肺鳞癌个体化治疗：现状与前景

肺鳞癌个体化治疗：现状与前景,江西省肿瘤医院陈颖兰,目录,肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌治疗：一线化疗的崎岖之旅！ -晚期肺鳞癌分子靶向治疗：曙光乍现！肺鳞癌的未来方向信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗,肺鳞状细胞癌,组织学亚型与吸烟状态显著相关近20年肺癌主要组织学类型已从鳞癌变为腺癌组织学类型在非小细胞肺癌中作用日趋重要免疫组化可协助疑难病例诊断,P40,P63,CK5/6阳性，TTF-1,粘蛋白阴性,晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型,12509例 NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的39%,Sakurai H, et al. J Thorac Oncol. 2010; 5(10): 1594-601.,NSCLC治疗经历的历程,80s,90s,20s,21s,铂类单药与含铂方案,含铂三代化疗药物两联方案GP，NP，TP,培美曲塞肺腺癌治疗方案,针对EGFR，ALK基因分子靶向治疗,晚期肺癌治疗30年回顾,以铂类为基础的化疗：1980s 1990s,无数建立在以铂类为基础的治疗试图达到更进一步生存获益的尝试最后都以失败告终 -改变剂量强度 -改变联合方案并未证实哪一种药物优于顺铂单药,Gandara JCO, Weick JCO; Sculier JCO 16: 1388-1396,1998,90年代中期铂类单药/旧方案联合化疗 vs. 新药两药联合化疗,1990s中期：争论的问题主要为是否应该将新药加入目前的治疗方案中，如与顺铂单药联用没有任何一个新药被证实在OS获益上优于铂类单药,Wozniak, JCO 16:2459-2465,1998; Sandler JCO 2000,18:122-130; Kubota JCO 22: 254-261,2004,吉西他滨,长春瑞滨,多西他赛,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001; 19(13): 3210-18； Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002; 346:92-98Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002; 20(21): 4285-91； Fossella F, et al. J Clin Oncol. 2003; 21(16): 3016-24,以铂类为基础的三代化疗药是晚期NSCLC一线治疗基石,WCLC 2009- Tien Hoang, et al. Abstract # PD6.4.1.,ECOG 1594显示三代化疗药疗效无差异不受组织学类型影响,*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLC,Scagliotti G. et al. J Thorac Oncol.2011; 6(1): 64-70.,三大临床试验共同证明培美曲塞是晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择,研究依据白蛋白紫杉醇对比紫杉醇 III 期研究: CA031,IIIb/IV期NSCLC未经过针对转移性疾病的治疗PS 0-1 N = 1,052,白蛋白结合型紫杉醇100 mg/m2 第1, 8, 15天卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期无需预处理,1:1,紫杉醇 200 mg/m2 第1天 卡铂 AUC 6 第1天21 天为一周期地塞米松+抗组胺药预处理,分层因素:分期 (IIIb vs IV)年龄 (10%的药物相关不良事件,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,研究结论,LUX-Lung8是鳞癌患者二线治疗规模最大的III期研究在这项头对头研究中，阿法替尼较厄洛替尼显著降低死亡和疾病进展风险达19%阿法替尼的获益见于所有研究终点和亚组阿法替尼在总体症状缓解和QOL方面有优势两组不良事件类型与EGFR抑制剂一致，严重不良事件、严重程度和致命性不良事件发生率相似阿法替尼可以成为鳞癌患者二线TKI治疗的选择,Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.,Sandler, et al. NEJM 2006,1.00.80.60.40.20,06121824303642,生存期 (月),总生存率,HR=0.79, p=0.003 (95% CI: 0.670.92),10.3,12.3,贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 305 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 344 个事件),E4599疗效：总体人群OS显著延长,Sandler, et al. NEJM 2006,E4599疗效：总体人群PFS显著延长,0612182430,4.5,6.2,1.00.80.60.40.20,无进展生存期 (月),无进展生存率,HR=0.66, p0.001 (95% CI: 0.570.77),贝伐珠单抗 + 卡铂/紫杉醇 (n=417; 374 个事件)卡铂/紫杉醇 (n=433; 405 个事件),Sandler, et al. NEJM 2006,E4599安全性：3级以上出血事件发生率,大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败,J Clin Oncol. 2010; 28(11):1835-1842； J Clin Oncol. 2004; 22(11): 2184-91J Clin Oncol. 2012 Aug 10;30(23):2829-36；J Clin Oncol. 2010 Jan 1;28(1):49-55.,Endostatin：泛靶点抗血管生成药物,HIF1-（ VEGF关键触发因素）MMPs（血管芽生和肿瘤转移的关键）VEGFA(关键促血管生成因子)neuropilin 1（肿瘤细胞表面的VEGFR）EGFR （肺腺癌的驱动基因）FGF-R1（鳞状细胞癌的驱动基因）FGF-R2 （鳞状细胞癌的驱动基因）,Exp Cell Res. 2006 Mar 10;312(5):594-607,1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 含有184个氨基酸，分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）FDA批准成功上市,29,ASCO2005恩度III期临床试验,Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,恩度III期临床研究,资料与方法,组长单位：中国医学科学院肿瘤医院内科随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心(24家)临床试验初治：复治= 2：1；试验组：对照组= 2：1,恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORR,P=0.0086,P=P=0.0067,（%）,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例 (占试验组总患者的40. 1 %),NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP,王金万，孙燕等，中国肺癌杂志 2005；8:283-290Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.,33,恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌期临床研究,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,FAS集（2717例）,临床分期a：145例(5.34%)b：674例(24.81%)：1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%,病理类型鳞癌 841(30.95%) 腺癌 1669(61.43%) 其他 207(7.62%),主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点：RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期临床研究,恩度IV期试验：不同病理类型客观疗效,21.23%,29.26%,81.06%,79.91 %,ORR,CBR,鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,鳞癌患者同样受益,恩度IV期试验：肺鳞癌生存同样获益,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,（%）,841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，度的咯血仅为2.73%,恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率,恩度治疗晚期NSCLC的启示,恩度期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，度的咯血仅为2.73%。恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！,Thoracic Cancer, 2013，4(4): 440448.J Thorac Oncol. 2011;6: 11041109.J Clin Oncol.2002,20(21):4285-91.,恩度治疗晚期肺鳞癌：安全有效！,持续静脉泵注恩度（重组人血管内皮抑制素）联合吉西他滨+顺铂方案一线治疗晚期肺鳞癌的I/II期临床试验,研究目的：持续静脉泵注恩度联合GP方案一线治疗晚期肺鳞癌的疾病无进展生存时间（PFS）、耐受性、安全性及疗效探讨恩度最合适的临床有效剂量。 探索性研究目的： 本研究将留取治疗前后外周血标本进行生物标志物相关转化研究 胸部CT灌注扫描观察肿瘤血管正常化研究。,初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限,GP方案,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药,GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000 mg/m2 d1,8顺铂(DDP)75 mg/m2分3d给药NS 250ml + 恩度15mg, 11ml/h，持续静脉泵注,恩度维持至PD,GP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗晚期肺鳞癌的临床观察,主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应,未PD,静脉泵注恩度不增加化疗不良反应,无咯血病例,恩度主要不良反应心脏毒副作用，发生率较低（只有1例发生），安全性好，未增加化疗的毒副反应，且一定程度上降低化疗毒副反应，但无统计学意义 (P0.05),两组患者近期疗效比较n(%),GP+恩度：RR 51.9%、DCR 81.5% 历史数据：全国 IV 期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%,恩度联合GP治疗晚期肺鳞癌有效率提高，TTP延长。恩度未增加鳞癌出血风险，心脏不良反应安全可控。恩度与化疗联合一线治疗肺鳞癌值得进一步尝试。,取得晚期肺鳞癌疗效突破的出路在哪里？,针对关键驱动基因 的靶向治疗以及免疫靶向治疗,选择敏感细胞毒药物,目录,肺鳞癌的治疗现状 -晚期肺鳞癌化疗一线化疗的崎岖之旅！ -晚期肺鳞癌分子靶向治疗屡战屡败！肺鳞癌的未来方向 -肺鳞癌的遗传学特点信号通路药物抗肿瘤血管药物免疫治疗,从组织学分型到分子学分型的演变,J Clin Oncol.2013 Mar 10;31(8):1039-49,肺鳞癌基因组特点,Nature，2012,71肺鳞癌病人标本NGS和定量PCR检测突变和基因扩增,40.9% 的鳞癌患者存在联合基因突变，表明了鳞癌患者基因型的复杂性,2013 ASCO,肺鳞癌新发现的致癌基因靶点,Oxnard GR, et al. J Clin Oncol.2013; 31: 1097-1104,Clin Cancer Res.2012;18:2443-51,目前肺鳞癌正在进行的研究,CheckMate017：比较Nivolumab和多西他赛治疗经治的晚期或转移性肺鳞癌的III期临床研究,研究设计：,一次预设OS的期中分析在DBL时(2014年12月15日)，发生199个死亡事件 (最终分析所需要的86%)预设中期分析时优效性OS边界P0.03分层因素：地理区域、既往紫杉醇的使用,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,OS和PFS,Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,治疗和安全性总结,Nivolumab组和多西他赛组中位给药次数为8(1-48)和3(1-29),Spigel RD, et al. 2015 ASCO Abstract 8009.,研究结论,Nivolumab是第一个证实较标准多西他赛治疗复治晚期肺鳞癌患者有生存获益的PD-1抑制剂死亡风险降低41%(HR=0.59; P=0.00025)1年OS：42% vs. 24%中位OS：9.2 vs. 6.0个月Nivolumab较多西他赛的优势见于所有次要疗效终点ORR：20% vs. 9% (P=0.0083)1年PFS：21% vs. 6.4%；中位PFS：3