多发性硬化首都医科大学宣武医院神经内科

多发性硬化,首都医科大学宣武医院神经内科 董会卿,一、定义,多发性硬化（multiple sclerosis，MS）是一种由自身免疫功能异常而引起慢性疾病。病理上以中枢神经系统多处白质的炎症、脱髓鞘和胶质瘢痕（硬化）为特征。临床上病程变化不定，从良性的、几乎无症状到快速进展并且残疾。大多数病人以缓解复发为特征。最初复发的恢复几乎是完全性，但接下来逐渐出现神经功能残疾。因此，病变在空间上和时间上都是多发的。,二、发病率和流行病学,发病年龄：最早3岁，最大67岁；高峰在2030岁，极少始于10岁之前和60岁以后。男女之比：1：1.43.1。地理分布：南半球和北半球随纬度增加发病频度均增加，但纬度在65度以上的地区趋于下降。人种：白种人风险性最高。Faroe岛：发生流行。患病率：英国患病率在90200/10万，德国为63/10万，美国在45200/10万，澳大利亚在1174/10万，日本在0.910/万，印度0.21.3/10万，科威特1986年为8.3/10万，2003年为2530/10万。,三、病因和发病机制,病因不清遗传易感性：白人易感性最高。自身免疫：以T细胞免疫为主的自身免疫功能异常。病毒感染：动物中为Theiler病毒；人类中疱疹病毒6（HHV-6），EB病毒（EBV） ，嗜人T细胞病毒I型。其他因素：雌激素、尿酸、血脂等。,四、病理,病灶中髓鞘不同程度的破坏。神经原损伤程度较小。胶质细胞增生（硬化）。少数病灶损害严重时累及基质而形成囊腔。疾病后期可出现脑或脊髓的萎缩。病变区与周围正常组织界限分明的特征。,五、临床症状和体征,常见的症状和体征。相关的症状和体征。极少相关的症状和体征。症状和体征的易消失性。发作、复发和缓解的定义。临床类型特征性的体征。,常见的症状和体征,运动：肌无力、痉挛状态、反射（反射亢进、病理征、腹壁反射消失）感觉：震动觉/位置觉障碍、痛觉温觉或触觉障碍、疼痛、Lhermitte征。小脑：共济失调（肢体/步态/躯干）、震颤、眼震（脑干或小脑）、构音障碍、Charcot三联征（构音障碍、震颤、失调步态）颅神经/脑干：视觉受累、眼球运动障碍、第V/VII/VIII颅神经损害、球麻痹、眩晕。,自主神经：膀胱功能障碍、直肠功能障碍、性功能障碍、其他（出汗和血管功能障碍） 高级皮层功能障碍：抑郁、欣快、认知异常混杂因素：疲劳,相关的症状和体征,癫痫发作头痛三叉神经痛发作性瘙痒舞蹈症/手足徐动症肌阵挛半侧面肌痉挛,限局性肌张力障碍周围神经损害不宁腿歇斯底里,极少相关的症状和体征,失语嗅觉丧失呃逆耳聋Horner征,心律失常急性肺水肿丘脑下部功能障碍发作性睡病,症状和体征的易消失性,常见于视觉症状或感觉症状，可能仅持续数秒钟或数小时。感觉症状的游走性。 由于这些症状的短暂性和奇异性，在更明显的症状出现之前，常被认为是癔病的发作。,发作、复发和缓解的定义,发作：某一症状或体征必须持续24h或 以上；复发（两次发作间期的时间确定）：从一次发作开始计算到另一次发作开始必须大于或等于30d。缓解：目前临床上对缓解的持续时间很难达成一致性。,临床类型,复发缓解型(relapsing-remitting MS, RRMS)：临床呈急性发作，在数天或数周（治疗或非治疗后）后病情趋于缓解，临床神经功能几乎完全恢复。继发进展型(secondary progressive MS, SPMS)：常在RRMS的基础上，每次发作后临床神经功能不能完全恢复，神经功能呈阶梯样减退。原发进展型(primary progressive MS, PPMS)：临床发病后病情呈进行性发展，神经功能进行性减退。进展复发型(progressive-relapsing MS, PRMS)：在病情进行性发展的基础上，患者仍有发作。此类型相对较少。,特征性的体征,核间性眼肌麻痹Lhermitte征,六、实验室检查,MRI、脑脊液免疫学检查及诱发电位仅作为确定诊断补充依据。 尤其是MRI在诊断MS患者能够提供客观的独特的敏感性和病理解剖改变。其次是脑脊液检查反应炎症和免疫学改变。诱发电位（VEP）提供了损害的改变。,MRI,成像方法：T1、T2、FLAIR、DW、DTI、MR波谱分析。强化病灶：活动病灶的表现90%的患者可见到典型的T2像异常空间或时间多发的诊断标准,MRI空间多发的诊断标准,、至少有1个强化病灶或有9个T2高信号病灶。 、小脑幕下至少有1个病灶。 、皮质下弓状纤维处至少有1个病灶。 、脑室周围至少有3个病灶。 以上每1个病灶至少要大于3mm以上。在以上4条标准中必需同时满足3条或以上时，才能符合MRI空间多发的诊断标准。,MRI时间上复发的诊断标准,、在临床起病3个月后或3个月以上，第1次检查MRI显示仍有病灶强化者，考虑时间上复发。如果MRI没有强化病灶，3个月后再次进行MRI检查，显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时，仍符合时间上的复发。、临床起病3个月内首次检查MRI，但起病后3个月或3个月以上行再次的MRI检查显示有新的病灶强化者，考虑复发。如果MRI没有强化病灶，3个月后再次进行MRI检查，显示有新发的T2病灶或新的强化病灶时，仍符合时间上的复发。 以上2条标准中满足任何1条时，即符合MRI时间上复发缓解的诊断标准。,CSF,蛋白：正常或50%的患者中轻度增高葡萄糖：正常淋巴细胞：66%的患者正常，余520个/dlIgG：大约70%升高 IgG合成增加： 90%患者为3.3mg/dl 高IgG指数：90%的患者为0.7IgG寡克隆带：见于90%患者MBP：正常小于1ng/Ml，80%的患者升高,诱发电位（EP）,VEP：85%确诊和58%疑诊为MS的患者异常，双眼P100潜伏期异常BAEP：检测桥脑病变，67%确诊和41%疑诊为MS的患者异常SEP：77%确诊和67%疑诊为MS的患者异常,七、诊断标准,2000年7月（伦敦）多发性硬化国际协作组，在参考Poser的诊断标准上，结合近年来临床诊断多发性硬化的研究进展，制定了新的临床诊断标准（McDonald标准）,第一种临床相,有2次或2次以上发作；临床表明有2个或2个以上系统的损害。,不需辅助资料,第二种临床相,有2次或2次以上发作；临床表明有1个系统损害,MRI符合空间多发的标准或MRI提示有2个或2个以上病灶同时CSF有OB或IgG指数增高或经随访后提示有与新病灶相关的发作；,第三种临床相,有1次发作；临床表明有2个或2个以上系统损害,MRI符合空间多发的标准；或临床提示有第2次发作；,第四种临床相,有1次发作；临床表明有1个系统损害（单发综合征）,MRI符合空间多发的标准；或MRI提示有2个或2个以上病灶，同时 CSF有OB或IgG指数增高；同时伴有MRI时间复发标准；或临床提示有第2次发作；,第五种临床相,临床有缓慢进展的神经功能异常（提示MS）,CSF有OB或IgG指数增高， 同时MRI提示空间上有：1） 脑内有9个或以上的T2病灶；或2）脊髓内有2个或2个以上病灶；或3）脑内有48个病灶加上1个脊髓病灶；或4）VEP异常加上脑内48个病灶；或小于4个病灶但有1个脊髓病灶；同时MRI符合时间上复发的标准，持续进展1年以上；,八、鉴别诊断,急性播散性脑脊髓炎Lyme病HIV相关性脊髓病HTLV-1脊髓病神经梅毒PMLSLE结节性多发动脉炎干燥综合征,白塞病类肉瘤病副肿瘤综合征亚急性联合变性中枢神经系统淋巴瘤肾上腺脑白质营养不良Arnold-Chiari畸形遗传性痉挛性截瘫其他因素：卒中、病毒性脑炎、颈椎病、肿瘤等,九、病程与预后,临床病程变化不定良性MS患者仅占10%原发进展型占5%85%为SPMS，此类患者在疾病初期常为RRMS目前仍无可靠的预后指标发病10年后使70%的患者不能从事全日制工作MS本身极少引起死亡。死因常为并发症如误吸、肺炎、褥疮、泌尿系感染、自杀等由于治疗和护理的进展，平均生存时间已从发病后25年提高到35年,十、MS的变异型,Marburg变异型：严重致残，在发病后一年内死亡。Devic变异型：视神经脊髓综合征Schilder病：是儿童期的暴发性MSBalo同心圆硬化：常发生在儿童期亚急性播散性脑脊髓炎,十一、治疗,为神经内科医师提出了一个大的挑战急性期治疗缓解期治疗对症治疗治疗中存在的问题治疗的基本原则APBSCT治疗,急性期治疗,肾上腺皮质激素： 甲基强的松龙：剂量为1g/d，IV，连续57天， 接下口服强的松并按计划逐渐减量，典型的减量方案如下：强的松80mg/d，持续4天，然后继以每天60mg、 40mg、 20mg、 10mg、 5mg各4天；然后5mg隔日服用，连续4次。减量计划是武断的，通常是凭经验来考虑的。 地塞米松：20mg/d，IV，68天，其后每隔45 天减量5mg/d，总疗程23周，减至5mg/d， 35天；后改用强的松30mg/d，口服，依据病情给予维持量。 ACTH：疗效差；目前主要用与预防肾上腺萎缩治疗 强的松：80mg/d，口服，68天，每周递1020mg/d，总疗程46周，依据病情减量，常用维持量为10mg/d。,大剂量丙种球蛋白治疗：疗效报道不一，费用较高。免疫球蛋白0.4g/kgday, 连续应用5天（总量为12g/kg），静脉点滴。 原发进展型：米托蒽醌（Mitoxantrone）7.515mg，每周一次口服；或12mg/m2每3个月一次，静点。,缓解期治疗,免疫抑制剂： 硫唑嘌呤（Imuran）：12mg/kg 环磷酰胺：每日100200mg 环孢素A：每日25mg-干扰素： -1b干扰素（Betaseron）：每次0.250mg，膈日皮下注射 -1a干扰素（Avonex）：每次30g，每周一次，IM -1a干扰素（Rebif）：每次22g或44g，每周3次，皮下注射氨基酸聚合物（Glatiramer acetate，GA）：Copaxone或copolymer-I，20mg/支，每日一次，皮下注射。那他珠单抗（Natalizumab，Tysabri）300mg/支，每月一次，静点。阿来珠单抗（Alemtuzumab）重组DNA单抗，II期临床。,对症治疗,强直性痉挛：Baclofen 10mg/片痛性痉挛：Tegretol、卡马西平、苯托英那尿急、尿失禁：托特罗定（Detrol）疲劳：金刚烷胺抑郁：SSRI类高压氧、血浆置换、针灸等,治疗中存在的问题,治疗的格式化：即不论什么原因，何种类型，均冠于“脱鞘病”而应用大剂量激素，千篇一律；造成浪费及药物副作用。用药的复杂性：尤其是对激素疗效较差的患者，给予“大包围”式的药物治疗（能量合剂、维生素类、扩血管药物、活血药物等）忽视缓解期的治疗：临床上重视急性期的治疗，缺乏系统的长期的缓解期治疗方法,存在上述问题的原因,对MS的复杂性缺乏足够的认识：脱髓鞘疾病的广义和狭义的概念不清楚，由于解剖部位不同、所见类型不同、病程不同、病因的复杂性、对合并症的认识不足（尤其是合并其它的自身免疫性疾病），均对治疗造成影响诊断的简单化所带来的影响：MS的发病机制是一个相当复杂的过程，各种临床类型的演化规律、程度、对药物的敏感性等方面有很大的不同；如此复杂的过程仅简单予以