肿瘤标志物2016.8

,肿瘤标志物的临床应用,癌症的发病率呈明显上升和低龄化趋势，成为继心血管疾病后，引起人类死亡的第二大病因。全世界每年新发癌症患者约2500万、死亡者达700万。国际癌症研究机构专家指出：到2030年全球将有2700万新增癌症病例，总数达7500万人。目前在中低收入国家也成为受癌症危害最严重的国家。,三分之一肿瘤可预防,三分之一肿瘤可治愈,三分之一肿瘤可通过有效的治疗延长生存时间，提高生活质量。,肿瘤的早期诊断、早期治疗是至关重要的,肿瘤标志物的研究与应用已成为肿瘤防治的重点和热点。,已发现的肿瘤标志物约200余种，在临床常用的有2030种。肿瘤标志物的临床意义：,肿瘤的早期诊断肿瘤的鉴别诊断肿瘤的疗效评估肿瘤的预后判断肿瘤转移和复发的监测,肿瘤标志物的概念,肿瘤标志物（tumor markers）是指在肿瘤发生和增殖过程中，由肿瘤细胞本身合成、释放，或由机体对肿瘤细胞反应而产生的标志肿瘤存在和生长的一类物质。,肿瘤标志物的分类,胚胎性抗原标志物糖类标志物酶类标志物蛋白类标志物激素类标志物基因类标志物,常用肿瘤标志物,甲胎蛋白（AFP）癌胚抗原（CEA）2-微球蛋白（ 2-MG）铁蛋白（SF）细胞角质素片段抗原21-1（CYFRA21-1）鳞状上皮癌相关抗原（SCC-Ag）前列腺特异抗原（PSA）组织多肽抗原（TPA）糖类抗原（CA50、CA125、CA15-3、CA199、CA242、CA72-4）神经元特异性烯醇化酶（NSE）前列腺酸性磷酸酶（PAP）激素类肿瘤标志物,蛋白类肿瘤标志物,糖脂类肿瘤标志物,酶及同工酶类肿瘤标志物,激素类肿瘤标志物,理想的肿瘤标志物,灵敏度高特异性强定位性好反应病情监测肿瘤疗效监测肿瘤复发预测肿瘤预后,至今，还没有一种肿瘤标志物能完全满足上述各项要求!,1肿瘤的大小和肿瘤细胞的数量2肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度3肿瘤组织的血供情况4肿瘤细胞是否有坏死和坏死的程度5. 肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期6. 肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物7. 肿瘤标志物在体内的降解和排泄速度,影响肿瘤标志物水平的因素,肿瘤标志物检测的影响因素,1. 标本的采集 血液标本的正确采集和保存是肿瘤标志物测定结果准确的重要保证。如前列腺按摩、前列腺穿刺、 射精、 导尿和直肠镜检查后， PSA 值可升高；肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁淤滞等均可造成肿瘤标志物如 CEA 、ALP 、 GGT 、 细胞因子 等浓度增高；某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可抑制 PSA 产生； 唾液和汗液污染 标本 可使 SCC 升高。由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（ NSE ），溶血可使血液中 NSE 浓度 增高。试管内的促凝剂，对某些项目的测定有 干扰。,肿瘤标志物检测的影响因素,2. 标本的保存 血液标本采集后应及时离心，保存 於 4 冰箱中， 24 小时内测定；如在短期内测定，则应 -20 保存，长期保存应置 -70 冰箱 , 标本应防止反复冻融。酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。3.不同的检测方法，测定值会有不同。4参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，有不同的参考值。不同地区、不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考值范围。,肿瘤标志物检测的影响因素,5病人基础测定值的变化： 对于结果的分析极有价值。故应监测病人治疗前、治疗中和治疗后各个阶段肿瘤标志物含量的变化。 6 上升或下降 25 的临床意义 ：一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降 25 都有临床价值。对于测定结果升高的标本必须复查，以防测定误差。,甲胎蛋白(AFP),由卵黄囊和胚胎期肝细胞合成的胚胎蛋白，属胚胎性抗原标志物。正常肝细胞不合成AFP，当肝细胞癌变后，AFP可重新表达。肝脏来源和胚胎来源的AFP存在共同的免疫特异性。妊娠妇女怀孕6周开始合成AFP，至78个月达高峰，血和尿中AFP升高。分娩后3周降为正常。,临床意义,(1) 是原发性肝癌最敏感、最特异的肿瘤标志物，血中AFP300400g/L或含量不断增高，肝脏有占位病变者，基本可诊断为原发性肝癌。必须注意：约2030%的原发性肝癌血清AFP正常。(2) 睾丸癌、畸胎瘤等生殖腺胚胎性肿瘤患者AFP显著升高。,(3) 良性肝脏疾病，如肝炎、肝硬化等血清AFP水平也可升高，但常为轻中度。(4) 原发性肝癌患者疗效评估和肿瘤复发、转移的监测。(5) 肝硬化等肝脏疾病动态观察AFP浓度变化，对早期诊断原发性肝癌有重要价值。(6) 产前诊断胎儿宫内死亡、神经管畸形、无脑儿等。,癌胚抗原(CEA),1965年从胎儿和结肠癌组织中发现的，为一大分子多糖复合物。一般情况下，CEA由胎儿胃肠道上皮组织合成，出生后血清降至正常水平。CEA属非器官特异性肿瘤相关抗原。,临床意义,(1) 良性疾病： 部分重度吸烟者(2040%)血清CEA升高。血清CEA升高还见于肠梗阻、尿毒症、胰腺炎、肝硬化、结直肠息肉、胃溃疡等(约2030)，但为短暂性、轻中度升高。(2) 恶性疾病： CEA显著升高见于结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、甲状腺髓样癌等，一般无助于各肿瘤的早期诊断。,（3）肿瘤患者血清CEA水平与肿瘤的进展相关，CEA值升高提示病变残存或进展；显著升高者，大多为肿瘤浸润，其中70%为转移癌。 (4） 监测CEA有助于肿瘤术后观察及疗效判断。一般情况手术切除肿瘤后6周，CEA水平恢复正常，否则提示肿瘤残存。应注意：约710%患者肿瘤复发时血清CEA升高不明显。,(5)胃液、唾液、尿液中CEA浓度明显升高于血清，且较血中升高出现早，故对胃癌、膀胱癌的诊断价值高于血清标本。,CA 15-3,1984年Hilkens等以人乳脂肪球糖蛋白制备的单克隆抗体所识别的抗原，主要位于乳腺癌细胞，分子量为400Kd，分子结构至今不清楚。,临床意义,(1) 5070%乳腺癌患者血清CA 15-3浓度明显升高，晚期患者约100%出现升高。(2) 是监测乳腺癌术后复发的最佳指标。(3) 50%肺癌、4050%的胃肠道肿瘤、30%卵巢癌出现升高。(4) 透析肾衰患者（20%）、慢肝（5%）、良性乳腺疾病（4%）可能会出现升高。,CA-125,1981年Bast用卵巢囊腺癌细胞系作抗原制备的单克隆抗体OC125结合的上皮性卵巢癌抗原，分子量为200Kd的糖蛋白。存在于上皮性卵巢癌组织和病人血清中。,临床意义,(1) 轻度升高可见于健康妇女、36%良性卵巢疾病或非肿瘤患者，如行经期等。(2) 是上皮性卵巢癌和子宫内膜癌的标志物，约80%的患者出现升高。此外，透明细胞癌、未分化卵巢癌等均可升高。(3) 肿瘤复发CA-125升高先于临床症状，因此，监测血清CA-125水平有助于肿瘤复发、转移的观察。,(4) 非卵巢恶性肿瘤也有一定的阳性率，是一种较广谱的肿瘤标志物，约50%胰腺癌、40%肺癌等可出现升高。(5) 良性和恶性胸腹水中CA 125升高，羊水中也有较高水平。(6) 早期妊娠妇女（3个月内），CA 125有升高的可能。慢性肝病（57%）、腹膜炎（59%）、子宫良性疾病（20%）、心和肾脏功能不全（10%）出现升高。,CA 19-9,1979年Koprowski将人结直肠细胞株SW1116表面分离出的单唾液酸神经节糖苷脂作抗原，制备的单克隆抗体识别的肿瘤相关抗原，分子量约36Kd。胎儿的胰腺、肝脏、肠等组织也存在此种抗原。,临床意义,（1）胰腺炎、胆囊炎、胆管壶腹癌时，血清CA19-9水平升高，尤其是诊断胰腺癌敏感性为7095，特异性为7290，是重要的辅助诊断指标。（2）胃癌阳性率为50、结直肠癌为60、肝癌阳性率为51。（3）急性胰腺炎、胆囊炎、肝硬化、肝炎等疾病，CA19-9也有升高，注意鉴别诊断。,前列腺特异性抗原(PSA),PSA是由前列腺上皮细胞合成的糖蛋白，仅存在于前列腺上皮细胞的胞质、导管上皮和粘液内，具有糜蛋白酶样和胰蛋白酶活性，在血中半衰期仅为 23.5天。PSA在血清中以游离型和结合型存在，结合型PSA在前列腺癌病人血清中约占80%，称为复合PSA（C- PSA)；20%的PSA为非结合形式，称为游离PSA（F-PSA）。,正常参考值范围,正常男性血清T-PSA0.25,注意： PSA水平受年龄、前列腺的体积、前列腺损伤性检查的影响。,临床意义,（1）PSA是目前诊断前列腺癌最敏感的特异性标志物，具有器官特异性。可用于前列腺癌的早期诊断、疗效监测及预测复发。T-PSA4.0g/L对前列腺癌诊断的阳性率为50 80%。 （2）前列腺肥大、前列腺炎等良性疾病也可见T-PSA和F-PSA的轻度升高。,(3) 前列腺癌血清结合型PSA明显升高，游离型显著下降。特别当T-PSA 4.020.0g /L，测定PSA类型有助于鉴别良性和恶性疾病。当游离型PSA(F-PSA)结合型PSA(T-PSA)比例0.25提示可能为前列腺增生，特异性达90，正确性80。,（4）约有5前列腺癌患者T-PSA在正常范围，但前列腺酸性磷酸酶升高，同时检测可提高前列腺癌的诊断率。,神经元特异性烯醇化酶（NSE),NSE是烯醇化酶的一种同工酶（亚基）,分子量为87Kd，参与糖酵解，催化2磷酸甘油变成烯醇式磷酸丙酮酸。NSE是小细胞肺癌和神经母细胞瘤的肿瘤标志物。,也存在于红细胞内，标本溶血会影响检测结果。,小细胞肺癌(SCLC)是一种恶性程度高的神经内分泌系统肿瘤，约占肺癌的25%30%。可表现神经内分泌细胞的特性，有过量的NSE表达，比其它肺癌高510倍以上。SCLC患者血清NSE阳性率可高达65%100%，目前认为NSE可作为SCLC高特异性、高敏感性的肿瘤标志物。NSE水平与SCLC转移程度相关；但与转移的部位无关；NSE水平与其对治疗的反应性之间也有一个良好的相关性。,Cyfra21-1(CK19),在非小细胞性肺癌（NSCLC）患者的血清及胸水中CK19浓度升高，其敏感性随病情进展而增高，与肺癌的分期呈正相关。对鳞癌的敏感性为50%70%，对腺癌为30%50%。CK19与放疗、化疗及其临床反应有良好的相关性，对化疗有效的患者，血清CK19水平将明显降低，并与肺癌患者的生存期密切相关。血清CK19水平高者，预后不良，可作为肺鳞癌生存及复发的独立预后因素。在支气管灌洗液中CK19水平，不能用于鉴别良恶性肺疾患。,鳞癌细胞抗原（SCC-Ag）,SCC-Ag是1977年由Koto从子宫组织中提取的一种糖蛋白，对多种鳞癌都有不同的特异性和敏感性。 SCC-Ag对肺鳞癌的敏感性为33%78%，特异度为89%100%，但对其他类型肺癌的临床意义不大。血清SCC-Ag水平与肺癌病期呈正相关，随肿瘤扩散和转移而增高，、肺鳞癌患者的阳性率明显高于、患者；SCC-Ag水平与肺鳞癌患者的生存期密切相关，可作为判断肺鳞癌预后和检测疾病进展的指标。,肿瘤标志物在几种常见恶性肿瘤中的应用价值,CEA是目前直肠癌最有价值的血清肿瘤标志物，但是由于缺乏敏感性和特异性，CEA对于结直肠癌早期诊断是没有筛查和诊断价值的。但是CEA在结直肠癌病人的治疗、辅助预后判断、监测复发、评价治疗应答等方面有重要作用。,癌胚抗原（CEA）在结直肠癌中的应用,外科手术前的CEA检测： 由于异常升高的CEA和疾病复发的高危性以及不良的预后有关。因此术前检测结果可以补充临床病理的分级以及外科手术治疗的预后指示，并有助于外科治疗计划。,外科手术后进行CEA的监测：CEA水平升高常与复发的高风险相关，是肝和腹膜后转移最敏感的检测指标。对于结直肠癌肝转移的患者，ASCO推荐在诊断后的每23个月进行一次血清CEA浓度测定，持续2年。缓慢升高的CEA水平提示疾病在局部区域的复发，而快速升高则提示肝转移。,对化疗后或疾病晚期病人进行CEA的监测： 进行CEA的监测可以延长放射性检查的间隔，降低病人的花费。在缺乏其他确切的诊断标准情况下，连续两次超过参考值上限的CEA检测结果可证明病人病情有所发展。,目前临床使用的肿瘤标志物,雌激素ER和孕激素受体PRCA15-3CEAHER2neu (cerb B2)CA27.29,乳腺癌,CA15-3是乳腺癌最有应用价值的血清标志物，测定对于经治疗后无症状的II期和III期乳腺癌患者病情复发的早期诊断具有重要意义。乳腺癌患者高CA153水平提示存在肿瘤转移。血清中CA153浓度的降低提示病人的治疗应答良好；而CA153浓度的持续或升高提示患者病情发展或治疗不佳。,CA15-3已被FDA批准为进展期乳腺癌患者的监测指标。由于在其他恶性和非恶性疾病中也可见CA153水平的升高；因此，ASCO和EGTM还建议同时检测CEA进行肿瘤转移的早期诊断。,卵巢癌,由于早期症状不明显，大约70的患者病情会进一步发展，总体5年存活率为30；III和IV期病人的存活率仅为10%。早期诊断的卵巢癌患者存活率为90。 CA125是目前最具应用价值的上皮性卵巢癌血清标志物，虽然对于筛查和诊断没有令人满意的敏感性或特异性。大约80上皮性卵巢癌患者CA125水平升高，但仅有50的I期病人出现高水平的CA125。,CA125在筛查中的应用： 不应用于大规模无症状人群的筛查和偶发病例的检查，但是CA125对于那些有卵巢癌和乳腺癌家族史、BRCA1和BRCA2突变或基因错配的妇女应每6个月进行一次CA125测定和阴道超声检查，以检出早期卵巢癌。CA125在诊断中的应用： 如果病人血清CA125水平是基础值的两倍，就应立即进行物理检查、阴超和CT检查。这些检查中任何异常均提示需要进行腹腔镜检查和,腹腔手术。CA125有助于绝经后妇女初发和恶性盆腔肿块的鉴别诊断，对于年青妇女应加测AFP和hCG以排除胚胎细胞性肿瘤。CA125在预后和监测中的应用： 在外科手术后和化疗过程中，CA125水平降低的速度已作为独立的预后因子，并帮助医生作出合适的决定。在手术后和化疗后应每3个月测定CA125，若CA125高于正常参考值或高于本人基线水平，应进一步检查以了解病人是否需要再次化疗。90的病例化疗,过程中CA125水平升高2倍与病情的发展相关，提示化疗效果不佳。必须明确，卵巢癌疾病的进展恶化可以不出现CA125的升高。,胰腺癌,由于受胰腺解剖学和胰腺癌生物学特征等因素的影响，对胰腺癌诊断缺乏简便可靠的方法，早期诊断更为困难。胰腺癌相关肿瘤标志物： CA19-9 CA242 CA494 CEA,CA19-9：诊断胰腺癌的敏感性为7089、特异性为7590、阳性预测值为5575，是目前诊断胰腺癌应用最多的标志物。当血清CA19-9水平100KUL，诊断胰腺癌的特异性为98。,CA19-9测定值异常程度和发生率与以下情况有关：肿瘤范围：高于正常参考范围肿瘤3cm 为57%、36cm 80%、6cm 100%。肿瘤部位：高于正常参考范围胰头癌为80、胰体癌和胰尾癌为57。肿瘤有无转移：转移的胰腺癌异常升高。,监测疾病进程： 在监测过程中重复检测至少应间隔2周。在胰腺癌和胆管癌的疾病进程中，CA19-9的变化在90的病例中比影像学和形态学检查更快速更可靠。 是评价化疗有效性的好方法，还适应于胰腺癌肝转移时动脉内化疗的结果判定。,CA494: 相应的单克隆抗体对I、II级胰腺导管细胞癌有高度亲和力，其诊断胰腺癌的敏感性为90，与CA19-9相似，但特异性高达94，能更好地区别胰腺癌和慢性胰腺炎。CA242：报道诊断胰腺癌的敏感性为74、特异性90、准确性为84。与CA19-9相比敏感性稍差、特异性较高，尤其在良性肝胆胰疾病中升高不明显。,前列腺癌,前列腺癌在白种人是男性最常见的恶性肿瘤，其死亡率位于第二位。在我国前列腺癌的发病率也逐年升高。一旦前列腺癌发展到激素抵抗的阶段，就没有有效的治疗方法。因此，应早期诊断和治疗、防止病情恶化。PSA是最重要的前列腺癌肿瘤标志物，但几乎和所有的前列腺疾病相关，不具有肿瘤特异性。,PSA在前列腺癌筛查中的作用： 是目前最好的早期前列腺癌筛查指标。在良性前列腺疾病中，主要是游离PSA水平升高，因此对于总PSA测定结果在灰区范围410g/L的病人，应测定游离PSA百分含量，以减少病人不必要的活检。ASCO等建议fPSA百分含量用于高危人群（总PSA血清水平为410g/L、而直肠指检（DRE）为阴性）中鉴别诊断前列腺癌和良性前列腺疾病。,PSA的参考值范围： 使用年龄特异的参考范围可提高年轻人和老年人前列腺癌检测的特异性。目前，大部分专家倾向在年轻人使用较低的PSA上限（2.5g/L ），而老年人使用4g/L作为上限值。,PSA在病人管理中的作用： 推荐在前列腺癌术后第一年内每3个月测定一次、第二年每4个月、此后每6个月测定一次。血清PSA浓度升高与临床复发的时间可间隔1-5年。外科手术后检测不到PSA并不意味着癌症已治愈；激素治疗后PSA不能反映肿瘤的状况，因为抗雄激素治疗会导致PSA水平降低。,肺癌,胃泌素释放肽前体(Pro-GRP) 神经元特异性烯醇化酶（NSE),小细胞性肺癌,Cyfra21-1(CK19)SCC,非小细胞性肺癌,神经母细胞瘤,CEA、CA125,肿瘤标志物临床应用简表,肿瘤标志物的联合应用,肿瘤标志物检测的目的是要达到肿瘤的早期诊断，早期治疗，因此，希望找到 一 种特异性强，敏感性高的肿瘤标志物。敏感性反映的是检出肿瘤的能力，敏感性越高，检出肿瘤的可能性越大，若敏感性为 100% ，则意味着能检出所有的肿瘤。特异性反映的是识别肿瘤的能力，特异性越高，误诊为肿瘤的可能性越小，若特异性为 100% ，则意味着所有的非肿瘤患者全是阴性，只有肿瘤患者是阳性。敏感性和特异性常常是一对矛盾，提高了敏感性，降低了特异性，也就是说提高了肿瘤的检出率，同时提高了肿瘤的假阳性率，导致病人不必要的恐慌；反之，提高了特异性，降低了敏感性，即提高了肿瘤诊断的准确性，降低了肿瘤的检出率，也就是说漏诊，病人失去了早期治疗的机会。我们至今尚未找到 一 种特异性强，敏感性高，能使肿瘤早期发现的肿瘤标志物。,肿瘤标志物的联合应用,另外，一种肿瘤可分泌多种肿瘤标志物，而不同的肿瘤或同种肿瘤的不同组织类型可有相同的肿瘤标志物，而且在不同的肿瘤患者体内，肿瘤标志物的质和量变化也较大。因此，单独检测一种肿瘤标志物，可能会因为测定方法的灵敏度不够而出现假阴性，联合检测多种肿瘤标志物有利于提高检出的阳性率。为此，选择一些特异性较高，可以互补的肿瘤标志物联合测定，对提高肿瘤的检出率是有价值的，如胰腺癌的诊断可用 CA 19-9 、 CA 50 和 CEA 联合测定；生殖细胞系恶性肿瘤用 hCG 和 AFP 一起测定来提高检出的灵敏度。,1、