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内分泌复习课件 主要章节内容 绪论下丘脑的内分泌垂体的内分泌松果体的内分泌甲状腺的内分泌甲状旁腺的内分泌肾上腺的内分泌胰腺的内分泌及胃肠激素性腺的内分泌一些特别的内分泌代谢相关问题 同学自查资料 综述文献并上课堂讲解 Addision病 阿狄森氏病 是一种由于自身免疫或病菌感染等原因使双侧肾上腺破坏而引起的肾上腺皮质激素分泌不足所致的疾病 临床表现为 全身乏力 虚弱消瘦 肤外露部位 关节皱褶处明显色素沉着 女性阴毛腋毛减少 男性性功能减退 诊断明确的患者需要用肾上腺皮质激素 可的松类 终生替代治疗 遇到感染等情况还需要加量 第一章绪论 Graves病 又称为弥漫性毒性甲状腺肿 是血中甲状腺激素 T4 过多 作用于全身各组织所引起的临床综合征 临床常表现有甲状腺肿大 甲状腺功能亢进和眼球突出 所以又称甲亢 突眼性甲状腺肿 3 1内分泌及激素概念 机体内某些特化的腺体或细胞能分泌特定的化学物质 通过血液循环到达特定的器官 组织或细胞 产生特定的生理效应 以调节机体的新陈代谢活动 机体腺体或细胞的这种分泌方式称为内分泌 endocrine 释放的特定的化学物质称为激素 hormone 激素作用的特定组织称为靶 target 靶器官 靶组织 靶细胞 内分泌腺 指以内分泌腺为主或全部由内分泌腺所组成的器官 内分泌组织 指器官内有内 外分泌腺及其他组织 内分泌细胞 指分散在各系统或器官中能分泌激素的细胞 发展了的内分泌概念 运输方式可以有多种远距分泌 telecrine 旁分泌 paracrine 自分泌 autocrine 神经分泌 neurocrine 3 2激素的分类及化学本质3 2 1含氮激素 1 肽类和蛋白质激素下丘脑调节肽 垂体激素 胰岛素 胰高血糖素 甲状旁腺激素 降钙素以及胃肠激素等 2 胺类激素肾上腺素 去甲肾上腺素 甲状腺激素 褪黑激素 3 2 2类固醇 甾体 激素类固醇激素是由肾上腺皮质和性腺分泌的激素 如皮质醇 醛固酮 雌激素 孕激素以及雄激素等 2 3脂肪酸类激素前列腺类激素 二 激素作用的一般特性 1 激素的信息传递作用 激素是化学信息分子 只能使靶细胞内代谢过程得以增强或减弱 并不提供任何营养和能量 2 激素作用的相对特异性 3 激素的高效能生物放大作用血液中激素正常生理浓度nmol L甚至pmol L级 例 1mg甲状腺激素可使机体增加产热4200kJ 相当于大约分解230gcarbohydrateorprotein 4 激素间的相互作用协同作用 不同激素对同一个生理活动有协同增强的效应 例GH cortisol epinephrine glucagon都有升血糖的作用 拮抗作用 与协同作用相反 例insulin glucagon parathyroidhormone calcitonin 阴阳平衡 允许作用 某些激素在其存在的条件下 可使另一种激素的作用增强 实际是支持作用 例cortisol可使epinephrine的心血管活动调节效果加强 竞争作用 化学结构接近的激素有竞争结合受体作用 例孕酮与醛固酮 三 激素分泌有节律性 或脉冲性 日节律 GH ACTH 月节律 GtHandE2inwoman 季节律 MLT melatonin 四 激素作用的机制 一 含氮激素的经典作用机制 第二信使学说要点 激素 受体复合物的形成 H R复合物 H R复合物通过G蛋白 GP 激活膜上的腺苷酸环化酶系统 AC 3 在mg2 存在的条件下 AC促使ATP转变为cAMP cAMP是第二信使 信息由第一信使传递给第二信使 4 cAMP将蛋白激酶 PKA 激活 5 被激活的PKA催化细胞内多种蛋白质发生磷酸化反应 从而引起靶细胞各种生理生化反应 含氮激素作用机制示意图 已发现多种第二信使除cAMP外 还有cGMP 三磷酸肌醇 IP3 二酰甘油 DG Ca2 NO等 细胞因子类受体介导的肽类激素的作用机制与经典的含氮激素作用机制有差异 并且由该类受体介导信号转导途径较为复杂 二 类固醇激素作用机制 基因表达学说要点 二步作用原理 第一步激素与胞浆受体结合 形成激素 胞浆受体复合物 受体蛋白发生构型变化 从而使激素 胞浆受体复合物获得进入核内的能力 由胞浆转移至核内 第二步与核内受体相互结合 形成激素 核受体复合物 随后促进基因表达 从而引起相应的生物效应 类固醇激素作用机制示意图 1 神经内分泌学的诞生 1 1中枢神经系统调节腺垂体功能的证据 1 多种神经刺激使腺垂体分泌发生改变 2 精神性应激可影响垂体分泌 3 刺激或损伤大脑可影响垂体分泌 第二章下丘脑内分泌 1 2下丘脑调节垂体的神经 体液学说 Harris发现 1 对神经系统的各种影响可以改变垂体的分泌 2 在腺垂体未找到神经支配 3 下丘脑通过垂体门静脉系统对垂体进行调节 4 下丘脑可以分泌激素 这些激素主要通过垂体门静脉进入血液循环 腺垂体 垂体前叶 神经垂体 垂体后叶 垂体门静脉 垂体门脉系统及其功能 换能神经元 2 神经内分泌学的发展 2 1一系列下丘脑促垂体激素相继获得分离 鉴定 GnRH SS CRH GHRH 2 2下丘脑激素的分布及作用阐明利用RIA对激素的分布以及各种情况下的分泌水平进行了系统研究 全面 深入认识下丘脑激素的作用机制以及分泌调节因素 大量合成了下丘脑促垂体激素类似物 在临床上以及畜牧业和渔业中广泛应用 2 3神经 内分泌 免疫网络的提出 越来越多的研究表明 正常机体内存在激素 神经递质和神经肽对免疫系统的紧张性控制 免疫活动同样影响神经和内分泌活动 证据 神经细胞和免疫细胞都可以合成并释放神经递质 激素和细胞因子 这些信号分子成为神经系统和免疫系统对话的共同生物语言 免疫细胞上有激素受体 而神经细胞上有细胞因子受体 2 下丘脑的信息联系2 1下丘脑内部的神经纤维联系下丘脑内部各神经核团之间存在丰富的神经纤维及突触联系 2 2下丘脑的信息传入通路 1 神经性传入通路 大脑皮层 下丘脑边缘系统 下丘脑脊髓 脑干 下丘脑视神经 嗅神经 下丘脑 2 3下丘脑的信息传出通路发出神经纤维 与中枢各部位发生突触联系通过垂体门静脉运输至垂体发挥调节作用 2 体液性传入通路 下丘脑的终纹血管器 正中隆起属于 血 脑屏障 外器官 血液内激素可以进入 促甲状腺激素释放激素 thyrotropin releasinghormone TRH 化学组成 三肽 焦 谷 组 脯 NH2 环化焦谷氨酸 结构特点 三个环状结构 1 1化学结构 此结构有任何改变其活性均会受影响 1 2TRH的分布免疫组化研究显示 TRH广泛分布于中枢神经及周围神经系统中 1 3TRH的生物合成直接聚合 前体裂解 TRH是第一个被克隆到基因的下丘脑激素 前TRH原为231aa 含5个TRH序列 1 4TRH的释放及降解TRH的释放主要通过垂体门脉系统进入血液血浆中TRH的半衰期仅为5min 1 5 1TRH对垂体功能的调节 1 促进TSH ThyroidStimulatingHormone 分泌 主效应 2 促进PRL Prolactin 分泌的调节 副效应 1 5 2TRH对中枢神经系统的作用TRH能神经参与构成脑的非特异兴奋系统 1 5TRH的生理效应及作用机制 上行激动系统 2 促性腺激素释放激素 Gonadotropinreleasinghormone GnRH Harris于1960年发现 第二个被分离鉴定的下丘脑促垂体激素 2 1GnRH的生物合成 1984年获得GnRH基因 GnRH的mRNA编码92个氨基酸的前激素原 在酶的作用下变为有活性的10肽GnRH Pro Glu His Trp Ser Tyr Gly Leu Arg Pro Gly NH2 2 2GnRH的释放 2 3GnRH的降解 由神经末梢以脉冲方式 50min 释放进入垂体门静脉血中 这过程受神经系统活动的影响 其中 受多巴胺抑制 血浆中GnRH半衰期5 8min 肽酶将其分解 2 4GnRH的生理作用 2 4 1对垂体的作用促进垂体促性腺激素 FSH LH 分泌 2 4 2对行为的影响GnRH是性行为的重要介导者 诱发交配行为 临床应用 脉冲式注射GnRH 促排卵 治不孕连续给药 避孕 治疗性早熟 在多囊性卵巢囊肿治疗中的应用 3 生长抑素 Somatostatin SS Twoisoforms SS 14 14aa andSS 28 18aa SS主要存在于下丘脑 但在体内有较广分布 脑 脊髓 胰腺D细胞 甲状腺 肾上腺 前列腺 唾液腺 胎盘等都含有分泌SS的细胞 3 1SS的生物合成SS基因表达受神经递质 DA NE等 性激素等的刺激 3 2SS的降解人血浆SS的半衰期约2min 被垂体细胞吞噬分解 3 3SS的生理作用3 3 1对垂体的影响SS对GH的影响 抑制GH基因表达 抑制GH释放 抑制GH分泌细胞的增生 SS对促甲状腺激素 TSH 的影响 抑制TSH基因表达 抑制TSH释放 3 3 2对胰腺和胃肠功能的调节 1 抑制胰岛素和胰高血糖素的分泌 2 抑制消化道外分泌腺的分泌3 3 3SS可以使大脑皮层兴奋性增加 4 生长激素释放激素 Growthhormonereleasinghormone GHRH Twoisoforms GHRH 40 40aa andGHRH 44 44aa GHRH主要存在于下丘脑 如SS在体内也有较广分布 脑 脊髓 胰腺 甲状腺 肾上腺 肺 胎盘等都含有分泌GHRH的细胞 4 1GHRH的合成GHRH的基因在胚胎第17天开始表达 出手后至性成熟逐渐增加 随衰老而逐渐降低 GHRH的基因表达水平有性别差异 male female 4 2GHRH的释放与降解GH脉冲分泌时最高 反之最低 GHRH的半衰期约7 50min 4 3GHRH的生理作用与SS相反 刺激垂体GH基因表达 GH释放 腺垂体细胞增生 5 促肾上腺皮质激素释放激素 Corticotropicreleasinghormone CRH CRH含41个氨基酸 广泛分布于神经系统中 以下丘脑含量最高 5 1CRH的生物合成在体内 CRH的基因表达受多种因素的影响 多种应激如饥饿 出血等促进表达 糖皮质激素 性激素抑制表达 5 2CRH的作用主要作用 促进腺垂体ACTH分泌应激反应的中枢调节者 通过整合心血管功能 免疫系统及行为 使机体较好适应应激状况 6 垂体腺苷酸环化酶激活肽 Pituitaryadenylatecyclaseactivatingpeptide PACAP 20世纪80年代 从4300只羊下丘脑中分离鉴定获得 属于胰高血糖素 促胰液素 血管活性肠肽家族激素 有PACAP 38和PACAP 27两种 PACAP主要在下丘脑中 在神经组织中广泛存在 在胃肠道 性腺等组织中也有发现 PACAP有广泛的生理效应 第二章垂体的内分泌 垂体前叶 腺垂体 分泌多种激素 生长激素 growthhormone GH 催乳素 prolactin PRL 促甲状腺激素 thyroidstimulatinghormone TSH 促肾上腺皮质激素 adrenocorticotrpichormone ACTH 促性腺激素 黄体生成素 luteinizinghormone LH 卵泡刺激素 folliclestimulatinghormone FSH 促脂素 lipotropin 又名脂肪酸释放激素 内啡肽 endorphin 内分泌调控轴 下丘脑 垂体 甲状腺轴下丘脑 垂体 肾上腺轴下丘脑 垂体 性腺轴下丘脑 垂体 肝脏等 生长调控轴 一 生长激素 growthhormone GH 1946年李卓浩首次分离牛生长激素 1956年李卓浩首次分离纯化人生长激素 hGH 1987年基因重组hGH合成作为药物投放市场 hGH是腺垂体含量最丰富的蛋白质激素 一 生长激素的生物合成 GH基因位于人的第17对染色体上 在这里至少有GH家族Clustergene5个 2个GH基因 hGH N hGH V3个PRL基因 hPRL A hPRL B hPRL L人的两个GH基因的同源性达95 以上 其中hGH V只有在胚胎时期有一定量表达 hGH为单链球形蛋白 含191个氨基酸 有两个链内二硫键 hGH基因表达受体内多种因子的影响 二 hGH的分泌 人类垂体在胚胎第三个月开始分泌GH 1 hGH的分泌特点 1 脉冲式分泌正常人血清GH的基础水平较低 3ng ml 脉冲分泌时峰值可达60ng ml 脉冲发生的时间 频率 幅度因人而异 一般约3小时分泌1次 多在夜晚 2 昼夜节律正常人在入睡后45 90min血浆GH显著上升 脑电图显示 这与慢波睡眠有关 这种GH的特征性分泌已用于检查儿童GH分泌的正常与否 3 运动的影响运动可促进GH分泌 4 应激的影响大多数应激均可引起GH分泌增加 如 急性创伤 外科手术 麻醉 精神紧张 焦虑等 儿童在心理不适宜的环境中可导致持续的GH分泌抑制 幸好是可逆的 5 营养代谢物质的影响急性低血糖可强烈刺激GH分泌高蛋白饮食促进GH分泌口服或注射Arg Leu Lys等氨基酸可刺激GH分泌 viahypothalamus 自由脂肪酸水平升高可促进GH分泌饥饿可促进GH分泌 6 下丘脑GHRH及SS的调节 7 IGF的负反馈调节 三 GH的作用机制 GH结合蛋白 GHbindingprotein GHBP GHBP是单链糖蛋白 由246aa组成 1分子GH结合2分子GHBPGH生理作用的发挥取决于血液中游离GH的水平 到达靶细胞GH的量 靶细胞表面GH受体的数量与亲和力等 血液中GHBP对于控制游离GH的量有重要作用 2 GH受体 growthhormonereceptor GHR GH通过GHR将信号传递入靶细胞 促进GH介质 类胰岛素生长因子基因表达 从而促进生长 GHR是一种跨膜糖蛋白 620aa 胞外区247aa GH结合区 跨膜区24aa 胞质区349aa GHR属于细胞因子受体超家族成员 GHR在体内几乎无处不在 GHR的先天和后天缺乏均会导致GH丧失作用 如Larondwarf症 拉隆侏儒症 先天缺乏GHR 1型糖尿病 肝 肾疾病 饥饿等可导致后天性GHR减少或缺失 2 GH介质 1 类胰岛素生长因子 insulin likegrowthfactor IGF IGF 单一肽链 70aa 基因位于第12对染色体上 胚胎时期基因表达量较低 出生后逐渐增加 青春发育期达高峰 50岁以后逐渐下降 IGF 单一肽链 67aa 与IGF 70 同源 基因位于第11对染色体上 胚胎时期就有较多表达 出生后血清IGF 随年龄的变化不大 血清IGF水平受性别 睡眠 内分泌激素 GH insulin sexhormone etc 及营养状态等体内外多种因素的影响 几乎所有组织都能合成IGF 但肝脏是主要的合成部位 游离IGF与其受体结合而发挥促生长作用 作用效能的大小决定于 游离IGF的量 靶细胞IGF受体的量 游离IGF的量决定于 IGF基因表达量 清除率 IGF与其Bindingprotein的结合量 IGFBindingprotein IGF BP 的作用 a 限制IGF与其受体结合 b 防止IGF过高引起低血糖 c 延长IGF在血液中的半衰期 d 形成一个缓慢释放IGF的库存 从而延长IGF的作用时间和效能 2 IGF结合蛋白及IGF受体 3 IGF的生物学作用 Invivo 促生长作用 IGF有直接促生长作用 主要是促进软骨生长 促进软骨组织增殖和骨化 使长骨加长 Larondwarf症患者可通过注射IGF提高生长速度 急性作用 有胰岛素样代谢调节作用 b Invitro IGF能够刺激各种培养细胞的生长及生长有关反应 IGF能够抑制细胞调亡IGF能够刺激培养神经元长出轴突 诱导成骨细胞 脂肪细胞的形成 四 生长激素的生物学作用 1 促进机体生长对身体几乎所有组织的生长都有促进作用 特别是骨骼 肌肉及内脏器官 对骨骼生长主要通过调节IGF基因表达实现 GH与IGF调节生长的 双重效应器 理论 2 GH对生殖系统的发育有重要调节作用 3 对代谢的影响促进脂肪分解 糖异生增加 糖原储存增加促进蛋白质合成使血液葡萄糖清除率减慢 造成高血糖 进而引发胰岛素分泌 胰岛素促进合成代谢 补充促生长过程中的物质消耗 4 其他作用 有催乳素样作用参与免疫调节创伤恢复 二 催乳素 Prolactin PRL 1928年发现 Riddle等通过研究命名为prolactin1962年李卓浩首次从羊垂体中分离纯化 鉴定分离人PRL多花10年时间 遇到困难 hGH有一定催乳活性 hPRL与hGH结构有一定相似 垂体hGH含量太高 hPRL含量太低 80年代后 PRL基因克隆成功 其功能研究得以全面深入 一 催乳素的生物合成 1 人的PRL基因及表达人的PRL基因位于6号染色体上PRL是单链糖蛋白 有199aa 15 糖基化 PRL分子还有一些分子大小不同异形体 variant 二 PRL的分泌 1 下丘脑对PRL分泌的调节 1 PRL释放抑制因子DA 多巴胺 dopamine GABA 氨基丁酸 Gamma aminobutyricacid 2 PRL释放因子TRH 促甲状腺激素释放激素 VIP 血管活性肠肽 5 HT 5 羟色胺 2 其他因素对PRL分泌的影响 1 激素雌激素促进PRL分泌甲状腺激素抑制PRL分泌PRL自身的负反馈调节 通过下丘脑实现垂体一些激素 内啡肽 促黑激素等 对PRL的分泌有旁分泌调节作用 刺激性 2 中枢递质乙酰胆碱抑制PRL分泌去甲肾上腺素协同雌激素作用 刺激分泌 组胺促进PRL分泌 三 PRL的生物学作用 1 对乳腺的作用 1 促进乳腺发育与乳汁生成青春期乳房发育主要由GH刺激间质和脂肪组织的增长 乳腺真正的分泌结构 腺泡只在妊娠期才开始发育 是在卵巢激素 肾上腺皮质激素及垂体激素共同调节的结果 PRL对于上述两个过程均必不可少 乳汁的3个主要成分酪蛋白 乳糖 脂肪的合成均受PRL调节 PRL的生物学作用非常广泛 2 发动和维持泌乳 妊娠后期PRL很高 乳腺腺泡已经充分发育 但只有分娩才可发动泌乳 原因 胎盘分泌的大量孕酮以及胎盘催乳素抑制垂体催乳素生理效应的发挥 分娩后胎盘分离 上述情况逆转 加上分泌应激使垂体PRL分泌进一步加强 从而发动并维持泌乳 PRL的生物学作用 2 PRL对性腺的作用 PRL可以协助LH对卵巢的作用 维持黄体的LH受体数目 过高的PRL又可抑制卵巢功能 a 大多数哺乳动物在哺乳期总有一段不能生育的时期 高水平PRL是原因之一 b 高PRL血症患者可能出现闭经 用溴隐亭 PRL分泌抑制剂 治疗 月经即恢复 低PRL不影响性周期 男性体内有PRL吗 需要PRL吗 PRL的生物学作用 3 PRL对免疫功能的影响 许多免疫细胞上都有PRL受体 PRL对细胞及体液免疫都有促进作用 使淋巴细胞因子IL 2及受体表达量增加刺激胸腺素的生成及淋巴细胞抗体的生成近年来发现一些免疫细胞内也分泌PRL PRL的生物学作用 4 对代谢和生长发育的作用 垂体生长激素 绒毛膜生长激素及催乳素的基因序列有较高的同源性 三者可能来自同一祖先基因 近年来在鱼类发现一个基因 与GH及PRL均有同源性 近30 被命名为生长催乳素 祖先基因 祖先基因的后裔基因 PRL有部分GH样效应 PRL的生物学作用 5 PRL参与机体渗透压调节 在鱼类PRL调节渗透压的作用至关重要 尤其是鱼从高渗环境向低渗环境转移时最为重要 在人类肾脏水盐平衡调节中也有作用 PRL的生物学作用 第二章垂体的内分泌 三 促甲状腺激素Thyroidstimulatinghormone TSH 1916年 P E Smith发现去垂体蝌蚪生长缓慢 甲状腺萎缩 不能发生变态 证明了什么 1962年 Liao首次提纯TSH 并分析出TSH是由两个亚单位组成的蛋白质 一 促甲状腺激素的生物合成 TSH两个亚单位 分别由不同的基因编码 垂体糖蛋白激素 亚基的基因相同 亚基的基因位于6号染色体 成熟肽92aa 亚基的基因位于1号染色体 成熟肽118aa 亚基的基因表达量比 亚基多 因此在血液中一般检测不到 亚基蛋白 TSH的不同糖基化可引起TSH分子呈多样性 二 促甲状腺激素的分泌和代谢 1 脉冲分泌和近日周期人每2 6h出现1次TSH分泌峰 脉冲的频率和振幅在夜间增加 动物和人的TSH的分泌还表现近日周期性变化 夜间开始上升 凌晨4时达最大值 随后降低 9 12时最低 改变TSH分泌的近日周期性的因素 甲状腺功能状态 饥饿 糖皮质激素水平及松果体的功能状态等 TSH分泌节律形成的机制 可能受下丘脑视交叉上核 SCN 的调节 2 TSH的清除正常人血清TSH水平0 5 5mU L正常人血液中TSH的半衰期约50min大多数TSH经肾脏清除 少部分在肝脏内降解 3 TSH分泌的调节 1 下丘脑肽对TSH的调节TRH的正调节 高效 迅速 1分子TRH在1min内可促进100000分子TSH释放 同时促进TSH基因表达 SS 生长抑素 的负调节 SS除了抑制GH的分泌外 还对垂体多种激素的分泌有抑制 对TSH的抑制有剂量 效应关系 2 甲状腺激素的负反馈调节T3的负反馈调节作用比T4强 T3进入TSH合成细胞与受体结合抑制TSH基因的表达 3 神经递质对TSH分泌的调控DA 多巴胺 对TSH分泌有抑制作用去甲肾上腺素和肾上腺素 与不同的受体结合 效应不同 4 影响TSH分泌的其他因素雌激素和雄激素 睾酮可降低TSH细胞对TRH的反应 雌激素则相反 糖皮质激素 抑制垂体 甲状腺系统的功能 应激 应激可以影响TSH的分泌 寒冷 上调 下丘脑 腺垂体 甲状腺 的活动 急性寒冷5min使TRH分泌增加 10min使TSH分泌增加 几乎同时血液T3 T4上升 其他应激 捆绑 打击 置于新环境等均能抑制TSH分泌 三 TSH的生物学作用 1 对甲状腺的作用促进甲状腺激素的释放促进甲状腺激素的合成促进并维持甲状腺的生长 2 对其他组织的作用免疫作用 刺激脾脏淋巴细胞的增殖及自然杀伤细胞的活性 促进脂肪分解 Grave s病患者身体消瘦 免疫功能受损 四 促肾上腺皮质激素Adrenocorticotropichormone ACTH 下丘脑 垂体 肾上腺轴 HPA轴 是机体物质代谢和水盐代谢的主要调控系统之一 并在机体应激反应中有重要意义 一 ACTH的生物合成 1 POMC基因及其表达部位 ACTH 促黑激素 MSH 内啡肽 END 及 促脂解素 LPH 均来自共同前体 阿片促黑素皮质素原 proopiomelanocortin POMC 在脊髓 下丘脑 大脑皮层等神经系统中均发现POMC基因表达 在多种外周组织如性腺 消化道 胸腺 脾脏等中均发现POMC样mRNA 2 POMC的各种衍生肽 POMC由267个氨基酸组成 包含 信号肽 MSH ACTH LPH及 END等部分 基因表达的POMC多肽经激素原转变酶 羧基肽酶 氨基肽酶 乙酰转移酶等多种酶的作用分解为ACTH MSH END及 LPH 二 ACTH的分泌与代谢 1 ACTH的近日节律分泌 夜间 脉冲频率 振幅 白天 脉冲频率 振幅 生物钟调节 人体的每一生理功能都表现出高度精密和稳定的昼夜节律 生物钟 体温 心率和血压下午最高听觉和痛觉傍晚最敏感TSH ATCH凌晨最高可的松和睾酮早晨起床最高胃泌素 胰岛素和肾素水平下午和傍晚最高褪黑素 催乳素 生长激素在睡眠时达到高峰 这些节律都受生物钟 最高司令部 下丘脑视交叉上核发出的脉冲调节控制 时间生物学 生物钟 失灵 了 人就会生病 而人一旦生病 生物钟也会 失灵 生物钟 失灵 后 生物节律波动幅度增高或降低 发生不同时相 不同参数比例的变化 从而将引发疾病 良好的生活习惯是健康的保证 2 ACTH的代谢 ACTH在血液中的半衰期7 12min 正常人血液ACTH基础值0 100ng L 灭活机制尚不清楚 3 下丘脑 垂体 肾上腺轴功能活动的调节 正常垂体ACTH分泌主要受三方面的调节 下丘脑CRH及肾上腺糖皮质激素的相互作用以维持HPA轴的相对稳定 生理性的昼夜节律 保证HPA轴的活动与这个机体活动的节律相协调 应激反应 在应激状况下HPA轴活动增强 对机体起防御保护作用 影响ACTH分泌的因子还有很多 多种神经肽 降钙素基因相关肽 CGRP 血管紧张素 AT 生长抑素 SS 促甲状腺激素释放激素 TRH 血管活性肠肽 VIP 神经肽 NPY 等多种多种神经递质 乙酰胆碱 5 羟色胺 5 HT 去甲肾上腺素 NE 氨基丁酸 GABA 进食和妊娠 三 ACTH的生物学作用 1 对肾上腺的作用促进肾上腺皮质激素的合成与释放 主要对糖皮质激素的分泌调节 刺激盐皮质激素 醛固酮的分泌需要较大剂量 促进肾上腺皮质增生 中枢神经系统中有独立起源的ACTH神经元 其神经纤维在中枢有较广泛的投射 ACTH神经元在神经中枢中参与多种生理功能的调节 包括学习 记忆 体温调节 心血管功能调节 神经损伤修复以及抗阿片肽功能等 2 在神经系统中的作用 3 ACTH的免疫调节作用 淋巴细胞可以合成ACTHACTH能够调节免疫系统中大多数细胞的功能 一方面与免疫细胞上ACTH受体结合 直接调节免疫功能 二 还可以刺激肾上腺糖皮质激素的分泌而引起间接免疫抑制 五 促性腺激素 Gonadotropin GtH 人类两种GtH 黄体生成素luteinizinghormone促卵泡激素folliclestimulatinghormone都是糖蛋白 都有 亚基 亚基高度保守 亚基维持激素特异性 两个亚基结合在一起才有激素生物活性 人 亚基有92aa 其基因位于第6号染色体上 人LH 亚基有121aa 其基因位于第19号染色体 人FSH 亚基基因位于第11号染色体 下丘脑 垂体 卵巢轴 这样一个三级调控机制 管理生殖周期 每一级都产生相应激素管理其下一级 但是下一级产生的激素又能够反馈作用调节上级 影响上级激素的分泌 任何一级发生异常情况 都可以导致女性生殖周期 月经周期 的异常 这个三级调控机制还受到更高级中枢如大脑皮层的影响 如精神极度紧张激动 营养状态改变等都可以影响女性生殖周期 二 促性腺激素的作用 下丘脑 垂体 卵巢系统 1 调节卵细胞的发育与成熟2 调节卵泡细胞分泌雌性激素 3 女性生殖周期的神经内分泌调节 1 下丘脑脉冲式释放的GnRH对垂体LH和FSH分泌的调节 2 卵巢激素的调控 卵巢分泌的性激素对于促性腺激素有正 负两种反馈作用 排卵的机制 1 交配诱导排卵 2 不依赖交配的自发排卵 灵长类动物属于自发排卵 调控机制 下丘脑 垂体 性腺轴协同调节 下丘脑GnRH是关键因素 还有NE DA 5 HT等中枢神经递质参与调节排卵 4 排卵的神经内分泌调控 卵巢功能的内分泌调节 三 促性腺激素的作用 下丘脑 垂体 睾丸系统 1 对睾丸生精功能的调节促精子生成素 FSH 起主要作用间质细胞刺激素 LH 参与调节雄激素协同作用 2 对间质细胞及支持细胞的调节3 对附睾功能及精子成熟的调节 第三节垂体中间叶激素及其分泌调节 一 促黑素细胞激素 melanocyte stimulatinghormone MSH MSH为两栖 爬行类垂体中间叶产生较多的一种激素 人类垂体中间叶退化只留痕迹 产生MSH的细胞分散在垂体前叶 后来在人的下丘脑以及其他脑区均发现有MSH合成 在外周组织如皮肤 心肌 消化道 性腺的等细胞中均有MSH合成 MSH有 及 三种 均为十多个氨基酸的短肽 一 MSH的生物合成 ACTH MSH END及 LPH均来自共同基因表达前体 阿片促黑素皮质素原POMC POMC经激素原转变酶 羧基肽酶 氨基肽酶 乙酰转移酶等多种酶的作用分解为ACTH MSH END及 LPH 二 MSH的生理作用 控制肤色 毛发 眼的虹膜色素 促进色素沉着 正常人的皮肤颜色由四种生物色素组成 即黑素 氧合血红素 红色 还原血红素 蓝色 及胡萝卜素 黄色 黑人或深肤色人种的皮肤黑色素细胞对MSH的反应较强 白癜风 vitiligo 与MSH 白癜风 是一种病因复杂的获得性色素减退皮肤病 病理学表现为皮肤 黏膜的黑素细胞 MC 被破坏 症状 易发于易受阳光照射及摩擦损伤等部位 损害处皮肤颜色减退 变白 随之白斑扩大或出现新的白斑 出现瘙痒感时 多数提示病情有发展 伴发病变 本病可发生眼病变和听力损害 甲状腺病 甲亢 甲低 等 其他如糖尿病 恶性贫血等 少数患者 发病原因 比较复杂 发病机理尚未彻底搞清 治疗 光化学疗法 黑色素细胞种植 2 调节神经内分泌功能促进GH的分泌 在胚胎时期即发挥作用促进醛固酮分泌抑制CRH的分泌抑制insulin的分泌 MSH的生理作用 3 调节心血管功能 中枢神经系统给予MSH 心跳减慢 血压下降外周给予MSH 心率加快 血压上升机理 4 MSH对行为的影响 MSH对一些本能性的行为和后天获得的行为产生影响 注射MSH 大鼠的逃避行为减退 摄食行为减退 MSH的生理作用 5 神经营养作用 MSH是众多神经营养因子之一 促进胚胎时期神经组织的分化 发育成熟成年人体受伤神经的修复与再生有重要作用 6 调节免疫的功能 MSH是神经免疫调节中的一个重要物质 通过调节淋巴细胞和单核细胞分泌细胞因子来调节免疫 使机体免疫系统维持相对稳定 MSH的生理作用 7 MSH的抗炎作用 MSH对各种炎症都有较强的抑制作用 可以改变急性炎症 败血症 关节炎等炎症的临床表现和病理过程 8 MSH的退热作用 病菌入侵使机体内产生致热物质 内毒素 白介素等 使下丘脑冷敏神经元活动增强 产生 假冷 信号 身体发热 MSH可以抑制上述过程而退热 MSH不参与正常的体温调节 MSH的生理作用 第四节神经垂体激素 血管升压素 vasopression VP orantidiuretichormone ADH 催产素 oxytocin OXT 一 催产素 OXT 一 OXT的合成与释放 OXT在下丘脑视上核 室旁核等部位的神经元细胞内基因表达合成后 由轴突运输至神经垂体贮存 在适宜的刺激作用下 OXT神经元兴奋 触发兴奋 分泌耦联机制释放进入血液循环 二 OXT的生理作用 1 催产 经典作用 OXT OXTreceptor OXTR prostaglandinF2 PGF2 子宫平滑肌收缩引起OXT分泌的因素 吸吮乳头 刺激子宫 刺激外生殖器OXT分泌的正反馈调节 2 促排乳作用 OXT的另一个经典作用 正在哺乳期的妇女 吮吸乳头 或其他相关刺激 条件反射 OXT神经元兴奋 OXT分泌 乳腺内压 排乳 OXT的生理作用 3 其他作用 1 对垂体的作用 促进ACTH分泌 促进PRL分泌 促进GtH分泌 在非灵长类动物中 2 抑制胃的运动 促进胃液分泌 通过影响迷走神经的活动实现 3 参与痛觉调制 有镇痛作用 4 对行为活动的影响 易化性行为 促进母爱行为 需要雌激素参与 5 对记忆的影响 促进遗忘 OXT的生理作用 VP ADH在下丘脑视上核 室旁核等部位的神经元细胞内基因表达合成后 由轴突运输至神经垂体贮存 在适宜的刺激作用下 VP ADH神经元兴奋 触发兴奋 分泌耦联机制释放进入血液循环 一 VP ADH的合成与释放 二 VP ADH的生理作用 1 控制体液平衡促进肾小体远曲小管后段及集合管对水的重吸收 对Na 的重吸收也有促进 尿崩症 diabetesinsipidus DI 神经性尿崩症 ADH分泌不足 肾性尿崩症 肾脏对ADH不反应 2 调节心血管功能 升血压 正常情况下VP调节心血管功能作用不大 在失血失水等特殊情况下作用明显 VP调节心血管功能其中枢作用比外周作用大 VP ADH的生理作用 3 其他作用 1 对垂体的作用 促进ACTH及TSH分泌 2 对记忆的影响 增强记忆 3 参与痛觉调制 有镇痛作用 4 对行为活动的影响 抑制性行为 VP ADH的生理作用 第一节松果体的解剖与发育 松果体的解剖特征有明显的种属差异 低等动物较高等动物复杂 蛙的松果体与视锥细胞相似 可感光鸟的松果体也可感光哺乳类的松果体不能感光 第四章松果体的内分泌 人的松果体起源于神经外胚层第三脑室的室管膜细胞 受精后第33天开始形成内分泌样器官 出生后1周发育成熟 松果体分泌褪黑激素 melatonin 逐渐增加 约5岁达高峰 随后逐渐降低 至老年分泌水平很低 褪黑激素的化学结构 N 乙酰 5 甲氧基色胺 二 褪黑激素分泌节律 1 昼夜节律melatonin分泌呈昼少夜多节律特点 直至老年 3 年节律与季节性繁殖有关的动物 其生殖期与垂体 性腺系统的静止期交替出现 对应长短日照周期 这过程受松果体分泌的褪黑激素调节 例 仓鼠在春末夏初启动繁殖 绵羊在秋末冬初开始繁殖 2 月节律在人类 女性血液中的褪黑激素波动与月经周期同步 一 对中枢神经系统的调节1 调节昼夜节律 melatonin与生物钟 2 镇静 催眠3 镇痛4 抗惊厥5 抗抑郁 褪黑激素的生理作用 二 对心血管系统的调节作用一些证据 统计发现 心急梗死与缺血性心脏病多数大约在上午10时发病切除松果体的大鼠出现高血压 melatonin有抗高血压作用 心血管系统有melatonin的受体可能机理 Melatonin影响心肌细胞钙泵及钙通道的活动 结果降低细胞内钙浓度 使心肌收缩力减弱 褪黑激素的生理作用 褪黑激素的生理作用 三 对生殖系统的调节影响下丘脑促垂体作用 调节GnRH的分泌 调节性腺发育 生殖周期 尤其对光周期控制繁殖的动物 季节性繁殖 其作用更明显 对于长光照周期繁殖动物和短光照周期繁殖的动物的影响不同 四 对呼吸系统的影响可能参与夜间哮喘的发病 呼吸道痉挛 夜间猝死五 对泌尿系统的调节对肾素 血管紧张素 醛固酮系统可能有负性调节作用六 对免疫系统 延缓机体衰老等方面的影响还没有明确一致的研究结果 褪黑激素的生理作用 一 甲状腺的解剖学 甲状腺紧贴在喉与气管上端 分左右两叶 中间以峡部相连 状似蝴蝶 峡部向上伸出一个椎体叶 甲状腺借韧带附着在甲状软骨上 人体最大的内分泌腺 成年人有20g 30g 第五章甲状腺的内分泌 一 甲状腺的胚胎学与组织学 在无脊椎动物如昆虫 贝类等体内没有甲状腺组织 但能够合成甲状腺激素 脊椎动物才出现甲状腺在哺乳动物胚胎发育中 甲状腺是最早出现的内分泌组织 一 碘代谢 胃肠吸收 500 gI 细胞外液碘池 250 g 甲状腺碘池 800 g T3 T4碘池 600 g 组织碘 12 g有机碘 粪 488 gI 尿 二 甲状腺激素的合成与分泌 由消化道吸收的碘离子通过主动运输至甲状腺滤泡细胞中 迅速被氧化 随后与甲状腺球蛋白分子上的酪氨酸结合 甲状腺激素 thyroidhormone TH 甲状腺滤泡的双向分泌活动 TSH 第三节甲状腺激素的生理作用 主要作用是促进机体物质和能量代谢 以及机体的生长和发育 一 TH对代谢的影响 1 产热效应 1mgT4可增加产热4200kJ 相当于燃烧掉 克营养物质 三种营养物质氧化的几种数据 物质耗氧量产CO2量物理热价生理热价氧热价呼吸商 L g L g KJ g KJ g KJ g RQ 糖0 830 8317 017 021 01 00脂肪1 981 4339 839 819 70 71蛋白质0 950 7623 518 018 80 85 甲状腺激素的生理作用 TH促进身体产热量增加的机制 加速线粒体的呼吸代谢过程促进解耦联蛋白 uncouplingprotein UCP 基因表达 UCP有多种 多存在于棕色脂肪组织中 UCP与肥胖 2 4 二硝基苯酚 减肥药 2 TH对物质代谢的影响 甲状腺激素的生理作用 糖代谢 糖的吸收与利用 糖原的合成与分解均加速脂肪代谢 加速代谢 但分解大于合成蛋白质 生理剂量TH促进蛋白质合成 大剂量则促进蛋白质分解 甲抗患者 消瘦无力 其他代谢 利钠排水 甲减患者 水肿 影响钙磷代谢 甲抗患者 多种维生素消耗量增加 甲状腺激素的生理作用 二 TH对生长发育的影响 TH对于神经系统的发育与成熟必要TH对于骨骼的生长发育必要 先天性甲状腺发育不良的胎儿在母体内可以基本正常发育 但出生后3 4个月内将出现智力迟钝 生长停滞 克汀病 呆小病 地方性克汀病 三 TH对神经系统的影响 甲状腺激素的生理作用 神经系统的正常兴奋需要TH 过多的TH可使神经系统过度兴奋 表现 情绪激动 注意力分散 失眠 甚至出现幻觉 狂躁 TH有 肾上腺素能样作用 能够使 肾上腺素受体表达增加 甲抗时会出现心动过速 三 TH对其他器官和组织的影响 甲状腺激素的生理作用 心脏 增加心肌收缩力 加速心率 降低外周阻力肝脏 血浆中总胆固醇与TH存在反向消长关系脂肪组织 促脂肪分解胃肠道 甲抗时 蠕动加快 肠吸收不良 腹泻血液 甲抗或甲减均可能导致贫血 但机制不一样 第五节甲状腺功能的调节 TSH 第五节甲状腺疾病 弥漫性非毒性甲状腺肿弥漫性毒性甲状腺肿甲状腺功能低下甲状腺炎甲状腺肿瘤 多由于缺碘使甲状素分泌不足 TSH分泌增多 甲状腺滤泡上皮增生 胶质堆积而使甲状腺肿大 常伴有甲亢 因此也称单纯性甲状肿 本病有明显的地区分布 多发于内陆山区及半山区 故又称地方性甲状腺肿 弥漫性非毒性甲状腺肿 弥漫性毒性甲状腺肿 弥漫性毒性甲状腺肿是血中甲状腺素 T4 过多 作用于全身各组织所引起的临床综合征 临床常表现有甲状腺肿大 甲状腺功能亢进和眼球突出 所以又称甲亢 突眼性甲状腺肿 亦可称为Graves病和Basedow病 病人以30 40女性多见 目前认为弥漫性毒性甲状腺肿属自身免疫病 其依据为 1 血中球蛋白增多 并有多种抗甲状腺抗体 2 常与其它自身免疫性疾病并存 3 血中存在与TSH受体结合的 具有类似TSH作用的抗体 可促进甲状腺素分泌和刺激滤泡上皮增生 4 可能与遗传有关 5 有的因精神创伤促进自身免疫病发生 甲状腺功能低下 指甲状腺素 T4 合成和释放减少或缺乏而出现的综合征 临床表现 成人 动作 思维缓慢 嗜睡 颜面浮肿 皮肤发凉 粗糙及非凹陷性水肿 女性月经不规则等 儿童 引起克汀病 克汀病主要临床特征为呆 小 聋 哑 瘫 表现为表情痴呆 愚钝颜貌 身材矮小伴短腿 智力低下等 1 急性甲状腺炎 甲状腺炎 病因 感染 创伤 放射线 肿瘤性坏死等 病变 呈弥漫性肿大或一叶肿大 偶见脓肿 临床病理联系 发热 寒战 局部红 肿 热 痛 功能障碍 预后 抗感染治疗多痊愈 如有脓肿形成 需切开引流 2 亚急性甲状腺炎 别名 假结核性甲状腺炎 巨细胞性甲状腺炎 肉芽肿性甲状腺炎 病因 常为病毒感染 ECHO病毒 Coxsaekie病毒 麻疹病毒 流感病毒 腺病毒感染均可能为其病因 床特点 以中青年女性为常见 起病急 病程短 颈部有疼痛和压痛 伴有畏寒 发热等 3 慢性淋巴细胞性甲状腺炎 别名 桥本甲状腺炎 自身免疫性甲状腺炎 病因 属于自身免疫疾病 证据有 1 血中可检出高价抗甲状腺抗体 攻击 破坏滤泡细胞 2 病变组织有大量浆细胞 淋巴细胞浸润及淋巴滤泡形成 3 常与其他自身免疫疾病并发 临床特点 中年女性多见 起病缓慢 常在无意中发现甲状腺肿大 多为中等大小 一般不痛 少数患者可有局部疼痛 有时伴有甲亢称桥本甲亢 多见于青年人 后期表现为甲低 4 纤维性甲状腺炎 本病又称Riedel甲状腺肿和木样甲状腺炎 罕见 病因不明 以中年女性多见 病变为单侧或双侧 常急速变硬 与周围粘连 并产生压迫症状 呼吸 咽下困难 声音嘶哑等 晚期有甲低表现 病变 甲状腺病变呈结节状 质硬似木样 与周围粘连 切面呈灰白色 第六章钙磷代谢的内分泌调节 甲状旁腺激素 降钙素和维生素D 钙和磷是人体内含量最多的无机矿物质 正常成年人体内钙的总量为800 1400g 磷的总量为400 800g 99 的钙和86 的磷沉积在骨骼中 正常人血钙水平 9 11mg 100ml正常人血磷水平 1 2mg 100ml 1 基本信息 2 钙代谢 1 血液中钙的存在形式 蛋白质结合钙 非滤过性钙 与阴离子结合的络合钙 离子钙 Ca2 2 Ca2 的生理功能形成骨骼生理调节功能 3 维持机体内环境Ca2 的正常浓度极为重要 4 血钙浓度的平衡取决于两方面因素的平衡 三种激素调控此平衡 参与调节神经活动肌肉兴奋与收缩的必需物质细胞内的第二信使参与调节多种激素和神经递质的释放与细胞的吞噬 分泌 分裂等活动密切相关血液凝固过程所必需的凝血因子影响毛细血管通透性 Ca2 的生理调节功能 2 磷代谢 1 血液中70 的磷共价于磷脂和磷蛋白中 血细胞的重要成分 30 的以无机磷酸盐的形式存在 2 血液中磷的作用 参与骨骼的骨盐沉积磷脂 ATP 核酸 3 血液中磷也需要保持相对稳定 调节血钙平衡的激素对血磷水平也有一定调节作用 二 甲状旁腺激素 parathyroidhormone PTH 1 PTH的结构及生物合成人的完整PTH为一单链蛋白质 含84aa N 端1 34aa即具有活性 PTH基因位于11号染色体PTH基因表达受多种因素影响PTH的分泌主要受血钙水平调节 血钙降低刺激分泌 PTH的分泌在夜间20点及凌晨4点有分泌峰 临床测定PTH应在上午10点后抽血 2 PTH的生理功能 PTH总体上是使血钙水平上升 同时有降低血磷 酸化血液等作用 作用部位主要在骨骼 肾脏 在肠道也有一定作用 1 在骨骼处 促进骨的转换 动员骨钙释放进入血液 2 在肾脏 促进远曲小管对钙重吸收 抑制近曲小管对磷的重吸收 3 在肠道 促进活性维生素D的生成 加速钙磷吸收 4 较大剂量PTH可以松弛血管 消化道 子宫等平滑肌 第三节降钙素 Calcitonin CT CT由甲状腺的滤泡旁细胞分泌 甲状腺的滤泡旁细胞又叫甲状腺C细胞 一 CT的化学性质与合成 CT是由32aa组成的单链多肽 完整结构才具有活性大多数动物血液CT的含量都比人的高 人血液中CT 10 50pg ml 鲑鱼的CT活性是人的100倍 二 CT的生理功能 CT与PTH对血钙的调节有相互拮抗的效应 使血钙水平保持相对稳定状态 对骨骼起保护作用 使骨免于被过度吸收CT可能还有拮抗醛固酮 抑制消化系统等功能 合成的鲑鱼CT已通过FDA批准广泛应用于临床 主要治疗恶性高血钙症 还可以治疗消化道溃疡及胰腺炎等 血钙对PTH和CT的反馈调节 二 1 25 OH 2D3的生理功能 主要作用 促进小肠对钙和磷的吸收 升高血钙和血磷水平 从而有利于骨的钙化 儿童缺钙易患佝偻病 老年缺钙易骨质疏松 对骨骼的作用 一方面促进骨质吸收 溶骨 升血钙 可能针对老的骨质 另一方面影响软骨代谢 促进骨的生成和正常矿化作用 对肾脏只有少量的影响 第四节维生素D 1 25 OH 2D3在肠道的作用机制 血钙的自稳态调节机制 第五节有关钙代谢的临床问题 一 甲状旁腺功能障碍 1 甲状旁腺功能减退 较少见 有三类 PTH缺乏 自身免疫问题或遗传性PTH无活性 PTH抵抗性 靶器官对PTH不反应 临床症状 由血钙降低所致的一系列症状 全身性痉挛 甚至呼吸停止 治疗 补钙 注射葡萄糖酸钙效果最快 2 甲状旁腺功能亢进 较少见 有三类 原发性甲旁亢 腺体发生肿瘤化增生继发性甲旁亢 长期低血钙引发腺体代偿性增生 慢性肾病 营养不良等所致 假性甲旁亢