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第三章机体对药物的作用 药动学 是研究机体对药物的处置 即药物在体内的吸收 分布 代谢及排泄过程的动态变化 一 药物通过细胞膜的方式 第一节药物的体内过程 一 药物的跨膜转运 一 被动转运 是指药物分子只能由浓度高的一侧扩散到浓度低的一侧 其转运速度与膜两侧的药物浓度成正比 特点 1 顺浓度差转运 不需消耗ATP 2 动力 浓度梯度电化学梯度 1 简单扩散 特点 不消耗能量 不需要载体 无饱和现象 各药物间无竞争性抑制 简单扩散分两种情况 脂溶扩散 脂溶性的药物可通过溶于脂质膜中 由高浓度向低浓度转运 水溶扩散 膜孔扩散 滤过 是指直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物 借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带到低压侧的过程 肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0 4 0 8nm 仅水 尿素等小分子水溶性物质能通过 分子量 100者即不能通过 如水 乙醇 乳酸等水溶性物质 O2 CO2等气体分子可通过膜孔滤过扩散 肾小球毛细血管内皮孔道约40 除蛋白质外 血浆中的溶质均能通过 影响简单扩散的因素 1 膜两侧浓度差 2 药物脂溶性 3 药物的解离度和所在环境的PH值解离型极性大 脂溶性小 难以扩散 非解离型极性小 脂溶性大 容易跨膜扩散 非解离型药物的多少 取决于药物的解离常数 Ka 和体液的pH 可用Henderson Hasselbach公式说明 式中pKa是解离常数的负对数值 弱酸性药物HA A H 解离常数Ka A H HA lgKa lg H lg A HA lgKa lg H lg A HA lgKa pKa lg H pHpH pKa lg A HA 10pH pKa A HA 碱性药 BH H B 分子型 弱碱性药物 BH B log 1 pKa pH 10pKa pH BH B 10pH pKa A HA 10pKa pH BH B 当pH pKa时 HA A 或 BH B pKa含义 当解离和非解离的药物浓度相等时 即当药物解离一半时 溶液的PH值是该药物的pKa 用途 根据药物的pKa值和环境的pH值之差 可算出简单扩散达到动态平衡时 解离型和非解离型药物的比值 例 利舍平是弱碱性药物 pKa为6 6 其在胃液 pH 1 4 和肠液 pH 7 4 中的非解离型药物含量是 根据公式 10pKa pH BH B pKa 6 6在胃液pH 1 4 BH B 10pKa pH 106 6 1 4 105 2非解离型药物含量是 B BH B 1 105 2 1 6 3 10 6同理在肠液中非解离型药物含量是86 结论 弱碱性药物在碱性环境中解离度小 脂溶性高 易吸收 弱酸性药物在酸性环境中离度小 脂溶性高 易吸收 2 易化扩散是通过细胞膜上的某些特异性蛋白质 通透酶帮助而扩散 不需要供应ATP 某些不溶于脂质或溶解度很低的物质顺电 化学梯度通过细胞膜 特点 需细胞膜上载体的参与 具有一定的特异性 特异性不绝对 易产生竞争性抑制 存在饱和现象 二 主动转运 逆流转运 药物分子或离子可由低浓度或低电位差的一侧跨膜转运到较高的一侧 如 钠 钙 氢 胺泵等 特点 1 需要消耗ATP2 需要特异性载体蛋白3 可发生饱和现象4 可出现竞争性抑制 三 膜动转运 cytosis 大分子物质或团块的转运伴有膜的运动 称膜动转运 1 胞饮 吞饮或入胞 某些大分子物质或物质团块 可通过生物膜的内陷形成小胞吞噬而进入细胞内 2 胞吐 胞裂外排或出胞 某些大分子物质或团块从细胞内排出的过程 如腺体分泌 二吸收 吸收 是指药物从用药部位进入血液循环的过程 血管内给药无吸收过程 血管外给药有吸收过程 影响药物吸收的因素 1 药物的理化性质脂溶性 脂溶性药可溶于生物膜 易被吸收解离度 弱酸性药在酸性环境中易被吸收分子量 分子量小易吸收药物剂型 粒径大小赋形剂 2 给药途径 消化道给药 口服给药 最常用最安全的给药途径吸收部位 胃肠道影响药物吸收的因素A药物方面a药物的理化性质b药物剂型B机体方面 a胃肠内PH弱酸性药易在胃内吸收b胃排空和肠蠕动速度c胃肠内容物 d首关消除 firstpasselimination 某些药物口服后首次通过肠壁或肝脏时被其中的酶代谢 使进入全身血液循环的有效药量显著减少的现象 也称首关代谢 首关效应或第一关卡效应 首关消除高 则生物利用度低 克服 治疗指数高的药物可通过增加剂量改善改变给药途径e药物转运体 首过消除 Firstpasseliminaiton 舌下给药经舌下静脉直接进入体循环避免首过作用快用量小适用于首过明显的 硝酸甘油异丙肾上腺素缺点 用量受限 直肠给药优点 避开首过防止对上消化道的刺激注意给药方式 舌下及直肠给药 虽然吸收面积小 但血流丰富 吸收也比较迅速 并且可以避免首关消除 如 硝酸甘油舌下片 约2 3分钟起效 5分钟达到最大效应 2 消化道外给药 局部给药皮肤黏膜给药主要发挥局部治疗作用脂溶性硝苯地平贴皮剂 硝酸甘油贴皮剂 注射给药肌肉注射和皮下注射被动扩散 滤过 吸收快而全毛细血管壁孔半径40 大多水溶性药可滤过 3 吸入给药气体和挥发性药物 全麻药 直接进入肺泡 吸收迅速肺泡表面积大 100 200m2 血流量大 肺毛细血管面积80m2 不同途径给药吸收速度排序 吸入 腹腔注射 舌下 肌内注射 皮下注射 口服 直肠 皮肤 三 分布 distribution 药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程称分布 大部分药物的分布过程属于被动转运 少数为主动转运 影响药物分布的因素 1 与血浆蛋白结合率2 局部器官血流量3 组织的亲合力4 体内屏障5 体液的pH值和药物的理化性质 一 与血浆蛋白结合率 1 结合方式可通过离子键 氢键 范德华力结合2 结合型药物特点 1 暂时失去药理活性 2 体积增大 不易通过血管壁 暂时 储存 于血液中 3 药物与血浆蛋白结合特点 1 可逆性药物与血浆蛋白的结合是可逆的 只有极少数是共价结合 如烷化剂 药物在血液中转运时 结合型与游离型药物快速达到动态平衡 游离型药物 透过生物膜 血液中游离型药物浓度降低 结合型药物 释出游离型药物 2 饱和性血浆中蛋白有一定的量 与药物的结合有限 因此 药物与血浆蛋白结合具有饱和性 当药物浓度大于血浆蛋白结合能力时 饱和 游离型药物急剧增加 毒性反应 某些病理情况下 血浆蛋白过少 如肝硬化 慢性肾炎 变质 如尿毒症 药物与血浆蛋白结合减少 毒性反应 有些药物在老年人中呈现较强的药理效应 与老年人的血浆蛋白减少有关 3 竞争性两种药物 竞争结合同一蛋白 置换 游离型药物浓度增加 导致中毒 如 如磺胺药 置换甲苯磺丁脲 诱发患者低血糖 二 局部器官血流量再分布 吸收进入血液的药物首先向血流量大的器官分布 然后再向血流量小的组织转移 此现象称再分布 如静脉麻醉药硫喷妥钠 三 组织亲和力如碘集中甲状腺钙沉淀骨组织 四 体内屏障1 胎盘屏障 将母亲与胎儿血液隔开的胎盘也起屏障作用 称胎盘屏障 2 血 脑屏障 血 脑之间有一种选择性阻止各种物质由血入脑的屏障 称血脑屏障 利于维持中枢神经系统内环境的相对稳定大分子 脂溶度低不能通过可变 炎症时 通透性 大剂量青霉素有效 血脑屏障 Blood brainbarrier BBB 由毛细血管壁和N胶质细胞构成 五 体液的pH值和药物解离度 pH7 0 胞内外分布pH7 4 四 药物的代谢 1 药物代谢 是指药物在体内发生的结构变化 2 场所 主要在肝脏 3 代谢对药物活性的影响 使药理活性改变 灭活 由活性药物转化为无活性的代谢物 活化 由无活性或活性较低的药物变有活性或活性较强的药物 4 代谢方式和步骤 1 代谢方式 必须在有关酶的催化下才能进行 这些酶通常惯称为药物代谢酶 简称药酶 代谢步骤 常分为两个时期 相反应 氧化 还原及水解反应 母药引入极性集团 相反应 结合反应 与水溶性较大的内源性物质结合 内源性如葡萄糖苷酸 硫酸 醋酸 甲基等5 药物代谢途径 多样性不经代谢的 以原型排泄的 几乎完全经一种途径代谢的经数种途径代谢 多数药物 PhaseI 药物 结合 药物 无活性 活性 或 药物 亲脂 亲水 排泄 氧化 还原 水解引入或脱去基团 OH CH3 NH2 SH PhaseII 结合 结合 内源性葡萄糖苷酸 硫酸 醋酸与药物或I期反应代谢物结合 代谢步骤和方式 6 药物代谢酶系统 专一性酶 只能转化相应的特定的药物或物质如胆碱酯酶乙酰胆碱单胺氧化酶单胺类 非专一性酶肝微粒体酶 混合功能的氧化酶系 能催化药物等外源性物质的代谢 主要的氧化酶系 细胞色素P 450 此酶系存在于肝细胞内质网上 其结构与血红蛋白相似 有以Fe2 为中心的血红素 由于与CO结合后的吸收主峰在450nm处 故名P 450酶系 P 450酶系 肝药酶特点 1 专一性差 有一定特异性 但并不十分严格2 活性低 单位时间内代谢底物少3 个体差异大 变异性大易受多种因素影响 如遗传 年龄 性别 营养状况 疾病状态等都可导致药酶活性的变化4 药物对药酶的影响某些药物可使肝微粒体酶系的活性增强或抑制 因而影响该药本身及其他药物的作用 在临床合并用药时应注意 药酶诱导剂 有些药物可使肝药酶合成加速或降解减慢 增加药酶含量 如乙醇可诱导药酶 使其活性增高 可使同时服用的苯巴比妥或甲苯磺丁脲的代谢加速 苯巴比妥 水合氯醛 甲丙氨酯 苯妥英 利福平等有药酶诱导作用 药酶抑制剂 有些药物能抑制药酶活性或促进药酶降解 如氯霉素 对氨水杨酸 异烟肼 保泰松等能抑制肝药酶活性 两个重要的概念 课堂活动 口服苯妥英钠几周后又加服氯霉素 测得苯妥英钠血药浓度明显升高 讨论出现这种现象的原因 参考答案 氯霉素为肝药酶的抑制剂 使肝药酶活性降低 苯妥英钠在肝脏中代谢减慢 血药浓度升高 米罗舍维奇在海牙监狱死了 初步尸检结果显示 死于心梗 患有高血压和心脏病 血液里发现了利福平的痕迹 该药不在医生所开的药单中 自然死亡 自杀 谋杀 特非拉定 特非拉定酸 CYP3A4 酮康唑 红霉毒 前药影响心肌细胞的钾通道 使复极减慢 最终可发生室性心动过速而死亡 抗组胺作用 心脏毒性低 五 药物的排泄 药物消除 药物及其代谢物通过消除器官被排出体外的过程 主要 肾脏其次 胆汁排泄 乳腺排泄 其他 可从肠液 唾液 泪水或汗液中排泄 肾脏排泄 1 肾小球滤过 绝大多数游离型药物和其代谢产物均可滤过 2 肾小管主动分泌 少数药物是经肾小管主动分泌排泄 血中药物进入肾小管腔内的过程 肾脏排泄药物的多少 与药物和血浆蛋白结合率 尿液的pH和肾血流量有关 3 肾小管重吸收 脂溶性高 非解离型的药物和代谢产物又可经肾小管重吸收入血 若改变尿液pH值 则可影响药物的解离度 尿液pH值的改变可影响药物排泄 尿液偏酸性时 弱碱性药物解离型多 脂溶性低 重吸收少 排泄多 而弱酸性药物则相反 主动分泌 ActiveSecretion 被动重吸收 Passivereabsorption 滤过 Filtration 经胆汁排泄肝肠循环 经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环 形成的肝 胆汁 小肠间的循环 洋地黄毒苷 地高辛等有明显肝肠循环 使t1 2延长 Liver Gut肠 Feces大便excretion Portalvein门静脉 胆汁排泄 biliaryexcretion 和肝肠循环 Enterohepaticrecycling Bileduct胆管 其他途径 有些药物可按简单扩散的方式由乳汁排泄 乳汁略呈酸性 又富含脂质 所以脂溶性高的药物和弱碱性药物如吗啡 阿托品等可自乳汁排出 挥发性药物 全身麻醉药可通过肺呼气排出体外 有些药物还可以从唾液 汗液 泪液等排出 体内药物的药量 时间关系Timecourseofdrugconcentration 第三节 1 药时曲线 以时间为横坐标 以血药浓度为纵坐标 绘出的曲线称为药物浓度 时间曲线 2 药时曲线分为三个期 潜伏期 用药开始到出现疗效的时间持续期 药物维持基本疗效的时间残留期 药物浓度降到有效浓度以下 但未完全消除3 药峰时间 用药后达到最高浓度的时间 反映药物的吸收速度 4 药峰浓度 用药后所能达到的最高血药浓度 通常与药物剂量成正比 反映吸收速度与消除速度相等 一 血药浓度 时间曲线的意义 血药浓度 mg L 药峰时间peaktime Tmax 药峰浓度Peakconcentration Cmax 安全范围 最低中毒浓度 最低有效浓度 代谢排泄过程 吸收分布过程 潜伏期Latentperiod 持续期Persistentperiod 残留期Residualperiod 时间 用药开始到出现疗效的时间 药物维持基本疗效的时间 药物浓度降到有效浓度一下 但未完全消除 用药后达到最高浓度的时间 反映药物的吸收速度 用药后所能达到的最高血药浓度 通常与药物剂量成正比 反映吸收速度与消除速度相等 一次给药的药 时曲线下面积 药 时曲线下面积 areaunderthetime concentrationcurve AUC 与吸收后进入体循环的药量成正比 反映进入体循环药物的总量 其单位是 g ml h 二 生物利用度 是指药物制剂被机体吸收的速率和吸收程度 吸收程度 用AUC表示吸收速率 达峰时间Tmax用药后到达最高血药浓度的时间 血药浓度 最低有效浓度 MEC A C B 三种制剂A B C的药 时曲线比较 时间 Plasmaconcentration 药物制剂的生物利用度测定 绝对生物利用度 F AUCev AUCivx100 相对生物利用度 F AUC受试制剂 AUC标准制剂x100 血管外给药途径时的吸收程度 静注 三个药厂生产的地高辛 三 表观分布容积 药物在体内分布是不均匀的 当药物在体内分布达到动态平衡时 体内药量按血浆药物浓度推算所需的体液容积称表观分布容积Vd或V 体内药物总量和血浆药物浓度之比Vd D C意义 计算达到期望血药浓度时的给药剂量 推测药物在体内分布程度和组织中摄取程度 四 药物代谢动力学重要参数 1 一级动力学 恒比消除 即单位时间内转运或消除恒定比例的药量 速率常数k 公式d