：pNENs的发病率为2.23/100,000/年其中无功能pNENs占全部NENs的47%,定义,神经内分泌肿瘤（NETs）是起源于广义的神经内分泌细胞的恶性肿瘤，有共同的神经内分泌标志。 原发于胃肠道的神经内分泌肿瘤（NETs）起源于胚肠神经内分泌细胞的一组异质性肿瘤组成。 所有的神经内分泌肿瘤都有恶性潜能。,临床表现,NENs的症状和体征不典型，临床表现多样，因此经常延误诊断大多数的NENs确诊时已经出现局部扩散和（或）远处转移，失去了根治性手术机会pNENs分为功能性和无功能性两大类功能性pNENs胰岛素瘤胃泌素瘤（卓艾综合征，Zollinger-Ellison syndrome, ZES）罕见的功能性pNENs（rare functional p-NENs，RFT）无功能性pNENs,pNENs概况及常见病种的临床表现,注：GERD：gastroesophageal reflux disease；ACTH：adrenocorticotropic hormone;VIP：vasoactive intestinal peptide；卓艾综合征，Zollinger-Ellison syndrome, ZES,降钙素基因相关肽(CGRP) ,血管活性肠肽瘤（VIP瘤),生化指标,5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）,5-羟吲哚乙酸（5-HIAA）,嗜铬粒蛋白A（CgA),甲状旁腺素相关肽（PTHrP）,CgA的诊断意义,9,升高最常见于以下患者:胃泌素瘤(100%)胃NEN(类型 I, II, 和 III; 95%)回肠NEN( 80%)非功能性pNEN( 70%),1,Modlin IM et al. J Clin Gastroenterol 2006; 40: 572-5822,Modlin IM et al. Lancet Oncol 2008; 9: 6172,血浆最大CgA浓度的正常值上限,嗜铬粒蛋白A (chromogranin A，CgA),意义：诊断: 通过CgA诊断NEN的敏感性和特异性可达70% 100%预后: CgA升高提示预后较差评估疗效: 在治疗过程中监测血CgA动态变化更有意义局限：生长抑素类似物（somatostatin analogue，SSA）治疗、使用PPI、肾功能或肝功能衰竭、慢性胃炎患者的CgA水平有假性升高的现象NEC患者的血CgA往往是阴性的，此时可通过NSE协助诊断及随访,影像学检查,影像检查常用于 GEP-NENs 的初始诊断和后期的病情监测。 初始的目的包括鉴别原发肿瘤、评估疾病的范围和制定治疗计划。 后期的影像检查目的主要是手术后、或治疗后疾病稳定期的监测，或评估治疗后的疗效。,CT,CT是诊断GEP-NENs最常用的影像学检查方法，在显示原发肿瘤、淋巴结转移及腹腔脏器侵犯方面优势明显。研究发现多层螺旋CT（MDCT）增强扫描检出胰腺NENs的灵敏度高达94.4%，联合超声内镜的检查灵敏度可达100%。,MRI,MRI对于胰腺和肝脏等固定脏器NENs的检测率分别为74%94%和82%95%，均优于CT。MRI有助于CT较难定性的肝脏转移性NENs定性诊断。MRI受运动伪影的影响对胃肠NENs检测率低于CT，但对于位置较固定的直肠NENs，则可很好地显示病变对周围组织的侵犯情况。,PET,正电子发射计算机断层（PET）功能显像是一种基于肿瘤代谢活性的影像学技术，常常采用多种放射性底物进行检测。在我国最常用的是18F-FDG PET，但大多数GEP-NENs分化良好且生长缓慢，它们的糖代谢水平通常很低，因而18F-FDG PET难以显示，但对于快速生长或侵袭性强的GEP-NENs，PET能显示较高的FDG摄取，且FDG摄取越高、预后越差。,SSRS,检查广泛播散的转移性NENs的最敏感的成像方法是SSRS。SSRS基础是GEP-NENs肿瘤细胞表面高表达生长抑素受体（SSTRs），放射性核素标记的生长抑素类似物可特异地结合SSTRs从而使肿瘤成像。 目前SSRS检出原发肿瘤的灵敏度为61%96%，将SSRS与PET/CT、SPECT/CT等核素显像技术结合，其灵敏度和特异性可进一步提高。,分类和分级,“中国共识(2013版)”仍推荐使用2010年WHO消化系统肿瘤分类标准，即将GEPNEN根据分化程度分为：(1)高分化的NET；(2)低分化的NEC；(3)MANEC；(4)部位特异性和功能性NEN：包括产5羟色胺NET，产胃泌素NET，节细胞副神经节瘤、产胰高血糖素样肽和产PPPYY NET，产生长抑素NET，胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰岛素瘤、生长抑素瘤、血管活性肠肽瘤等NET。,NET的组织学分类1,1. Kulke MH, et al. J Clin Oncol 2011;29:93443; 2. WHO Classification of Tumours;of the Digestive System, 4th ed., 2010; 3. Moran CA, et al. Am J Clin Pathol 2009;131:20621,*Per 10 high-power fieldsCellular proliferation markerApplies only to intermediate-grade NET of the lung,混合性腺神经内分泌癌,混合性腺神经内分泌癌(mixed adenoneuroendocrinecarcinoma，MANEC)是指同时具有腺管形成的经典型腺癌和神经内分泌肿瘤形态特点的上皮性肿瘤，每种成分至少各占肿瘤的30，均为恶性，应当分别进行组织学分级。,少数情况下，可以是鳞状细胞癌和神经内分泌肿瘤的混合。 若经典型腺癌中免疫组织化学染色显示散在的、神经内分泌标记阳性的细胞，不符合MANEC的诊断标准，也不建议使用“腺癌伴神经内分泌分化”的诊断名称，以免给临床医师带来概念上的混淆和治疗上的疑惑。,2010年第4版世界卫生组织(WHO)消化系统肿瘤分类,治疗,NETs药物治疗进展,IMG_1478,1979,1986,1989,1995,1996,2000,2002,2003,2009,2012,2011,2009,2005,2004,1998,1988,1983,干扰素,奥曲肽,帕瑞肽,NCI NET 共识,依维莫司,舒尼替尼,Octreotide,Ga-肽 PET,11F-FDG PET,CE,WHO 分类,WHO 分类,NETs FNA,In SRS,血CgA,CgA IHC,NET 分期,事件,1979-2012,诊断时间线,治疗时间线,长效奥曲肽,NETs的分子路径,Capdevila J, Diez Miranda I, Obiols G, Tabernero J. Ann O