慢性乙型肝炎治疗观念新动态

慢性乙型肝炎治疗观念新动态,主要内容,替代终点硬终点何谓硬终点/替代终点？硬终点与替代终点的区别乙肝治疗的硬终点与替代终点NAs长期治疗可以延缓疾病进展改善预后RCTReal-life研究何谓RCT及Real-life研究？RCT与Real-life研究的区别RCT研究及Real-life研究的结合才是最佳选择ETV拥有大量RCT及Real-life数据,什么是硬终点/替代终点？,硬终点（Hard endpoint）,替代终点（Surrogate endpoint）,硬终点具有临床标志性意义，在研究方案中被明确定义为与疾病过程相关，且避免主观性1,RCT研究中的硬终点，例如死亡率、生存数据等，常被认为是临床实践指南的最重要证据2,1. Sakamoto J, Teramukai S. Jpn J Clin Oncol. 2002;32:1-2.2. Asmar R, Hosseini H. J Hypertens. 2009;27(Suppl 2):S45-S50.3. /downloads/Training/ClinicalInvestigatorTrainingCourse/UCM283378.pdf,可以代替临床终点的某个实验室指标或某个体征理想状态下，替代终点应存在于整个治疗过程中、且介于药物与临床获益之间（例如药物通过对替代终点的改变而达到临床获益）治疗带来的替代终点的改变，被认为可以反映临床终点的改变3,硬终点与疾病过程相关的，例如死亡率、HCC发生情况、生存情况等,替代终点某个实验室指标或某个体征，例如ALT水平、HBeAg消失/血清学转换率、HBV DNA水平等,替代终点与硬终点的区别,替代终点虽然在研究效能上有一定的优势（例如用较小的样本量即可得到研究结果差异），但也会出现研究结果的误导/争论，因为替代终点的出现与实际疾病预后的发展并非1:1,Croswell JM, Kramer BS. J Hepatol. 2009;50:817-826.,替代终点的局限性,临床中，替代终点与实际疾病预后不一致的例子,Croswell JM, Kramer BS. J Hepatol. 2009;50:817-826.,一种药物对机体的影响可能不止一种，但一个替代终点仅可以预测一种预后例如，某种药物对机体的影响有利有弊，A指标的改善可以预测某事件风险降低，但这种药物还会影响B指标而增加患者死亡率替代终点仅可提供研究结束时的效果，而不能提供长期治疗的效果例如，部分结肠腺瘤为结直肠癌的癌前病变，某种药物证实对腺瘤性息肉有效，但无法证明其与结直肠癌相关如果替代终点被证实与某种药物相关，不代表此替代终点与其他药物相关例如，他汀治疗带来胆固醇、LDL降低，与心血管事件发生率降低相关；但在绝经后激素治疗中，胆固醇、LDL的降低却与冠心病风险增加相关,一个替代终点不能预测药物对机体的所有影响替代终点不能提供长期治疗的结果相同的替代终点对于不同的药物意义不同,慢性乙型肝炎治疗的替代终点的优势及不足,Feld JJ, et al. Hepatology. 2009;49:S96-S102.,从关注抑制病毒到临床结局的改善,CHB治疗目标,替代指标HBV DNA持续不可测ALT复常HBeAg消失和血清学转换HBsAg消失和血清学转换组织学,硬终点延缓肝硬化的进展减少肝癌的发生降低肝移植的需求提高患者生活质量,1. 中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.中华流行病学杂志. 2011;32(4):405-415.2. Feld JJ, et al. Hepatology. 2009;49:S96-S102.,核苷(酸)类药物长期治疗可以带来纤维化改善,Liaw YF. Clin Liver Dis. 2013;17:413-423.,*中位长期活检时间：6年（3-7年）#基线Ishak纤维化评分5分及6分的患者,核苷(酸)类药物治疗持续抑制HBV复制可以阻止肝脏纤维化恶化、逆转进展期纤维化,Wong GL, et al. Hepatology. 2013;1537-1547.,ETV长期治疗显著降低肝硬化患者肝脏相关事件风险,数据来自香港研究，ETV治疗组共1446例慢乙肝患者，平均随访36个月；对照组424例未治疗患者，平均随访114个月在肝硬化患者中，与对照组相比，ETV治疗显著降低肝脏相关事件事件发生风险（P=0.001）,肝脏相关事件事件定义为：肝硬化并发症、HCC、和/或肝脏相关死亡,主要内容,替代终点硬终点何谓硬终点/替代终点？硬终点与替代终点的区别乙肝治疗的硬终点与替代终点NAs长期治疗可以延缓疾病进展改善预后RCTReal-life研究何谓RCT及Real-life研究？RCT与Real-life研究的区别RCT研究及Real-life研究的结合才是最佳选择ETV拥有大量RCT及Real-life数据,随机对照临床试验（RCT）的特征：同质性,临床试验提供了重要的价值在临床试验中由于严格控制了入组标准，受试者在年龄、合并症、药物使用及依从性方面都是相似的,/Safety/SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm,临床实践的特征：异质性,临床实践中人群的复杂性（年龄、伴随疾病及不同的疾病阶段）临床实践中数据为复杂人群的治疗提供了有价值的补充证据,/Safety/SafetyofSpecificProducts/ucm180547.htm,为何我们需要观察性研究?,13,真实临床实践价值证据：医生和患者需要,区域和/或国家特定的数据： 经济模型卫生经济学研究者需要疾病管理和药物利用医学界和/或科研团体需要,RCT是评估药物疗效的金标准,设有对照组但非随机分组的研究,无对照的系列病例观察,专家意见,单个样本量足够的RCT,所有RCT的系统评价/meta分析,刘鸣. 中国循证医学杂志. 2006;6(2):77-79.,RCT-Randomized Controlled Trials随机对照研究,但RCT也存在一定的局限性，而Real-life研究可以弥补其局限性,“RCT不能反映实际情况，而Real-life研究对治疗指南至关重要“,1. 李敏, 等. 中华流行病学杂志. 2012;33(3):342-345.2. Grapow MT,et al. J Thorac Cardiovasc Surg.2006 Jul;132(1):5-7.,博路定十年：Real-life研究数据大量涌现,3,746例 NA初治患者10项 Real-life 研究5-17博路定0.5mg/天 单药治疗,ORIENTE西班牙研究6（N=190）中位随访时间（范围）：50（46-53）周治疗48周时结果：病毒学应答(50 IU/mL): 83%ALT复常：*82%HBeAg 血清学转换率:22%HBsAg消失: 2%耐药率：未检测到,国王学院队列5（N=154）中位随访时间（范围）：28个月（未报道）HBV DNA不可测(12 IU/mL): 76%ALT复常：*未报道HBeAg 血清学转换率:8%HBsAg消失: 1%耐药率：未报道,阿根廷队列7（N=69）平均随访时间（范围）：110（56-164）周5HBV DNA不可测(6 IU/mL): 88%ALT复常：*98% 5,7HBeAg 血清学转换率:44% 5,7HBsAg消失: 10%耐药率：未检测,VIRGIL欧洲研究 ,8（N=243）中位随访时间（范围）：19(3-45)个月5病毒学应答(80 IU/mL): 86%ALT复常：* 74%HBeAg 血清学转换率:15%HBsAg消失: 1%耐药率： 0%,中国队列 ,11（N=1,663）随访时间:48周HBV DNA不可测(12 IU/mL): 60%ALT复常：* 87%HBeAg 血清学转换率:15%HBsAg消失: 未报道耐药率： 未检测,意大利队列5,9,10（N=418）中位随访时间（范围）：52(2-66)个月治疗60个月时结果：HBV DNA不可测(12 IU/mL): 100%ALT复常：* 93%HBeAg 血清学转换率: 52%HBsAg消失: 33%耐药率： 1%,香港队列5,15（N=222）中位随访时间(范围)：36(12-60)个月治疗60个月时结果：HBV DNA不可测(12 IU/mL): 97%ALT复常：* 91%HBeAg 血清学转换率: 56%HBsAg消失: 0.6%耐药率： * * 1%,日本队列13（N=474）中位随访时间（范围）:2.4（0.5-7.2）年HBV DNA不可测(2.6 log10 copies/mL): 96%ALT复常：* 93%HBsAg消失: 42%耐药率： 0.4%,台湾队列14（N=150）随访时间:3年HBV DNA不可测(108 IU/mL): 95%ALT复常：* 84%HBeAg 血清学转换率: 35%HBsAg消失: 未报道耐药率： 未检测,澳大利亚队列17（N=163）中位随访时间（范围） :26（3-46）个月治疗36个月时结果：HBV DNA不可测(12 IU/mL): 82%ALT复常：未报道HBeAg 血清学转换率:14%（年化率）HBsAg消失: 0.3% 耐药率： 未检测,博路定拥有大量real life data,大量real-life data显示博