发热3节课

(Fever),第六章 发热,(Introduction),第一节 概述,一、正常体温及调节,正常体温,1.直肠温度：36.937.92.口腔温度：36.737.7 3.腋窝温度：36.037.4,是相对稳定的，变动范围不超过1。,干扰因素:致热原使调定点孕激素使调定点,POAH,二、体温升高,(Elevated temperature),致热原,(一) 发热 (Fever),由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高。,概念：,(二) 过热 (Hyperthermia),被动性体温,发热和过热的比较,过热,无致热原（体内因素、周围环境温度过高）,有致热原,病因,调定点无变化（体温调节中枢损伤、散热障碍、效应器障碍）,调定点上移,发病机制,体温可很高，甚至致命,体温可较高，有热限,效应,物理降温,对抗致热原,防治原则,发热,(Causes and mechanisms of fever),第二节 发热的原因和机制,POAH，OVLT,发热发病机制示意图,PGENa+/Ca+cAMPCRHNO,SP体温,体温=升高的SP,AVPLipocortin-1-MSH,MAN，VSA,发热激活物,产EP细胞,EP,皮肤散热肌肉产热,下丘脑体温调节中枢,？,一、发热激活物,(Pyrogenic activator),发热激活物机体激活产内生致热原细胞 内生致热原（EP） 作用于体温调节中枢 中枢发热介质的释放 调定点上移 体温,发热是由某些外源性或内源性的物质刺激机体产生内生致热原引起的。,能激活产内生致热原细胞产生和释放内生致热原的物质都称为发热激活物。,（一）概念,(二) 发热激活物的种类,外致热原（微生物及其产物）体内产物（非微生物发热激活物）,发热激活物（EP诱导物）:,外致热原（来自体外的致热物质),2.病毒： 流感V、SARSV等(全病毒体，血细胞凝集素),3.真菌：白色念珠菌等-全菌体，荚膜多糖，蛋白质,4.螺旋体： 钩端螺旋体-钩体病 （溶血素、细胞毒因子） 回归热螺旋体-回归热（代谢裂解产物） 梅毒螺旋体 （外毒素）,5.疟原虫：进入人体红细胞破裂后释放裂殖子和代谢产物（疟色素）发热,体内产物,发热,二、内生致热原,(Endogenous pyrogen ),产内生致热原细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质称为内生致热原（EP)。,概念：,（一）内生致热原的种类,1. 白细胞介素-1 (IL-1),2. 肿瘤坏死因子(TNF),4. 白细胞介素-6 (IL-6),3. 干扰素(IFN),5. 巨细胞炎症蛋白-1,（二） 内生致热原的产生和释放, 单核、巨噬细胞,1.产EP细胞的种类, 其它细胞（内皮细胞，淋巴细胞，神经胶质细胞等）, 肿瘤细胞,2.内生致热原的产生和释放的过程：有2种方式,1.Toll样受体介导的细胞活化 （在上皮细胞和内皮细胞） 发热激活物中的脂多糖（LPS） 血清中的LPS结合蛋白（LBP） 可溶性CD14 LPS-sCD14复合物 作用于受体 激活细胞 产生EP,LPS,（在单核细胞或巨噬细胞）LPS-LBP-mCD14复合物 激活细胞,2.T细胞受体介导的T淋巴细胞活化途径,三、发热时的体温调节机制,(一) 体温调节中枢,体温调节中枢的高级部位在视前区下丘脑前部(POAH)，次级部位在延髓、脑桥、大脑皮层、中脑和脊髓等。,中杏仁核MAN，腹中膈VSA （限制体温升高）,POAH视前区下丘脑前部,负调节中枢：,正调节中枢：,（二）致热信号传入中枢的途径,体温,下丘脑体温调节中枢,体温调定点,？,产EP细胞,发热激活物,EP,通过下丘脑终板血管器 (via organum vasculosum laminae terminalis, OVLT),经血脑屏障直接进入 (direct entry through blood-brain barrier),（三）发热中枢调节介质,发热时，EP体温调节中枢产生发热中枢介质调定点的改变,发热中枢介质,正调节介质,负调节介质,EP,正调节介质（中枢发热介质）,前列腺素E (PGE),促肾上腺皮质激素释放激素 (CRH),环磷酸腺苷 (cAMP),中枢Na+/Ca2+比值,一氧化氮(NO),负调节介质,膜联蛋白A1(脂皮质蛋白-1),精氨酸加压素 (AVP),-黑素细胞刺激素 (-MSH),白细胞介素-10,体温调节方式示意图,体温调定点,发热激活物,阻止调定点无限上升,调定点恢复,调定点上移,发热的时相及热代谢特点,典型的发热过程分为3个阶段,体温正常,体温上升期,高温持续期,体温下降期,第三节 代谢与功能的改变,(Metabolic and Functional changes),一、物质代谢的变化,体温每升高1，基础代谢率升高13%,寒战时肌肉活动量大，需氧量大糖酵解 乳酸,(一)糖代谢,发热时产热糖分解代谢糖原储备乳酸,脂肪分解,脂肪贮备，酮症、消瘦,(二)脂肪代谢,蛋白质分解，负氮平衡,(三)蛋白质代谢,(四)水、盐及维生素代谢,体温上升期：肾血流量尿量Na+、Cl-排泄,高温持续期：皮肤，呼吸道水分蒸发,退热期：尿量恢复、大量出汗Na+、Cl-排泄,脱水,二、生理功能改变,(一)中枢神经系统的功能改变,神经系统兴奋性：烦躁，谵妄，头痛,小儿高热易出现抽搐-热惊厥（一般见于6月6岁儿童，小儿CNS发育未成熟，兴奋性和抑制性递质不平衡，使惊厥阈值下降有关。）,代谢加快 CO2,(二)呼吸功能改变,血温升高刺激呼吸中枢,呼吸加强,（散热作用）,(三)循环系统功能改变,血温刺激窦房结,交感肾上腺髓质系统兴奋,心率 ，心肌收缩力,心输出量,体温上升期：HR、外周血管收缩,BP,BP可轻度,高热期、退热期：外周血管舒张,因此，发热病人应给予的饮食为：多饮水、高糖、低脂、适量蛋白质、足量维生素的食物,(四) 消化功能改变,交感神经兴奋,副交感神经抑制,消化液,食欲差，腹胀，便秘,水分蒸发,三、防御功能改变,（一）抗感染能力的改变,抑制热敏感的微生物的生长,吞噬细胞功能增强、NK活性降低,肿瘤细胞对热的耐受性差，生长受到抑制，是肿瘤热疗的机制之一。,（二）对肿瘤细胞的影响,某些EP有抗肿瘤作用,(三)急性期反应,急性期反应是机体在细菌感染，组织损伤时出现的一系列急性时相的反应。,急性期反应蛋白的合成,白细胞计数,血浆微量元素浓度的改变：Fe、Zn、Ca,发热对机体防御功能的影响是利弊共存，中等程度的发热可能有利于提高宿主的防御功能，但高热就有可能产生不利影响。,第四节防治的病理生理学基础,(Pathophysiological basis of prevention and treatment for fever),(一) 治疗原发病,(二)一般性发热的处理,对于不过高的发热（40）又不伴有其它严重疾病者，可不急于解热。,主要应针对物质代谢的加强和大汗脱水等情况，予以补充足够的营养物质、维生素和水。,对一些原因不明的发热，不能急于降低体温，以免掩盖病情、延误诊断和抑制机体的免疫功能。,(三) 必须及时解热的病例,1.高热：高于40，引起病体不适，包括头痛、意识障碍（神志模糊、幻觉、谵语）、特别是对小儿应注意预防高热惊厥的发生。,2.心脏病患者：心肌劳损或心肌梗死病人，发热增加心脏负荷。,3.妊娠期妇女：早期：致畸胎 中，晚期 ：诱发心衰,4.解热措施,(1)药物解热,1)化学药物：水杨酸类,机制：作用于POAH附近使中枢神经元的功能复原；阻断PGE合成,2)类固醇类解热药：糖皮质激素,机制：抑制EP的合成和释放；抑制免疫反应和炎症反应；中枢效应,3)清热解毒中草药,(2)物理降温,高热危急时，可采用冰帽，冰袋或酒精擦浴等,（四）合理护理,对高热或持久发热的病人，要注意：1、水盐代谢，补充水分，防止脱水；2、保证充足易消化食物，包括维生素；3、监护心血管功能，防休克的发生。,发热和过热的概念及两者的区别？,什么是EP，简述EP释放的机制？,发热的时相及发热时代谢功能的变化？,调定点上移的机制及阻碍其无限升高的机制？,本章重点,谢 谢！,LPS也称内毒素（ET）是常见的内致热原，分子量大，不易透过血脑屏障，耐热性高，干热160、2h才能灭活，一般的方法难以清除，是血液制品和输液过程中的主要污染物。反复注射可产生耐受性，连续数日注射相同剂量的内毒素，发热反应逐渐下降。 体内注射ET 或 ET与产EP细胞 EP 培养,(2)抗原-抗体反应：如风湿热、血清病、结缔组织病等,(1)无菌性坏死物质的吸收,(3)内分泌代谢障碍：如甲状腺功能亢进、重度脱水等,(4)皮肤散热减少：如广泛性皮炎、鱼鳞癣等,(5)体温调节中枢功能失常：如中暑、重度安眠药中毒、颅骨骨折等,(6)自主神经功能紊乱,1.白细胞介素-1（IL-1） 产生IL-1的细胞：单核细胞，巨噬细胞，内皮细胞，星状细胞，肿瘤细胞等 属多肽类物质，17KD，作用于下丘脑外侧的受体 阻断剂为水杨酸钠,支持依据：微电泳法：提纯IL-1 POAH 热敏神经元放电频率 散热 T 冷敏神经元放电频率 产热IL-1给鼠、兔iv 发热 ET引起的发热中，循环内也有大量IL-1,支持依据：TNF iv 发热，可被布洛芬阻断 脑室内注射 发热，并伴有PGE,2. 肿瘤坏死因子（TNF） 多种外致热原诱导巨噬细胞、淋巴细胞产生和释放的一种小分子蛋白质；并能刺激单核细胞产生IL-1，,3.干扰素（IFN）：,支持依据：IFN可引起人和动物发热，并有剂量依赖性；可引起脑内或组织切片中PGE含量升高。,由白细胞产生的具有抗病毒、抗肿瘤作用的蛋白质；有多种亚型，其中与发热有关的是IFN、IFN；,4. 白细胞介素-6（IL-6）：,由单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞分泌的细胞因子，能被ET、IL-1、TNF、PDGF诱导。,支持依据：IL-6能引起各种动物的发热反应iv或脑室内注射IL-6T，可被布洛芬和吲哚美辛阻断动物发热期间，血浆或脑脊液中IL-6的活性用IL-1抗血清阻断LPS性发热，同时也抑制了IL-6的增多,EP,巨噬细胞,巨噬细胞,POAH神经元,POAH神经元,第三脑室视上隐窝,视神经交叉,毛细血管,OVLT区,通过终板血管器OVLT作用于体温调节中枢,依据：切断膈下迷走神经后腹腔注射IL-1或静脉注射LPS不再引起发热；肝迷走神经节旁神经上有IL-1受体。,在BBB的cap床部位分别存在有IL-1、IL-6、TNF的可饱和转运机制；,PGE注入动物脑室发热EP注入脑室体温，脑脊液中PGEEP+下丘脑组织合成、释放PGEPGE合成抑制剂(如水杨酸钠、布洛芬)有解热作用，同时脑脊液中PGE也,支持依据：,前列腺素E,分布于室旁核和杏仁核，CRH不仅介导发热反应，还介导非体温性急性期反应。,支持依据：,促肾上腺皮质激素释放素（CRH）,TNF和IL-1性发热不依赖于CRH，并且在发热的动物，脑室内给与CRH可使已升高的体温下降。,提示：CRH可能是一种双向调节介质,发热时，脑脊液中cAMP含量升高。, 咖啡因、茶碱能引起体温增高，可增加脑内cAMP含量,给动物注入二丁酰cAMP，动物迅速发热, cAMP是EP性发热的重要中枢介质！,cAMP,Na+/Ca2+比值依据：动物脑室灌注 0.9%NaCl 体温 蔗糖溶液 体温不变 Ca2+ 体温 降钙剂EGTA 体温 cAMPEP下丘脑Na+/Ca2+cAMP调定点上移,一氧化氮（NO）与发热有关的可能机制： 作用于POAH、OVLT，体温上升刺激棕色脂肪组织的代谢使产热增加抑制发热时负调节介质的合成与释放,精氨酸加压素 (AVP),下丘脑神经元合成的神经垂体肽类激素，以下丘脑视上核和室旁核含量最丰富，在下丘脑外区，尤其OVLT、VSA、MAN含量丰富,AVP拮抗剂可阻断AVP的解热作用,依据：,脑室内或静脉内注射-MSH都有解热作用，并且在不影响正常体温的剂量下就表现出明显的解热作用在EP引起的发热期间，脑室中隔区-MSH含量升高参与热限形成内源性-MSH能限制发热的高度和持续时间-MSH解热作用与增强散热有关,（2）黑素细胞刺激素(-MSH),依据：,属于腺垂体肽类激素，是最强的解热物,（3）脂皮质蛋白-1,钙依赖性磷脂结合蛋白-主要分布于脑、肺等器官,（1）向大鼠脑内注射，可明显抑制EP诱导的发热,（2）GC的解热作用-依赖脑内脂皮质蛋白-1的释放,热限（febrile ceiling）,人体发热(非过热)时，体温并非无限制的升高，只有少数人超过41，通常达不到42（过热除外），这种发热时体温上升的高度被限制在一定范围内的现象称为热限。 热限是机体重要的自我保护机制，对于防止体温无限上升而危及生命具有极其重要的意义。,体温上升期：,主要临床表现：畏寒、皮肤苍白，严重者寒战和鸡皮疙瘩。,高温持续期（高峰期）：,体温升高到与新的调定点水平相适应的高度，体温波动于较高的水平上。,主要临床特点：病人自觉酷热，皮肤发红、干燥。,热代谢特点：皮肤血管扩张 血液流量、皮温寒战停止，出现散热，产热散热，较高水平上,体温下降期（退热期）：,当发热激活物、EP得到控制和清除，调定点恢复至正常，机体出现明显的散热反应，,临床主要特点：