特发性肺纤维化IF 药物治疗选择ppt课件.ppt

特发性肺纤维化 IPF 药物治疗选择 1 目录 IPF药物治疗选择 03 2 ILD DPLD概念 间质性肺疾病 interstitiallungdisease ILD 也称为弥漫性实质性肺病 Diffuseparenchymallungdisease DPLD 是一组以肺泡单位的炎症和间质纤维化为基本病变的异质性非肿瘤和非感染性肺部疾病的总称 临床主要表现为进行性加重的呼吸困难 通气功能障碍伴弥散功能降低 低氧血症和影像学上的双肺弥漫性病变 特发性间质性肺炎 idiopathicinterstitialpneumonias IIPs 即目前病因不明的间质性肺炎 属于ILD疾病谱的一组疾病 3 已知病因或相关因素 结缔组织病职业因素药物副作用 特发性间质性肺炎 肉芽肿性 肉状瘤病过敏性肺泡炎感染 其他类型 例如 淋巴管平滑肌增多症组织细胞增生症X ILD 特发性肺纤维化 急性间质性肺炎 隐源性机化性肺炎 呼吸性细支气管炎伴ILD 脱屑性间质性肺炎 非特异性间质性肺炎 特发性淋巴细胞性间质性肺炎 主要的 不能分类的 罕见的 特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症 慢性纤维性 吸烟相关 急性和亚急性 ATSandERS AmJRespirCritCareMed2002 165 277 304 ATSandERS AmJRespirCritCareMed2013 188 733 748 间质性肺部疾病 ILD 4 IPF的概念需要与ILD和IIP进行区分 间质性肺疾病 ILD 是一组主要累及肺间质和肺泡腔 导致肺泡 毛细血管功能单位丧失的弥漫性肺疾病的总称 特发性间质性肺炎 IIP 是一种病因不明的间质性肺炎 属于ILD疾病谱的一组疾病 IPF IIP分为主要的IIP 罕见的IIP和未分类的IIPIPF是主要的IIP中最为重要的一种类型 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 5 间质性肺病 ILD ILD 包含200多种疾病 Notanestablishedclinicaldiagnosis 1 ATS ERS AmJRespirCritCareMed2002 165 277 304 2 TravisWDetal AmJRespirCritCareMed2013 188 733 48 特发性间质性肺炎 IIPs 1 2 特发性肺纤维化 IPF 特发性非特异性间质性肺炎 iNSIP 呼吸性细支气管炎 伴间质性肺病 RB ILD 脱屑性间质性肺炎 DIP 隐原性机化性肺炎 COP 急性间质性肺炎 AIP 过敏性肺泡炎 HP 自身免疫ILDs AI ILD 类风湿性关节炎ILD RA ILD 干燥综合征ILD 系统性红斑狼疮 SLE ILD 多发性肌炎和皮肌炎 PM DM ILD 混合性结缔组织病 MCTD ILD 系统性硬化症 SSc ILD SSc ILD 其他结缔组织病 CTD ILDs 结节病 其他ILDs ILD 特发性淋巴性间质性肺炎 iLIP 特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症 未分类的IIPs 具有自身免疫特征的特发性肺炎 IPAF 淋巴管肌瘤病 LAM 朗格汉斯细胞组织细胞增生症 LCH 药物相关ILD其他暴露性ILDs血管炎和肉芽肿性ILDs其他罕见ILDs 6 IPF的定义 IPF是一种呈特定形式的原因不明的 慢性 进行性 纤维化性成人间质性肺炎 1 ATS ERS JRS ALAT2015年特发性肺纤维化声明 诊断和管理询证指南 RaghuGetal AmJRespCritCareMed2015 7 2016最新版急性加重定义及诊断标准 急性加重 1 3 2 4 既往或当前诊断为IPF 与2007版标准一致 多为1个月内出现急性恶化或进展的呼吸困难 无论是否不明原因 诊断标准 定义 急性 呼吸系统症状明显恶化 伴新出现的广泛肺泡异常 HRCT表现为UIP型的基础上 出现新的两肺磨玻璃影和 或 实变影 恶化不能完全用心力衰竭或液体负荷过多解释 CollardHR etal AmJRespirCritCareMed 2016Aug1 194 3 265 75 8 发病机制 损伤后伤口的异常愈合 AEC损伤和激活 生长因子分泌 多种炎症反应 信号通路和修复通路激活 EBM AEC凋亡破坏 成纤维细胞迁移和增殖 AEC 肺泡上皮细胞 EBM 上皮基底膜 ECM 细胞外基质 KingTE etal Lancet2011 378 1949 1961 SelmanM etal AnnInternMed2001 134 136 151 成纤维细胞病灶形成 聚集体 凋亡抵抗 成纤维细胞向肌成纤维细胞转化 上皮间充质化 ECM积聚 瘢痕形成 纤维化 9 急性 慢性因素共同促进IPF急性加重发生 CollardHR etal AmJRespirCritCareMed 2016Aug1 194 3 265 75 遗传 环境及行为因素共同促进纤维化 表现为细胞外基质沉积 实质疤痕形成 肺重构 慢性因素 如潜在的上皮细胞功能障碍 纤维母细胞累积及激活等促进纤维化形成 急性加重主要有急性事件 感染 微量误吸及机械牵张 诱导 促进广泛的肺损伤 表现为早期透明膜形成 间质水肿 10 特发性肺纤维化 IPF 的流行情况 1 NalysnykL etal Eur Respir Rev 2012 21 126 355 361 2 LaiCC etal RespiratoryMedicine 2012 106 11 1566 1 一项系统综述 纳入1990 2011年间的15项研究 综合评估全球及美洲 欧洲 亚洲各地区IPF的患病率及发病率2 一项回顾性队列研究 纳入台湾卫生机构和政府的抽样数据 1 3 4 进行二次分析 共调查约260多万人 评估台湾IPF的发病情况 患病率 人 每100000人 11 流行病学特征 患者在IPF诊断后的平均存活时间约为2 3年1 2 1 LeyB etal AmJRespirCritCareMed2011 183 431 440 2 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed2011 183 788 824 3 KingTE etal AmJRespirCritCareMed2001 164 1171 1181 4 Natsuizaka etal EpidemiologicSurveyofIPFinJapan 初诊 出现症状 IPF患者存活率的Kaplan Meier图 n 238 3 月 存活率 日本IPF生存率研究4 中位生存时间 35个月 美国IPF前瞻性研究3 中位生存时间 2 9年 对238例IPF患者进行了前瞻性分析 发现从初诊算起 患者的中位存活时间为2 9年 12 流行病学特征 死亡率高于很多癌症 5年生存率 30 子宫癌 甲状腺癌 皮肤癌 前列腺癌 胰腺癌 淋巴瘤 肺癌 白血病 肾癌 结肠癌 乳腺癌 膀胱癌 VancheriC etal EurRespirJ2013 41 262 9 13 IPF的疾病特征 中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 胸部HRCT 肺功能 组织病理学 是诊断IPF的必要手段当胸部HRCT显示病变呈胸膜下 基底部分布 但只有网格改变 没有蜂窝影时 为可能UIP型 否则为非UIP型 主要表现为限制性通气功能障碍 弥散量降低伴低氧血症或I型呼吸衰竭 IPF的特征性组织病理学改变时UIP 其主要病变为纤维化 病变的程度及分布不均一 对于HRCT呈不典型UIP改变 诊断不清楚 没有手术禁忌证的患者需考虑外科肺活检 HRCT 高分辨电子计算机断层扫描 UIP 普通型间质性肺炎 是病理学的诊断术语 是IPF的特征性组织病理学改变 2011年IPF指南中 依据HRCT的表现特征可分为典型UIP 可能UIP和不符合UIP 若出现典型UIP特征 不需要外科肺活检可做出确定的UIP诊断 14 IPF UIP临床特点 发病隐袭 年龄多大于50岁 男性 吸烟者为多典型症状 进行性加重的活动后呼吸困难和刺激性干咳典型体征 双肺velcro罗音 杵状指 发绀典型影像学改变 两肺弥漫性网状影和蜂窝肺 沿着胸膜和膈肌分布 肺容积缩小典型的肺功能改变 限制性通气障碍和弥散功能障碍典型的血气变化 低氧血症 低二氧化碳血症 15 IPF的自然病程及结局个体差异较大 难以预测 IPF患者的自然病程呈现异质性 患者可表现为缓慢渐进性病程 几年内病情稳定部分患者病情进展较为迅速 经历一次或几次急性加重 进展为呼吸衰竭或死亡 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2011 183 788 824LeyB etal AmJRespirCritCareMed 2011 183 4 431 440KimDS RespiratoryResearch2013 14 86中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 急性加重 16 普通型间质性肺炎 UIP 特征是IPF患者的特征 可能的UIP患者需要通过肺手术活检确诊1现实生活中 许多患者无法接受肺活检 这类患者代表了临床上很大一部分患者亚型2 IPF具有异质性 与其他ILD DLD鉴别诊断重要 1 Raghuetal AmJRespirCritCareMed2011 Vol183 pp788 8242 RaghuG etal Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine 2017 195 1 78 85 3 ClarkeDL etal Pharmacology169 35 46 有的患者病情长期稳定 有的患者进展迅速 可能短期内发展为呼吸衰竭3不同的疾病进展情况导致预测困难 也造成疾病治疗和管理的复杂3 临床上IPF患者可能包括未确诊IPF的UIP患者1 IPF患者疾病进展情况各不相同 17 IPF患者可能有合并症 并影响疾病进程 1 LeyB etal Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine 2011 183 4 431 440 2 RyersonCJ etal Chest 2013 144 1 234 3 RaghuG etal Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine 2011 183 6 788 824 肺气肿 合并肺气肿会使患者基线肺容量偏高 DLco和FEV1 FVC偏低 从而影响对疾病严重程度和进展的评估1合并肺气肿的患者 HRCT结果纤维化程度偏低 FVC偏低 氧需求量增加2 胃食管反流 合并胃食管反流可能影响IPF的自然史和病理特征1 冠状动脉疾病 合并冠状动脉疾病的IPF患者死亡率增高1 肺动脉高压 合并肺动脉高压的IPF死亡率更高3 18 目录 IPF药物治疗选择 03 19 RaghuGetal AmJRespCritCareMed2015 美国胸科学会 欧洲呼吸学会 日本呼吸学会 拉丁美洲胸科协会特发性肺纤维化诊治国际循证指南 2015 20 2015版ATS ERS JRS ALAT指南维持不变的IPF治疗推荐 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2011Mar15 183 6 788 824 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2015Jul15 192 2 e3 19 21 2015版ATS ERS JRS ALAT指南更新的治疗推荐 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2011Mar15 183 6 788 824 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2015Jul15 192 2 e3 19 22 RaghuGetal AmJRespCritCareMed2015 Warfarin华法林Ambrisentan安贝生坦NAC Aza PredN 乙酰半胱氨酸 硫唑嘌呤 强的松Imatinib伊马替尼 Antacids抗酸药Nintedanib尼达尼布Pirfenidone吡非尼酮 Sildenafil西地那非NACN 乙酰半胱氨酸IPAHdrugs forIPF PH 特发性肺动脉高压药 Lungtransplant肺移植Oxygen氧疗 2015IPF国际指南推荐 23 结合最新证据及国外指南中国共识对IPF治疗推荐进行了更新 不推荐使用的药物包括 泼尼松 硫唑嘌呤和N 乙酰半胱氨酸联合治疗抗凝药物西地那非波生坦和马西替坦伊马替尼 中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 推荐使用的药物包括 尼达尼布吡非尼酮抗酸药物N 乙酰半胱氨酸 非药物治疗包括戒烟 氧疗 机械通气 肺康复 肺移植姑息治疗的目的是减轻患者的症状 安慰患者 而不是治疗疾病本身 包括对症治疗 合并症治疗等 24 目录 IPF药物治疗选择 03 25 不推荐使用的药物包括 泼尼松 硫唑嘌呤泼尼松 硫唑嘌呤 N 乙酰半胱氨酸联合治疗抗凝药物西地那非波生坦和马西替坦伊马替尼 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2015Jul15 192 2 e3 19 中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识 2016版 ATS ERS JRS ALAT特发性肺纤维化指南 2015版 26 糖皮质激素治疗缓解率低 未改善IPF患者生存期 糖皮质激素 多项研究显示糖皮质激素治疗的缓解率在10 30 左右 但没有研究证实糖皮质激素可以显著改善IPF患者生存期 Turner WarwickM etal Thorax 1980Aug 35 8 593 9 Turner WarwickM etal Thorax 1980Mar 35 3 171 80 RuddRM etal AmRevRespirDis 1981Jul 124 1 1 8 StackBH etal Thorax 1972Sep 27 5 535 42 27 细胞毒性药物导致肺功能下降 细胞毒性药物 部分研究虽证实环磷酰胺或硫唑嘌呤联合糖皮质激素可延长IPF患者生存期 但存在肺功能下降风险 P 0 02 死亡率 FVC改变 RaghuG etal AmRevRespirDis1991 144 291 6 28 秋水仙碱联合糖皮质激素无明显生存获益 并且肺功能仍持续下降 秋水仙碱 2项研究显示 秋水仙素联合糖皮质激素无明显生存获益 并且肺功能仍持续下降 生存率 与基线相比 FVC改变 与基线相比 2组FVC均显著下降 DouglasWW etal AmJRespirCritCareMed 1998Jul 158 1 220 5 29 2004年 临床研究报道IFN 1b对IPF肺功能无改善 PFS 天 P 0 5 GIPF 001是一项双盲 多中心 安慰剂对照研究 纳入330例糖皮质激素治疗失败的IPF患者 旨在评估IFN 1bvs安慰剂治疗的无进展生存期 PFS 结果显示 IFN 1b组患者的PFS和FVC均无明显改善 FVC RaghuG etal NEnglJMed 2004Jan8 350 2 125 33 30 2012年发表的145例华法林与安慰剂对照RCT研究 因为死亡率增高被提前终止 NothI AnstromKJ AmJRespirCritCareMed2012 186 88 95 华法林和安慰剂比较死亡 住院 FVC下降 10 华法林和安慰剂比较全因死亡 华法林和安慰剂比较全因死亡 住院 31 多中心 随机 双盲RCT研究 共119病人应用伊马替尼或安慰剂96周 超过96周随访 主要终点 疾病进展或死亡时间结果显示 伊马替尼和安慰剂相比没有统计学差异 DanielsCE AmJRespirCritCareMed2010 181 604 610 2010年临床研究报道伊马替尼对IPF肺功能无改善 32 2013年安贝生坦IPF研究入组492例患者中期分析估计达到预估可能性小 提前终止实验 RaghuG etal AnnInternMed2013 158 641 649 主要终点 疾病进展时间 包括死亡 住院 肺功能下降 中期分析显示 安贝生坦组较安慰剂组更多出现疾病进展 90 27 4 vs 28 17 2 P 0 010 hazardratio 1 74 95 CI 1 14to2 66 33 2010年西地那非IPFRCT研究显示没有明显改善肺功能 ZismanDA NEnglJMed2010 363 620 628 随机 双盲 安慰剂对照研究 分为2阶段 共180病人入组 第一个阶段 西地那非与安慰剂对照12周双盲研究 第二阶段 所有患者进行12周接受西地那非的开放标签研究 主要终点 6分钟步行距离增加20 患者比例次要终点 氧合 呼吸困难评分 生活质量评分等结果显示 主要终点没有统计学差异 次要终点显示较小但是有统计学意义差别 34 2007年BUILD 1研究 波生坦和安慰剂比较在主要终点 6分钟步行距离未显示明显改善 KingTEJr BehrJ BrownKK AmJRespirCritCareMed2008 177 75 81 35 2005 2010年期间 多项研究多以失败告终 2005 2010年期间 多项研究评估了华法林 波生坦 西地那非 伊马替尼等药物治疗IPF的疗效 但多以失败告终 该结果也与当前指南推荐一致 SergewA etal ExpertOpinEmergDrugs 2015 20 4 537 52 36 2005年 IFIGENIA研究报道N 乙酰半胱氨酸延缓IPF肺功能下降趋势 IFIGENIA是一项双盲 多中心 随机安慰剂对照研究 纳入182例IPF患者 在标准泼尼松 硫唑嘌呤的基础上随机接受乙酰半胱氨酸或安慰剂治疗 主要终点为12个月时肺活量 VC 改变结果显示 治疗12个月后 2组VC改变的绝对差异为0 18 P 0 02 DemedtsM etal NEnglJMed 2005Nov24 353 21 2229 42 37 2012年 PANTHER研究结果否定了PRED AZA NAC三联方案 Dec2009 Oct2011 Jan2012 安慰剂 安慰剂 NAC 安慰剂 安慰剂 安慰剂 安慰剂 NAC PRED AZA NAC stop 死亡率 11 vs1 住院率 29 vs8 WellsAU etal EurRespirJ 2012Apr 39 4 805 6 38 2014年 乙酰半胱氨酸与安慰剂比较主要终点FVC无显著改善 两组死亡率相似 NAC组4 9 安慰剂组2 5 P 0 30 MartinezFJ etal NEnglJMed 2014May29 370 22 2093 101 两组FVC下降相似P 0 77 两组急性加重发生率相似均为2 3 P 0 99 39 1960 1970 1990 1980 Today 2000 2014年 PANTHER研究的发表 就结果而言 三联疗法死亡率及不良事件发生率高 在研究中期即被停止 与安慰剂组相比 单用NAC组FVC的变化与之无显著差异 两组间的死亡率和急性加重率也无显著差异 第60周时 单用NAC组 预警前精神状态 预警前ICECAP评分均优于安慰剂组 且具有统计学差异 N 乙酰半胱氨酸 N acetylcysteine NAC 治疗特发性肺纤维化的临床研究历程 70年代 发现NAC发挥直接和间接抗氧化作用 可用于治疗肺纤维化 2005年 IFIGENIA研究发表于 新英格兰杂志 是第一个大规模安慰剂对照的国际多中心IPF临床试验 是第一个结果显示肺功能改善的试验 证实了NAC在肺泡水平的抗氧化效果以及治疗IPF的有效性 同时指出NAC对于氧化应激导致的病理性改变的呼吸系统疾病 特别是慢阻肺 具有重要的意义 2015年12月 PANTHER后续基因型研究发表于 美国呼吸和重症监护医学杂志 IPF领域 第一个应用药物基因学进行的研究 至少1 4的TT型IPF患者被证实应用现有廉价的富露施可有效治疗IPF 40 2015 2016年国内外指南共识一致推荐尼达尼布 吡非尼酮用于IPF治疗 推荐使用的药物包括 尼达尼布吡非尼酮抗酸药物 特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识 2016版 ATS ERS JRS ALAT特发性肺纤维化指南 2015版 RaghuG etal AmJRespirCritCareMed 2015Jul15 192 2 e3 19 中华医学会呼吸病学分会问质性肺疾病学组 中华结核和呼吸杂志 2016 39 6 427 432 41 多项研究证明 抗酸治疗与减缓FVC下降相关 这些发现支持了胃食管返流异常假说 1 LeeJS CollardHR LancetRespirMed2013 1 369 376 2 LeeJS RyuJH AmJRespirCritCareMed2011 184 1390 1394 3 RaghuG AmJRespirCritCareMed2011 184 1330 1332 抗酸治疗与减缓FVC下降相关 42 43 PIPF 004 PIPF 006 合并研究 NoblePW etal Lancet2011 377 1760 69 A 004研究 72周自基线改变 吡非尼酮 2403mg d 组比安慰剂组显著减少了FVC 的下降 p 0 001 B 006研究 72周自基线改变 吡非尼酮 2403mg d 与安慰剂组FVC 无显著差异 p 0 501 C 合并分析 72周自基线改变 吡非尼酮组比安慰剂组显著减少了FVC 的下降 p 0 005 吡非尼酮CAPACITYIII期临床研究主要终点 对FVC 预计值的影响 43 Kaplan Meier分析A 004研究 吡非尼酮 2403mg d 组延长无进展生存期 死亡或疾病进展的风险下降了36 p 0 023 B 006研究 吡非尼酮组和安慰剂组无进展生存期没有差异 p 0 355 C 合并分析 吡非尼酮组比安慰剂组延长无进展生存期达26 p 0 025 NoblePW etal Lancet2011 377 1760 69 合并研究 PIPF 004 PIPF 006 次要终点 吡非尼酮对无进展生存期的影响 44 45 31 8 22 7 235ml 428ml 治疗52周后 主要终点吡非尼酮治疗组FVC较基数平均降低235ml 安慰剂组平均降低428ml 治疗组较安慰剂组FVC下降平均减少45 1 p 0 001 KingTE etal NEnglJMed2014 370 2083 92 吡非尼酮ASCENDIII期临床研究与安慰剂相比 延缓FVC下降 45 45 46 吡非尼酮ASCENDIII期临床研究次要研究终点 6MWD和PFS 6MWD下降大于50米以上的患者数量 吡非尼酮组较安慰剂组减少27 5 p 0 0360 治疗组72例 25 9 安慰剂组99例 35 7 死亡或者疾病进展风险 吡非尼酮组较安慰剂组降低43 HazardRatio HR 0 57 95 confidenceinterval 0 43 0 77 p 0 0001 27 5 TalmadgeE King Jr M D etal NEGM2014 46 吡非尼酮ASCENDIII期临床研究探索性研究终点 死亡率 汇总分析CAPACITY试验和ASCEND试验共1 247例IPF患者 吡非尼酮组全因死亡风险比安慰剂组降低48 HR 0 52 p 0 0107 吡非尼酮组IPF相关死亡风险比安慰剂组降低68 HR 0 32 p 0 006 TalmadgeE King Jr M D etal NEGM2014 47 尼达尼布 抑制纤维化形成过程的生长因子 抑制纤维化形成过程的生长因子可延缓IPF疾病的进展1 FGF和PDGF参与成纤维细胞增殖及细胞外基质沉积2 3 PDGF参与成纤维细胞向成肌纤维细胞分化4 VEGF参与纤维化形成过程 VEGF信号传导与新生血管形成机理研究中5尼达尼布通过阻断受体胞内ATP结合位点发挥抑制信号转导的效果 FGF 成纤维细胞生长因子PDGF 血小板源性生长因子VEGF 血管内皮生长因子TKI 酪氨酸激酶抑制剂 针对IPF研发的强效小分子酪氨酸激酶抑制剂 TKI 抑制细胞内酪氨酸激酶受体 其中包括FGFR PDGFR VEGFR 48 尼达尼布INPULSISIII期临床研究INPULSIS主要终点 FVC的年下降率 125 3mL 年 95 CI 77 7 172 8 P值 0 0001 93 7mL 年 95 CI 44 8 142 7 P值 0 0002 INPULSIS 1 INPULSIS 2 校正的FVC年下降率 SE mL 年 RicheldiL etal NEnglJMed2014 370 2071 2082 49 INPULSIS FVC的年下降率 汇总分析 尼达尼布显著降低FVC年下降率约50 校正的FVC年下降率 mL 年 109 9mL 年 95 CI 75 9 144 0 P值 0 0001 RicheldiL etal NEnglJMed2014 370 2071 2082 50 50 INPULSIS 中国患者的