细胞调亡与疾病

第八章,细胞增殖和凋亡异常与疾病Abnormal Cell Proliferation, Apoptosis and Related of Disease,本章小结,1. 掌握细胞凋亡的概念2. 掌握细胞凋亡的病理生理意义3. 掌握细胞凋亡的主要变化、细胞凋亡 的调控4. 掌握细胞凋亡的发生机制。5. 了解细胞凋亡的大致过程，了解凋亡不足、过度或并存的疾病，了解凋亡在疾病防治中的意义。,死亡是生命的普遍现象，但细胞死亡并非与机体死亡同步。正常的组织中也发生细胞死亡，它是维持组织机能和形态所必需的。,第一节 细胞增殖异常与疾病,细胞周期概念【Cell Proliferation】,一、细胞周期及其调控,细胞分裂和再生的过程，细胞通过分裂进行增殖，把遗传信息传给子代，保持物种的延续和数量增多。,细胞周期的控制（Regulation of the cell cycle）,1. 细胞周期自身控制（Regulation of intracellular signals ）,细胞周期调控机制的核心是一组周期素依赖性蛋白激酶（Cyclin dependent kinase, CDKs）,Key spot：Cyclin、 CDKs、 CDI、Checkpoint of cell cycle。, Cyclin与CDKsCyclin【Classification 】 Cyclin B1、Cyclin A、Cyclin E、Cyclin D1,D2,D3. F,G,H,T。,Cyclin周期变化图,【CDK1活化启动cell cycle】,CDKs家族CDKs是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。称为CDK19。,CDK活化激酶（CDK activation kinase CAK）,CDI：复合物CDI可特异性抑制CDK的活性,负性调节。Ink4：P16INK4a、P15INK4b、P18INK4c和P19INK4d CDK4、CDK6Cip/Kip：p21Cipl、P27Kip1和P57Kip1 CDK2, 抑癌基因编码产物,抑制信号（TGF-） 可以下调cyclin和CDK4的表达和促进P21wafl、P27kipl和P15ink4b等CDI产生，使细胞阻滞在G1期。,细胞生长条件不具备 能使P16INK4a和P15INK4b增加，并均能抑制Cyclin D-CDK4/6复合物的功能，细胞阻滞G1期。,细胞过度增殖或不足的本质是细胞周期调控异常。【Deregulation of cell cycle】细胞周期的驱动失控（Cyclin、CDK和CDI表达异常）监控（检查）机制受损（The impairment of checkpoint system）,细胞周期异常与疾病（Abnormal cell cycle & diseases）,细胞周期调控异常与疾病,1细胞周期驱动机制失控 Cyclins的过表达（Over expression of cyclins） 肿瘤的发生与cyclin（D、E）过量表达有关。 【Cyclin D1（Bcl-1）过表达原因】（原癌基因） 基因扩增（Cyclin D1过表达的主要机制） 乳腺癌、胃癌、食道癌存在Cyclin D1基因扩增过度。,（p15:q13）,恶性肿瘤, CDI表达不足和突变 肿瘤细胞中常出现CDI（肿瘤抑制基因）表达不足或突变。 InK4失活 【p16 InK4基因失活原因】 突变或缺失、染色体易位、p16 InK4高度甲基化。,p53基因是人类肿瘤中突变率最高的基因,原发性血小板增多症（PT）,银屑病,第二节 细胞凋亡异常与疾病,生理性细胞凋亡的作用,确保正常发育、生长 在器官、组织的形成、成熟中发挥作用 (细胞团 具备复杂结构的组织器官)维持内环境的稳定 清除受损、衰老和突变的细胞 (针对自身抗原T细胞的清除、子宫内膜周期性剥脱)发挥积极的防御作用,多余细胞的清除,病毒DNA,凋亡细胞（实体细胞）与周围细胞脱接触胞膜空泡化（Blebbing）细胞固缩（Condensation）、内质网出芽核固缩和染色质边集凋亡小体（Apoptotic body）,2. 生化改变（The biochemical characteristics of apoptosis）,细胞膜磷脂酰丝氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）,细胞凋亡与细胞坏死的比较,AIF：凋亡诱导因子,Apoptosome：凋亡复合体,细胞凋亡的发生机制（Mechanism of apoptosis ）1氧化损伤（Oxidation damage ）氧自由基破坏了机体正常的氧化/还原动态平衡，造成生物大分子的氧化损伤，形成严重的氧化应激状态。【Mechanism】激活p53基因、消耗ATP、生物膜脂质过氧化、激活核酸内切酶,启动细胞凋亡。各种氧化剂、缺氧等直接通过氧化损伤诱导细胞凋亡。2钙超载（Calcium overload ）3线粒体损伤（ Mitochondria damage ）,TNF-、抗CD3抗体等,胞浆Ca2+ ,激活Ca2+/Mg2+依赖的核酸内切酶，降解DNA链；激活谷氨酰胺转移酶，促使细胞骨架分子之间发生广泛交联，有利 于凋亡小体形成；激活核转录因子，加速细胞凋亡相关基因的转录；在ATP参与下，暴露出核小体之间的连接区，有利于DNA内切酶切 割DNA。,钙超载引起凋亡机制,细胞凋亡,细胞凋亡的调控机制,【调控基因】,（Regulated mechanism of apoptosis）, Bcl-2（Bcl-XL）能够抑制线粒体MPT开放，Cyt.c 、AIF释放, Bcl-2也能特异地结合细胞色素C, Bcl-2能够结合和灭活Apaf-1，阻断对caspase-9活化,1Bcl-2基因家族（Bcl-2 Family & regulating functions）,【促凋亡机制】 P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达。 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导）。 P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表 达，并触发细胞色素C释放和caspase活化。 P53诱导死亡受体Fas表达。 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上。,(一)、细胞凋亡不足,1.肿瘤 抑制凋亡基因过度表达 Bcl-2基因表达(前列腺癌、结肠癌) 促凋亡基因突变或缺失 wtP53基因突变(小细胞肺癌、非小细胞肺癌),T细胞在胸腺发育过程中的正负选择正选择：与非已抗原-MHC抗原结合的TCR的单阳性细胞保留存活，进入外周T细胞库负选择：与自身抗原-MHC抗原结合的TCR的双阳性细胞通过细胞凋亡被清除负选择失调多发性硬化症、胰岛素依赖性糖尿病、慢性甲状腺炎,2.自身免疫病胸腺负选择机制失调,(二)、细胞凋亡过度,心肌缺血-再灌注损伤 缺血早期-凋亡为主 梗死灶周边-凋亡为主 轻度缺血-凋亡为主 发生缺血-再灌注凋亡损伤较单纯缺血严重心力衰竭 氧化应激/压力、容量负荷/神经-内分泌失调/TNF/缺血/缺氧,机制氧化应激：SOD可减轻受体Fas上调：FasL反应P53激活:卡点作用,1、心血管疾病,心肌细胞凋亡,阿尔茨海默氏病(Alzheimers disease, AD) -淀粉样蛋白/钙超载/氧化应激/NGF神经元凋亡帕金森氏症(Parkinsons disease)多发性硬化症,2、神经元退行性疾病,AIDS,3、病毒感染,宿主细胞表达,Gp120糖蛋白,Gp120,CD4+凋亡,CD4+合胞体,Fas基因表达,T细胞激活,生长因子,TNF,感染正常CD4+,Tat蛋白,氧自由基,记忆T细胞是一些艾滋病病毒的藏身天堂。 细胞活着，病毒也就活着；细胞死亡，病毒便释出，感染更多的健康细胞。,(三)、细胞凋亡不足与过度并存,1、动脉粥样硬化,第五节 细胞凋亡与疾病防治,一、合理利用凋亡因素,低剂量照射急性T细胞性白血病TNF-白血病细胞株U937高温(43)肿瘤撤除雄激素前列腺癌,二、干预凋亡信号转导,阿霉素Fas/FasL表达肿瘤细胞凋亡SPP用于凋亡过度疾病(AI